第一章　緒論

第一節(jié)　口腔癌及口咽癌診療新進展

頭頸部是腫瘤的好發(fā)部位，口腔癌和口咽癌是全球十大惡性腫瘤之一。我國口腔癌的實際病例數居世界前列，年輕人口腔癌的發(fā)病率也呈現出逐漸上升的趨勢。盡管抗腫瘤治療的現狀日新月異，我們所面對的現狀卻不容樂觀，腫瘤的診斷與治療仍是世界難題。根據世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的預測，在未來70年內，腫瘤發(fā)病率將持續(xù)上升，給經濟和社會帶來沉重負擔，危害人類健康。本章將立足于美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）、美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）等權威指南，簡要介紹口腔癌及口咽癌診療的最新進展，以期為全生命周期診療提供概貌及重點。

一、最新診療指南解讀

狹義上，口腔癌指的是口內癌，其范圍以唇內側黏膜為其前界，后界為咽環(huán)，即以硬、軟腭的分界線為上緣，沿兩側舌腭弓向下，并以舌的輪廓乳頭線為下緣所形成的環(huán)形入口，其中包含頰黏膜、上下頜牙齦、舌活動部、口底及磨牙后區(qū)。廣義上的口腔癌則是指唇癌、口內癌及口咽癌，國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）和AJCC的分類中，唇癌、口腔癌、口咽癌均分別列出，但在許多流行病學資料中，往往按廣義口腔癌進行分類。

口咽是咽的中間部分，上與鼻咽，下與喉咽相通，位于硬腭水平到舌骨水平之間，包括舌根、軟腭、咽后壁、咽側壁和扁桃體。吸煙和人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是口咽癌的危險因素。近年來，歐美國家口咽癌的發(fā)病率明顯上升，部分與HPV感染直接相關，我國的具體感染率尚不明確。AJCC第8版Cancer Staging Manual中，最重要的更新是增加了“HPV相關性口咽癌”，將其與其他原因引起的口咽癌區(qū)分出來。對于“HPV相關性”的界定，第8版AJCC頭頸部腫瘤指南推薦為p16免疫組織化學染色陽性表達≥75%，染色強度中度陽性。ASCO推薦為p16免疫組織化學染色細胞核和細胞質陽性表達≥70%，表達強度至少在中度陽性到強陽性之間。

（一）早期口腔癌

早期口腔癌應采用手術作為主要的根治手段，手術應至少保證5mm以上的安全切緣。其他需要注意的是：①多項研究顯示腫瘤浸潤深度（depth of invasion，DOI）與頸淋巴轉移以及預后相關，第8版AJCC Cancer Staging Manual把浸潤深度增加為口腔癌的T分期標準；②NCCN指南推薦，對于腫瘤浸潤深度＞ 4mm的患者進行Ⅰ～Ⅲ區(qū)的同側或雙側頸部淋巴結清掃（當腫瘤位于或靠近中線）；③對于浸潤深度在2～4mm之間的患者，指南推薦根據臨床實際情況決定是否需要進行淋巴結清掃；④前哨淋巴結活檢是決定是否行頸部淋巴結清掃的一種手段，但需要在有經驗的醫(yī)療機構進行；⑤患者術后病理或組織學檢測提示有高危因素時，建議行術后放療或放化療。

指南認為，對于部分因為全身條件不允許接受手術的早期口腔癌患者，單純放療特別是近距離放療是另一種治療選擇，但需要在有經驗的醫(yī)療機構進行，并遵循相應行業(yè)協會的指南推薦。

（二）局部晚期口腔癌

對于局部晚期口腔癌患者，手術仍然是主要根治手段。指南推薦：①手術方式包括經口、下頜骨舌側松解和下頜骨切開入路，同時對組織缺損采用必要的修復重建；②采用選擇性或根治性頸淋巴清掃術，如為N2c期或原發(fā)灶位于或靠近中線應考慮對側頸部清掃；③輔助放療應在術后6周內進行，具有一般高危因素者（T3-4、淋巴結轉移、脈管侵犯、周圍神經浸潤）建議術后單純放療，切緣陽性/不足或淋巴結包膜外侵者建議同期放化療；④對于不適宜手術的局部晚期口腔癌，放療聯合鉑類化療是常用的治療模式；⑤對于不適宜使用順鉑者，包括年齡＞ 70歲、PS ＞ 2、聽力喪失、腎功能不全（肌酐清除率＜ 50mL/min或具有＞ 1級的神經病變等，可予以單純放療；⑥對于腫瘤負荷太大無法切除的患者，也可以考慮行誘導化療聯合放療的序貫治療，常用的誘導化療方案是TPF方案［多西他賽+順鉑+ 5-氟尿嘧啶（5-FU）］。

值得注意的是，對于局部晚期口腔癌的治療，血管化游離皮瓣是公認的切除口腔病變后可靠的重建手段。研究表明，對口腔癌患者采用血管化游離皮瓣重建缺損，可以降低陽性病理切緣率及瘺管形成率，縮短住院時間，同時提高氣管切開術后拔管率和恢復言語功能的可能性。另外，含高危因素的局部晚期口腔癌患者接受術后放化療可顯著改善患者的臨床結局。復發(fā)時間與預后關系的臨界值為10個月，與早期復發(fā)相比（手術后10個月內），挽救晚期復發(fā)的口腔癌患者獲益顯著。

（三）早期口咽癌

對于早期口咽癌，治療方案的制訂應基于腫瘤的大小、位置及手術后可能出現的功能障礙、手術或放療醫(yī)生的治療水平和經驗。依據最新指南，強烈建議多學科協作診療（multiple disciplinary team，MDT）團隊在全面評估口咽癌患者的生活質量和治療結果后，根據治療有效性、功能維持程度、并發(fā)癥可能性等因素決定治療方案。推薦要點包括：①口咽癌手術方式可選擇開放或經口入路切除原發(fā)灶。經口手術能夠提供更好的功能保護，有條件者可選擇經口激光顯微手術或機器人手術。②早期口咽癌具有較高隱匿性頸淋巴轉移率，因此除了原發(fā)灶切除外需進行同側選擇性頸淋巴清掃，清掃范圍應包括同側Ⅱ～Ⅳ區(qū)，當腫瘤向前侵犯時可能需要包括Ⅰ區(qū)，如原發(fā)灶位于或靠近中線如軟腭、舌根或咽后壁時則應考慮對側清掃。③口咽癌放療靶區(qū)應包括原發(fā)灶和Ⅱ～Ⅳ區(qū)頸部淋巴結，口咽腫瘤向前侵犯和/或侵及前扁桃體柱時需包括Ⅰb區(qū)。

需要指出的是，經口機器人手術（transoral robotic surgery，TORS）是早期口咽癌有效的治療方式。目前認為，原發(fā)灶TORS聯合頸部淋巴結清掃是早期口咽癌可靠的治療方式之一，患者生存獲益良好。

（四）局部晚期口咽癌

對于局部晚期口咽癌患者，手術（通常需要聯合術后放療或放化療）與同期放化療的療效相近，后者可實現更好的功能保護。推薦要點包括：①當原發(fā)灶過大或手術有可能造成重要功能缺失時，應考慮同期放化療；②手術方式可選擇經口入路或開放切除原發(fā)灶；③頸部手術應采用選擇性或根治性清掃淋巴結，如為N2c期或原發(fā)灶位于或靠近中線應考慮對側頸部清掃，手術后需行術后放療，術后輔助放療應在術后6周內進行；④切緣陽性/不足或淋巴結包膜外侵者建議同期放化療；⑤對于接受根治性放療的N2-3患者，建議3個月后行PET/CT評估，如顯示完全緩解，則無需進行頸淋巴清掃；⑥對于放療/同期放化療后腫瘤殘留或局部復發(fā)的患者，推薦有條件者接受挽救性手術。

值得注意的是，HPV（+）口咽癌預后較好，但目前各大指南尚未推薦僅根據HPV狀態(tài)決定個體化或降低強度的治療策略。

二、診斷新進展

通常而言，口腔癌及口咽癌的診斷應包括臨床診斷、實驗室診斷、影像學診斷及病理學診斷，其中病理學診斷依然是目前該類疾病診斷的金標準。早期診斷與治療能有效提高口腔癌及口咽癌患者的生存率及生存質量。

（一）口腔潛在惡性疾患癌變的早期診斷

WHO傾向于把可能引起口腔癌的疾病稱作口腔潛在惡性疾患（oral potentially malignant disorders，OPMD），其分類包括：口腔白斑病（oral leukoplakia，OLK）、口腔紅斑病（oral erythroplakia）、口腔扁平苔蘚（oral lichenplanus，OLP）、尼古丁口炎（nicotine stomatitis）、吸煙相關的口腔黏膜角化（tobaccopouch keratosis）以及口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis，OSF）等。癌變的早期診斷至關重要，細胞刷技術、化學發(fā)光法、自體熒光法、生物染料染色法等無創(chuàng)篩查技術是一種易于被患者接收、可重復操作的癌變早期診斷技術，已被廣泛應用于臨床。另外，光動力學檢查、皮膚鏡、反射共聚焦顯微鏡（reflectance confocal microscopy，RCM）、光學相干斷層掃描成像（optical coherence tomography，OCT）也可運用于OPMD的癌變早期診斷。

（二）液體活檢在口腔癌及口咽癌診斷中的運用

液體活檢是指通過檢測患者的血液、唾液、尿液等液體樣本，對其中的循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）和外泌體（exosomes）等生物標記物進行分析，輔助腫瘤的早期診斷、病情監(jiān)測、個體化治療及預后評估等。相較于傳統的腫瘤組織活檢，體液活檢的優(yōu)點有：①非侵襲性或侵襲性小；②均化腫瘤異質性；③重復性高，可實時、連續(xù)監(jiān)測腫瘤的進展；④腫瘤轉移潛在風險低。隨著研究的深入和技術的進步，液體活檢可為腫瘤的早期篩查、診斷、治療、監(jiān)測、預后等提供幫助，并為精準、個體化醫(yī)療建立基礎。目前，在口腔癌及口咽癌的臨床和研究中，液體活檢尚處于起步階段，需要更多的深入研究。

（三）口腔癌及口咽癌臨床分期新標準

AJCC第8版Cancer Staging Manual中的TNM分期主要變化包括：①侵襲深度（DOI）用于T分期；②淋巴結外擴展（extranodal extension，ENE）用于N分期；③HPV感染狀態(tài)用于口咽癌分類及分期。更新后的分期標準突出了嚴重影響預后的因素，是口腔癌及口咽癌精準診斷的飛躍性的進步。

（四）口腔癌及口咽癌病理診斷規(guī)范

規(guī)范化的口腔癌及口咽癌病理診斷報告，不應僅提供準確的病理診斷，還應為患者預后評估、治療決策提供相關信息。基于上述AJCC臨床分期新標準，中華口腔醫(yī)學會口腔病理學專業(yè)委員會發(fā)布了《口腔癌及口咽癌病理診斷規(guī)范》，對口腔癌及口咽癌病理標本固定、取材及報告內容等進行了規(guī)范，以期提高我國口腔癌及口咽癌病理報告質量，為臨床治療及預后評估提供依據。

（五）前哨淋巴結定位及活檢

2018年第八屆國際頭頸部腫瘤前哨淋巴結活檢研討會上提出了口腔癌患者前哨淋巴結活檢共識，旨在從患者選擇、手術技術和隨訪計劃等方面提供指導，但目前并沒有在相關領域完全達成共識。2018年12月，歐洲核醫(yī)學協會（European Association of Nuclear Medicine，EANM）發(fā)布了口腔鱗狀細胞癌前哨淋巴結定位指南，認為前哨淋巴結活檢是臨床局限性口腔鱗狀細胞癌的重要分期工具，主要為前哨淋巴結進行淋巴顯影檢測提供指導。

（六）基于人工智能的診斷方法

近年來，腫瘤診斷的人工智能/機器學習（artificial intelligence/machine learning，AI/ML）方興未艾，部分已進入臨床前研究。可以預期，隨著越來越多的AI/ML技術在口腔癌與口咽癌診斷與預后判別中的應用，并在大規(guī)模的多中心前瞻性研究得以證實，口腔癌與口咽癌的精準診斷指日可待。

三、合并系統性疾病的診療新模式

隨著雙向轉診、分級診療制度的建立和醫(yī)聯體的組建，大型口腔專科醫(yī)院和綜合醫(yī)院口腔頜面外科在急危重癥和疑難疾病的診療上承擔著重要的職責，前來就診的口腔癌患者尤其是老年患者通常伴有全身系統性疾病，病情更加復雜，傳統單一診療模式已經難以滿足治療需求。為此，MDT模式應運而生。口腔/口咽作為消化道和呼吸道的起點，一旦發(fā)生癌變將影響眾多相關器官，進而引發(fā)或加重患者的全身系統性疾病。伴發(fā)全身系統性疾病的患者，其全身病情不僅會影響口腔局部病變的發(fā)展，還加大了口腔/口咽癌治療的難度。因此，伴有全身系統性疾病的口腔/口咽癌患者的治療方案不同于簡單的口腔/口咽癌綜合序列治療，其過程常需要不同科室的合作。

普通診療模式下患者往往要經多次轉診或者會診，其間各專業(yè)在診治計劃上可能出現一定的分歧，造成患者診療時間延長，甚至影響最終治療效果。MDT模式以患者為中心，通過多學科專業(yè)人員的有效配合，系統化提高會診效率，縮短診療周期，提高診療效果，降低醫(yī)療成本。MDT不僅是口腔/口咽癌患者獲得全方位全周期個體化高質量診療的根本保障，同時對醫(yī)學教育與科研有促進作用，有助于推進人才培養(yǎng)和科研團隊協作，為學科發(fā)展注入活力。隨著醫(yī)療中心的逐步構建，各級醫(yī)院在條件允許的情況下均應構建MDT診療機制，從而達到醫(yī)患雙方雙贏的目的。然而，由于我國人口眾多、醫(yī)療資源分布不均等醫(yī)療現狀，目前MDT模式還遠未得到普及開展。

四、治療策略新進展

近年來，口腔/口咽癌的治療進展主要集中在免疫治療、靶向治療等新治療模式的應用，以及微創(chuàng)、功能性手術的探索，以期更好地保留口頜功能，提高治療效果。

（一）TORS技術

2009年美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批準TORS應用于口咽癌手術切除。口咽癌TORS治療局部控制率高，可以避免傳統經口手術的下頜骨切開等損傷。與此同時，口咽癌的精準分型、綜合治療技術的發(fā)展，使同步放化療等也成為部分口咽癌的根治性手段。因此，口咽癌不同治療方案的優(yōu)劣及效果預測亟待前瞻性研究結果。

（二）化療耐藥與靶向治療

化療是口腔/口咽癌全身治療的經典手段，但難以成為根治性手段，主要原因是多藥耐藥。研究發(fā)現，定位于7q21的P糖蛋白和16p131區(qū)的多藥耐藥關聯蛋白1（Recombinant Multidrug Resistance Associated Protein 1，MRP 1）、谷胱甘肽S轉移酶及拓撲異構酶Ⅱ等與口腔癌多藥耐藥相關。目前，逆轉口腔/口咽癌多藥耐藥的逆轉劑已發(fā)展至第三代，在克服以往逆轉劑不良反應的同時提高了選擇性，但是，臨床應用效果尚未令人滿意。

靶向藥物的出現是腫瘤治療的重要進展，是對于傳統細胞毒藥物的一次革命。研究發(fā)現，晚期口腔癌及口咽癌化療聯合抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向藥物西妥昔單抗可以延長患者的生存期。化療聯合西妥昔單抗獲得了包括NCCN、ASCO等指南的推薦，成為晚期口腔癌及口咽癌的一線治療方案。

抗腫瘤前藥的研究為腫瘤靶向治療提供了更廣闊的前景。具有靶向性的抗腫瘤前藥是將導向物、酶和前藥三者結合，通過導向物將藥物活化酶靶向遞送至腫瘤部位。在酶催化下，前藥經代謝產生具有細胞毒性的活性成分。由于酶富集于腫瘤部位，所以正常組織的毒性較小。但是，抗體導向酶活化前藥在長期治療中形成的免疫原性使治療效果逐漸降低，仍然難以實現腫瘤完全緩解。

（三）免疫治療

手術、放療等局部治療失敗后的復發(fā)/轉移性口腔癌及口咽癌患者，如無法接受挽救性手術，其生存期在無外界干預下僅為6～9個月。由于組織耐受性和根治性放療的終身劑量限制，全身治療成為復發(fā)/轉移性口腔癌及口咽癌的標準治療方案。以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療，較經典的化療方案表現出更大的優(yōu)勢，總生存率、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間等均明顯優(yōu)于化療加西妥昔單抗聯合治療，為復發(fā)/轉移性口腔癌及口咽癌患者帶來曙光。中國國家藥品監(jiān)督管理局于2019年批準納武利尤單抗治療含鉑類治療失敗后的復發(fā)/轉移頭頸鱗癌患者［腫瘤細胞陽性比例分數（tumor proportion score，TPS）≥1%］；于2020年批準帕博利珠單抗單藥一線治療復發(fā)/轉移頭頸鱗癌［聯合陽性分數（combined positive score，CPS）≥1］。國際及國內多個指南均將免疫治療作為復發(fā)/轉移頭頸鱗癌的推薦療法。NCCN推薦“帕博利珠+鉑類+ 5-FU”或“帕博利珠單藥（CPS≥1）”作為一線方案；帕博利珠或納武利尤作為鉑類耐藥后的二線方案。2021年，中國臨床腫瘤學會（CSCO）頭頸部腫瘤診療指南將“帕博利珠單抗+順鉑/卡鉑+ 5-FU”或“帕博利珠單藥（CPS≥1）”作為Ⅰ級專家推薦方案。歐洲頭頸學會-歐洲腫瘤內科學會-歐洲放射腫瘤學學會（EHNS-ESMO-ESTRO）指南、美國腫瘤免疫療法協會（society for immunotherapy of cancer，SITC）指南也作出了相似的推薦。

目前，口腔癌及口咽癌免疫治療研究的重點在于更長期的生存獲益，作為新輔助治療可對手術方案、切緣陰性率及器官保存率產生影響，以及聯合放療的相互增敏作用等。同時，如何預測免疫治療效果，如何應對免疫無應答、免疫低應答以及超進展的發(fā)生，也是重大的課題。

（四）適形調強放療與近距離放療

盡管醫(yī)學影像學取得了令人矚目的進展，但無論CT、MRI、PET/CT，還是PET/MRI均難以顯示散在的腫瘤細胞，因而很多手術中切緣陰性的患者術后出現了復發(fā)。術后放療可以明顯降低口腔癌復發(fā)率或者推遲復發(fā)時間。高精確度的現代放射治療技術，如三維適形放射治療和調強放射治療技術的應用減少了靶區(qū)周圍正常組織的放射劑量，降低了并發(fā)癥，改善了患者的生存質量，提高了治療效果。

近年來，放射性粒子植入作為近距離放射治療的一種，應用于口腔癌及口咽癌的治療。與外照射治療相比，放射性粒子適用于殺傷接受致死放射劑量水平以下的治療后，具有較強修復能力的腫瘤以及分化程度高和生長緩慢的腫瘤。國內外學者均報道，利用近距離放射治療口腔癌可獲得滿意療效。國內目前應用最多的是¹²⁵I粒子，¹²⁵I粒子持續(xù)放射低劑量（35.5keV）γ射線，直接作用于DNA分子鏈，使單鏈和雙鍵斷裂，同時還可使體內水分子電離，產生自由基與生物大分子結合，殺傷腫瘤細胞。粒子發(fā)出的γ射線有效的輻射距離僅2cm，在靶區(qū)具有適宜劑量，而周圍正常組織中的放射劑量很小，減少了對正常組織的損傷。¹⁰³P的半衰期更短，初始劑量高于¹²⁵I的3倍，具有更明顯的生物學優(yōu)勢，可用于分化差、增長快的腫瘤，已進入臨床應用。

（五）中醫(yī)中藥

縱觀近十年中醫(yī)專家對口腔/口咽癌的診治實踐，口腔/口咽癌的病因、病機主要強調本虛標實，以肝、脾、腎虛為本，導致痰濕凝聚、氣滯血瘀于口腔/口咽局部發(fā)為癌腫。非中醫(yī)藥治療中，手術、放化療的副作用較大，不利于患者后期康復，所以中醫(yī)治療上要以扶正固本、補虛培元為主，同時兼清濕熱、活血化瘀，對改善患者口腔衛(wèi)生健康、預后及康復有積極影響。目前，中醫(yī)治療仍然主要以減輕痛苦、延長生命為主，由于患者病情、體質差異，療效會因人而異，患者及家屬需理性看待。

五、修復重建新進展

手術治療是口腔/口咽癌最重要的治療手段。手術所致軟硬組織缺損可導致或加重口頜功能障礙。因此，局部晚期口腔/口咽癌一般同期進行組織缺損修復重建。目前，血管化游離移植修復已成為口腔頜面外科的常規(guī)技術。同時，新型組織瓣也不斷被研發(fā)及報道。口腔頜面-頭頸缺損修復重建進入了以功能康復為導向的個體化治療、精準重建時代。

數字化外科技術是外形及功能重建的重要輔助方法，包括頜面部影像三維重建、CAD/CAM引導上下頜骨重建、實時導航技術引導精準就位等，從腫瘤切除、組織瓣制取及塑形，直至術中即刻種植等，都按術前設計精準實施，有利于縮短手術時間，提高重建效果。

六、小結

口腔/口咽癌的診療仍然是我們面臨的難題。近年來，口腔/口咽癌獲得了更精準的分類及分期，隨著免疫治療等新技術的涌現，規(guī)范治療策略也在不斷更新，需要外科醫(yī)生不斷學習。口腔頜面部是口頜功能及容貌維持的重要部位，隨著腫瘤治療方法的不斷進步與修復重建技術的發(fā)展，患者的生存質量會逐步提高。腫瘤學不再是同病同治的醫(yī)學，而是在依據指南為患者提供規(guī)范治療的基礎上，既應該充分考慮患者具體情況以“同病異治”，也應該借鑒并綜合運用腫瘤治療領域的先進方法實現“異病同治”，多學科戮力同心，以取得口腔/口咽癌診療的突破。

（尚政軍）