第二節(jié)　免疫系統(tǒng)簡介

免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。免疫系統(tǒng)各個(gè)組成部分彼此依存，協(xié)調(diào)一致，共同作用，發(fā)揮著免疫反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等功能。免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)一起，構(gòu)成調(diào)節(jié)復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。各系統(tǒng)相互影響、相互調(diào)節(jié)，為維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定發(fā)揮著重要的作用。

一、免疫系統(tǒng)的構(gòu)成

免疫系統(tǒng)由固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)兩部分組成。

（一）固有免疫系統(tǒng)的構(gòu)成

固有免疫系統(tǒng)完成固有免疫（innate immunity）功能。固有免疫亦稱先天性免疫（congenital immunity）、天然免疫（native immunity）或非特異性免疫（nonspecific immunity），指個(gè)體出生后隨遺傳而來的免疫力。固有免疫系統(tǒng)主要由屏障系統(tǒng)、固有免疫細(xì)胞和體液因子構(gòu)成。

1.屏障系統(tǒng)（barrier system）　涉及機(jī)體特定部位的組織結(jié)構(gòu)及其特有的物理、化學(xué)、生物學(xué)因素構(gòu)成的防御結(jié)構(gòu)，即物理屏障、化學(xué)屏障和生物學(xué)屏障。主要有：①皮膚黏膜屏障。健康完整的皮膚和黏膜是阻擋微生物的機(jī)械屏障；皮膚和黏膜的分泌物有多種殺菌和抑菌物質(zhì)，如汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸、胃液中的胃酸，再如呼吸道、消化道和泌尿生殖道所分泌黏液中的溶菌酶、抗菌肽等。②血腦屏障、胎盤屏障和血-胸腺屏障。可有效阻止病原菌進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)或胎兒體內(nèi)。

2.固有免疫細(xì)胞　由單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、某些淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等構(gòu)成。具有識(shí)別譜寬泛的模式識(shí)別受體（PRR）或類似功能的受體，識(shí)別和結(jié)合對(duì)應(yīng)分子組分而活化，并通過吞噬、細(xì)胞內(nèi)殺滅機(jī)制及細(xì)胞毒作用等方式清除病原體及自身死亡細(xì)胞的功能。

3.體液因子　由補(bǔ)體系統(tǒng)（complement system）、凝集素、C反應(yīng)蛋白、干擾素、細(xì)胞因子等，以及具有溶解、殺傷及抑制病原體作用的溶菌酶、防御素、乙型溶素等堿性蛋白與多肽等構(gòu)成。可直接抑殺病原體或以介導(dǎo)炎癥等方式參與清除病原體的分泌蛋白。

（二）適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的構(gòu)成

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)完成適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）功能。適應(yīng)性免疫亦稱獲得性免疫（acquired immunity）、特異性免疫（specific immunity），指個(gè)體受抗原刺激后獲得的特異性免疫功能。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)主要由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子三部分組成。

1.免疫器官　分為中樞免疫器官和外周免疫器官（圖1-1）。中樞免疫器官包括骨髓、胸腺，是免疫細(xì)胞發(fā)生和分化、發(fā)育和成熟的場所；外周免疫器官包括淋巴結(jié)、脾臟及黏膜/皮膚相關(guān)淋巴組織等，是成熟免疫細(xì)胞定居的部位。

2.免疫細(xì)胞　免疫細(xì)胞是免疫應(yīng)答的主要執(zhí)行者，包括在胸腺分化形成的T淋巴細(xì)胞和在骨髓分化形成的B淋巴細(xì)胞。其發(fā)揮功能尚需樹突狀細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞輔助才啟動(dòng)，形成效應(yīng)也常有其他固有免疫細(xì)胞參與。

3.免疫分子　包括參與介導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)抗原識(shí)別、清除及免疫細(xì)胞間相互作用的分子，主要可分為表達(dá)于免疫細(xì)胞膜表面的膜分子和分泌型的可溶性分子。前者如T、B細(xì)胞膜表面的抗原受體（TCR、BCR）、CD分子、黏附分子、主要組織相容性分子和各類受體分子（如補(bǔ)體受體、細(xì)胞因子受體）等；后者如免疫球蛋白和細(xì)胞因子等。

二、免疫器官

（一）中樞免疫器官

1.骨髓（bonemarrow）　骨髓是造血器官，也是各類血細(xì)胞和免疫細(xì)胞的發(fā)源地。

（1）骨髓的結(jié)構(gòu)　骨髓位于骨髓腔內(nèi)，由造血組織和血竇構(gòu)成，具有活躍的造血功能。造血組織由基質(zhì)細(xì)胞（網(wǎng)狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等）和造血細(xì)胞構(gòu)成。基質(zhì)細(xì)胞與其分泌的多種細(xì)胞因子為造血細(xì)胞的分化發(fā)育提供了微環(huán)境，造血干細(xì)胞則依賴于此環(huán)境分化發(fā)育。

（2）骨髓的功能　骨髓具有多種功能：①是各類血細(xì)胞和免疫細(xì)胞發(fā)生的場所。骨髓造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）是具有高度自我更新能力和多能分化潛能的前體細(xì)胞，故又稱多能造血干細(xì)胞（pluripotent hematopoietic stem cell，PHSC）。在骨髓微環(huán)境中，分為可分化形成粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板和部分樹突狀細(xì)胞的髓樣干細(xì)胞，可分化形成淋巴細(xì)胞（T、B、NK細(xì)胞）和部分樹突狀細(xì)胞的淋巴樣干細(xì)胞。②B細(xì)胞分化成熟的場所。骨髓中分化發(fā)育的淋巴細(xì)胞前體細(xì)胞，一部分繼續(xù)在骨髓內(nèi)分化為成熟的B細(xì)胞或NK細(xì)胞。成熟的B細(xì)胞和NK細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，最終定居在外周免疫器官和組織。③再次免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的重要場所。在初次體液免疫應(yīng)答中，B細(xì)胞在生發(fā)中心經(jīng)歷了親和力成熟和類別轉(zhuǎn)換后分化成為記憶性B細(xì)胞，當(dāng)再次接觸相同抗原，記憶性B細(xì)胞活化，經(jīng)淋巴液和血液進(jìn)入骨髓，在骨髓中持續(xù)產(chǎn)生抗體并釋放到血液循環(huán)中，成為血清抗體的主要來源。

2.胸腺（thymus）　胸腺是T細(xì)胞分化、成熟的場所。

（1）胸腺的結(jié)構(gòu)　胸腺表面有一層結(jié)締組織被膜，被膜深入胸腺實(shí)質(zhì)將其分隔成若干胸腺小葉。小葉的外層為皮質(zhì)（cortex），內(nèi)層為髓質(zhì)（medulla），皮質(zhì)與髓質(zhì)交界處含大量血管。胸腺的細(xì)胞組成有胸腺細(xì)胞（即處于不同分化發(fā)育階段的T細(xì)胞）和胸腺基質(zhì)細(xì)胞（thymus stromal cell，TSC）。源于骨髓的T細(xì)胞前體經(jīng)血管進(jìn)入胸腺皮質(zhì)即為胸腺細(xì)胞，向髓質(zhì)遷移并逐漸分化成熟，故皮質(zhì)內(nèi)胸腺細(xì)胞為未成熟T細(xì)胞，髓質(zhì)內(nèi)胸腺細(xì)胞大多為成熟T細(xì)胞。胸腺基質(zhì)細(xì)胞主要包括胸腺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞（macrophage，Mφ）和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）等。這些胸腺基質(zhì)細(xì)胞，連同細(xì)胞外基質(zhì)、胸腺激素和細(xì)胞因子等構(gòu)成胸腺微環(huán)境，為T細(xì)胞的分化成熟提供了必要的條件。

（2）胸腺的功能　①T細(xì)胞分化、成熟的場所。在胸腺微環(huán)境作用下，來自骨髓的祖T細(xì)胞遷移至胸腺成為胸腺細(xì)胞，經(jīng)過陽性選擇和陰性選擇，僅有不足5%胸腺細(xì)胞分化為成熟T細(xì)胞，進(jìn)入外周血，最終定居在外周免疫器官。②免疫調(diào)節(jié)功能。胸腺基質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生多種肽類激素，不僅促進(jìn)胸腺細(xì)胞的分化、成熟，也參與調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的生長、分化，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡，維持自身穩(wěn)定。

（二）外周免疫器官

外周免疫器官是成熟T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞定居的場所。

1.淋巴結(jié)（lymph node）　廣泛分布于全身非黏膜部位的淋巴通道上。

（1）淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)　表面覆蓋有致密的結(jié)締組織被膜，被膜深入實(shí)質(zhì)形成小梁。淋巴結(jié)的實(shí)質(zhì)分為皮質(zhì)和髓質(zhì)（由髓索和髓竇組成。髓索內(nèi)主要為B細(xì)胞、漿細(xì)胞、T細(xì)胞和大量巨噬細(xì)胞；髓竇內(nèi)Mφ較多，有較強(qiáng)的過濾作用）兩個(gè)部分：皮質(zhì)分為淺皮質(zhì)區(qū)和深皮質(zhì)區(qū)。淺皮質(zhì)區(qū)是B細(xì)胞定居的場所，又稱為非胸腺依賴區(qū)（thymus independent area），內(nèi)有大量B細(xì)胞聚集形成的淋巴濾泡。未受抗原刺激的淋巴濾泡，其內(nèi)無生發(fā)中心，主要含成熟的初始B細(xì)胞，稱為初級(jí)濾泡（primary follicles）；受抗原刺激的淋巴濾泡，出現(xiàn)生發(fā)中心（germinal center，GC），含大量增殖分化的B淋巴細(xì)胞，稱為次級(jí)濾泡（secondary follicles），B細(xì)胞在生發(fā)中心分化為長壽命漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞。深皮質(zhì)區(qū)位于淺皮質(zhì)區(qū)和髓質(zhì)之間，又稱為副皮質(zhì)區(qū)，主要由T細(xì)胞組成（80%是CD4+T細(xì)胞），故又稱T細(xì)胞區(qū)或胸腺依賴區(qū)（thymus dependent area）。樹突狀細(xì)胞在這兩個(gè)區(qū)域中都存在，在濾泡中的稱為濾泡樹突狀細(xì)胞，在深皮質(zhì)區(qū)的稱為并指狀細(xì)胞。

（2）淋巴結(jié)的功能　①淋巴結(jié)是成熟T、B細(xì)胞的主要定居場所。其中，T細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的75%，B細(xì)胞約占25%。②淋巴結(jié)是對(duì)組織來源的抗原產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)生的場所。抗原提呈細(xì)胞攜帶攝取的抗原進(jìn)入淋巴結(jié)，或在淋巴結(jié)中的抗原提呈細(xì)胞捕獲隨淋巴液引流而來的游離抗原，將其加工、處理后提呈給CD4+T細(xì)胞，在抗原提呈細(xì)胞與T細(xì)胞或T、B細(xì)胞相互作用后，T或B細(xì)胞活化、增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞或漿細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液免疫應(yīng)答。③淋巴結(jié)參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官和組織間周而復(fù)始循環(huán)的過程稱淋巴細(xì)胞再循環(huán)。④淋巴液的過濾作用。侵入機(jī)體的病原微生物及毒素等隨組織淋巴液緩慢進(jìn)入淋巴結(jié)，被Mφ吞噬或通過其他機(jī)制清除，從而發(fā)揮過濾淋巴液的作用。

2.脾臟　脾臟是人體最大的免疫器官。

（1）脾臟的結(jié)構(gòu)　表面覆蓋有致密的結(jié)締組織被膜，被膜下為脾臟實(shí)質(zhì)，可分為：①白髓（white pulp）。是淋巴細(xì)胞聚集區(qū)，包括動(dòng)脈周圍淋巴鞘（periarterial lymphatic sheath，PALS）和淋巴濾泡。動(dòng)脈周圍淋巴鞘是T細(xì)胞聚集區(qū)，淋巴濾泡也稱為脾小結(jié)、是B細(xì)胞聚集區(qū)。②紅髓（red pulp）。分布于白髓周圍，由脾索和脾竇構(gòu)成，脾索在血竇之間相互連接成網(wǎng)，索內(nèi)含有T、B細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，是脾濾過血液的主要場所。③邊緣區(qū)（marginal zone）。白髓和紅髓交界處稱為邊緣區(qū)，是血液及T、B淋巴細(xì)胞進(jìn)出脾臟白髓時(shí)的重要通道。

（2）脾臟的功能　①是成熟淋巴細(xì)胞定居的場所。B細(xì)胞約占脾臟中淋巴細(xì)胞總數(shù)的60%，T細(xì)胞約占40%。②是對(duì)血源性抗原產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要場所。抗原經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入脾臟，刺激T、B細(xì)胞活化、增殖，分化為效應(yīng)T細(xì)胞和漿細(xì)胞，后者分泌抗體，從而發(fā)揮免疫效應(yīng)。③合成和分泌某些生物活性物質(zhì)。如補(bǔ)體、干擾素等。④血液的過濾凈化作用。可清除血液中的病原體、衰老死亡的紅細(xì)胞和白細(xì)胞及免疫復(fù)合物等。

3.黏膜免疫系統(tǒng)（mucosal immune system，MIS）　是最大的免疫組織，約占機(jī)體淋巴組織的50%。人體黏膜表面積巨大，是病原體等從外界侵入機(jī)體的主要途徑。因此，黏膜免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御病原生物入侵的首要防線，是黏膜免疫應(yīng)答發(fā)生的主要部位。

（1）黏膜免疫系統(tǒng)的構(gòu)成　黏膜免疫系統(tǒng)又稱黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT），其中最大的是腸相關(guān)淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT），后者包括派氏集合淋巴結(jié)、孤立淋巴濾泡、闌尾等器官中的淋巴組織和腸道上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞、固有層淋巴細(xì)胞（主要為效應(yīng)T細(xì)胞和分泌抗體的漿細(xì)胞）等彌散的淋巴細(xì)胞。從存在形式上講，MALT主要有兩種：①是存在于呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等黏膜固有層彌散分布的無被膜的淋巴組織。②是器官化的帶有生發(fā)中心的淋巴組織，包括扁桃體、腸道的派氏集合淋巴結(jié)及闌尾等。從部位上講，MALT主要包括防御經(jīng)腸道入侵病原體感染的腸相關(guān)淋巴組織、防御經(jīng)空氣傳播病原體感染的鼻相關(guān)淋巴組織和支氣管相關(guān)淋巴組織。

（2）黏膜免疫系統(tǒng)的功能　①黏膜局部免疫應(yīng)答發(fā)生的場所。黏膜固有層有Mφ、DC等免疫細(xì)胞，當(dāng)病原體突破黏膜屏障進(jìn)入機(jī)體后，迅速發(fā)生固有免疫應(yīng)答，引起局部炎癥反應(yīng)，并啟動(dòng)黏膜局部適應(yīng)性免疫應(yīng)答，最終清除病原體。②產(chǎn)生分泌型IgA（SIgA）。產(chǎn)生SIgA的漿細(xì)胞主要分布于MALT。以消化道黏膜為例，口服的抗原進(jìn)入派氏集合淋巴結(jié)后即誘導(dǎo)B細(xì)胞應(yīng)答，使之分化成為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量的SIgA，經(jīng)黏膜上皮細(xì)胞分泌至黏膜表面，在防御黏膜局部病原生物感染中發(fā)揮重要作用。③對(duì)共生菌和食物低應(yīng)答或免疫耐受。在腸道寄生著上千種以細(xì)菌為主的非致病微生物，稱為共生菌，正常情況下這些共生菌對(duì)機(jī)體有益。黏膜免疫系統(tǒng)可區(qū)分有害病原體抗原及共生菌和食物來源的無害抗原，對(duì)前者發(fā)生有效應(yīng)答，對(duì)后者產(chǎn)生低應(yīng)答或免疫耐受。

三、免疫細(xì)胞

免疫細(xì)胞指參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞，是由骨髓造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）分化、發(fā)育而來的。HSC主要表達(dá)CD34和CD117，不表達(dá)各種成熟血細(xì)胞譜系相關(guān)的表面標(biāo)志，具有自我更新和發(fā)育分化兩種潛能。在骨髓微環(huán)境中，HSC先分化形成髓樣干細(xì)胞和淋巴樣干細(xì)胞。髓樣干細(xì)胞進(jìn)一步分化為巨核/成紅祖細(xì)胞和粒/單核祖細(xì)胞兩個(gè)群體，前者最終分化為血小板和紅細(xì)胞，后者最終分化為中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。淋巴樣干細(xì)胞則分化成為始祖T細(xì)胞、始祖B細(xì)胞和始祖NK細(xì)胞，并分別在胸腺（T細(xì)胞）和骨髓（B細(xì)胞和NK細(xì)胞）中發(fā)育成熟釋放入血。

免疫細(xì)胞可分為固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞。

（一）固有免疫細(xì)胞

固有免疫細(xì)胞包括單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。

1.單核-巨噬細(xì)胞（monocyte/macrophage）　由血液中單核細(xì)胞和組織器官中巨噬細(xì)胞組成，胞質(zhì)中富含有溶酶體顆粒，表達(dá)特征性表面標(biāo)志CD14分子，具有很強(qiáng)的變形運(yùn)動(dòng)、吞噬殺傷和抗原提呈能力，在固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中均具有重要的作用。

除MHCⅠ/Ⅱ類分子等外，單核-巨噬細(xì)胞可表達(dá)多種受體：模式類識(shí)別受體如Toll樣受體、甘露糖受體、清道夫受體等；調(diào)理類受體如IgG Fc受體、C3b/C4b受體；細(xì)胞因子類受體如MCP-IR、M-CSFR、GM-CSFR等。

單核-巨噬細(xì)胞具有重要的生物學(xué)作用，不僅參與固有免疫，而且也是適應(yīng)性免疫應(yīng)答中的一類重要細(xì)胞，發(fā)揮殺傷并吞噬病原體、清除損傷或衰老細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞、提呈抗原、調(diào)節(jié)免疫、分泌和促炎等功能。

2.樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）　1973年斯坦曼教授等首次在小鼠脾臟中發(fā)現(xiàn)形態(tài)上具有樹枝狀突起的獨(dú)特細(xì)胞，將其命名為樹突狀細(xì)胞。此后的研究證實(shí)，DC也可以來源于髓樣干細(xì)胞和淋巴樣干細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞廣泛分布于全身組織和臟器，血液中數(shù)量較少，約為人外周血單核細(xì)胞的1%；朗格漢斯細(xì)胞主要存在于表皮和胃腸上皮組織；間質(zhì)性樹突狀細(xì)胞主要存在于結(jié)締組織；并指狀樹突細(xì)胞主要存在于胸腺；濾泡樣樹突狀細(xì)胞主要存在于外周免疫器官。DC是機(jī)體功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，主要功能是高效攝取、加工和提呈抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫；在免疫細(xì)胞的分化成熟、抗原特異性識(shí)別、適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)、免疫記憶維持等方面起著關(guān)鍵作用。

在未受到抗原刺激時(shí)，高表達(dá)TLR2、TLR4、TLR5等模式識(shí)別受體、Fc受體、補(bǔ)體受體、甘露糖受體等吞噬相關(guān)受體，低表達(dá)CD80、CD86、CD40等共刺激分子和ICAM等黏附分子，故其攝取和加工抗原能力較強(qiáng)，而抗原提呈能力較弱，這個(gè)階段的DC稱為未成熟DC。在攝取抗原后離開炎癥病灶開始遷移，在通過淋巴管或血循環(huán)遷移到外周淋巴器官的過程中，DC逐漸成熟，高表達(dá)MHCⅠ/Ⅱ分子和共刺激分子，抗原提呈能力逐漸增強(qiáng)，同時(shí)分泌細(xì)胞因子和黏附分子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，這個(gè)階段的DC也稱為成熟DC。

3.固有淋巴細(xì)胞　包括NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞。

（1）NK細(xì)胞　是一群缺乏特異性抗原識(shí)別受體的淋巴細(xì)胞，來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化、發(fā)育依賴于骨髓或胸腺微環(huán)境，主要分布于外周血和脾臟，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。因其具有細(xì)胞毒效應(yīng)，無需抗原致敏就能自發(fā)地殺傷靶細(xì)胞而得名。NK細(xì)胞表達(dá)多種膜受體，如殺傷細(xì)胞激活性受體（killer activation receptors，KARs）、殺傷細(xì)胞抑制性受體（killer cell immunoglobulin-like receptor，KIR）、天然細(xì)胞毒受體（natural cytotoxicity receptors，NCRs）、Fc受體Ⅲ（FcγRⅢ/CD16）、多種趨化和活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體等。NK細(xì)胞通過上述殺傷細(xì)胞活化受體或IgG Fc受體與相應(yīng)配體結(jié)合活化后，通過穿孔素/顆粒酶途徑、Fas與FasL途徑、TNF-α/TNF-α受體途徑和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用途徑殺傷靶細(xì)胞（圖1-2）。在抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。

（2）自然殺傷T細(xì)胞（natural killer T cell，NKT）　是既表達(dá)NK細(xì)胞表面標(biāo)志CD56，也表達(dá)T細(xì)胞表面標(biāo)志αβTCR和CD3的一類T細(xì)胞亞群。主要分布在骨髓、肝臟和胸腺，少量存在于淋巴結(jié)、脾臟和血液。

活化的NKT細(xì)胞通過穿孔素/顆粒酶和Fas/FasL途徑導(dǎo)致病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞凋亡，因此在機(jī)體抗病毒感染和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

（3）γδT細(xì)胞　主要分布于腸道、呼吸道及泌尿生殖道等黏膜和皮下組織，在外周血中僅占CD3+T細(xì)胞的0.5%～1%。其TCR由γ和δ鏈組成，缺乏多樣性，不接受MHC分子提呈的抗原肽，可直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面MHC A/B分子、細(xì)胞表面表達(dá)的病毒蛋白、感染細(xì)胞表達(dá)的熱休克蛋白、CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原。

活化后可通過釋放穿孔素/顆粒酶、TNF-β及通過Fas/FasL途徑導(dǎo)致病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞凋亡，也可通過分泌IL-17、IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與免疫調(diào)節(jié)。

（4）B1細(xì)胞　在個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)較早，由胎肝和成人骨髓產(chǎn)生，主要分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層中。具有自我更新能力，表達(dá)CD5分子和BCR（mIgM），可直接生成和分泌能結(jié)合細(xì)菌表面多糖類和某些自身抗原的天然抗體。接受抗原刺激后，可在48小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生以IgM為主、具有泛特異性的低親和力抗體，增殖分化過程中不發(fā)生Ig類別的轉(zhuǎn)換，不產(chǎn)生免疫記憶。因其在B2細(xì)胞產(chǎn)生抗體之前發(fā)揮效應(yīng)，產(chǎn)生的抗體又具有多反應(yīng)性，故在機(jī)體抗感染早期及維護(hù)自身免疫穩(wěn)定方面具有重要作用。

4.粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞　粒細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞三類。中性粒細(xì)胞（neutrophil）表面具有模式識(shí)別受體（甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體）、趨化因子受體（IL-8R、C5aR）、調(diào)理性受體（IgG FcR、C3bR）等多種膜分子，胞質(zhì)中富含溶菌酶等多種具有殺傷、消化作用的酶類，因此具有很強(qiáng)的趨化運(yùn)動(dòng)和吞噬殺菌能力。嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil）主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜上皮結(jié)締組織中，表面表達(dá)嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子受體（ECFR）、IL-3R、IL-5R和血小板活化因子受體等，參與抗寄生蟲感染免疫、免疫調(diào)節(jié)和超敏反應(yīng)。嗜堿性粒細(xì)胞（basophil）胞體呈圓形，直徑10～12μm，胞質(zhì)紫紅色內(nèi)有少量粗大但大小不均、排列不規(guī)則的黑藍(lán)色嗜堿性顆粒，常覆蓋于核面上。胞核一般為2～3葉，因被顆粒遮蓋，核著色較淺。嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量增多常見于某些過敏性疾病、某些血液病、某些惡性腫瘤及某些傳染病等。表面表達(dá)趨化性受體（IL-8R、MCP-1R）和高親和力IgE Fc受體，在炎癥發(fā)生過程中與變應(yīng)原結(jié)合后，可使其脫顆粒，釋放組胺、5-羥色胺、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eosinophil chemotactic factor，ECF）及白三烯、前列腺素D、血小板活化因子等一系列新合成的炎性介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)、抗寄生蟲感染免疫和Ⅰ型超敏反應(yīng)。

肥大細(xì)胞（mast cell）主要分布于皮膚、呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道及各器官結(jié)締組織中，其表面具有模式識(shí)別受體（如TLR）、過敏毒素C3a/C5a受體和高親和力IgE Fc受體，與相應(yīng)配體結(jié)合而被激活、脫顆粒，釋放一系列炎性介質(zhì)（組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素等）和細(xì)胞因子（IL-1、IL-4、IL-8、TNF-α等），引起炎癥反應(yīng)，參與抗感染免疫和Ⅰ型超敏反應(yīng)。

此外，還要特別提一下抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）。這是一類能夠攝取、加工抗原，并將抗原肽提呈給T細(xì)胞的免疫細(xì)胞。根據(jù)其表面MHCⅡ類膜分子表達(dá)和功能的差異，可將APC分為兩大類：①包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的專職性APC（professional APC），可表達(dá)MHCⅡ類分子和T細(xì)胞活化的共刺激分子，具有較強(qiáng)的攝取、加工處理及提呈抗原的能力；②包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等在內(nèi)的非專職性APC（non-professional APC），在正常條件下不表達(dá)MHCⅡ類分子，但在炎癥過程中或IFN-γ等細(xì)胞因子的作用下，也可表達(dá)MHCⅡ類分子和共刺激分子，并能處理和提呈抗原。

（二）適應(yīng)性免疫細(xì)胞

適應(yīng)性免疫細(xì)胞是指介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的一類細(xì)胞，表面具有高度抗原特異性的抗原識(shí)別受體（TCR/BCR），識(shí)別抗原后可發(fā)生克隆增殖、分化，故也稱抗原特異性淋巴細(xì)胞或免疫活性細(xì)胞（immune competent cell，ICC），包括αβT細(xì)胞（簡稱T細(xì)胞）和B2細(xì)胞（簡稱B細(xì)胞）兩類。

1.T細(xì)胞　表面具有TCR-CD3復(fù)合體、CD4/CD8分子、共刺激分子及細(xì)胞因子受體等多種特征性表面膜分子。根據(jù)T細(xì)胞表面膜分子和其功能的不同，T細(xì)胞分為若干個(gè)亞群，介導(dǎo)、輔助或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，相互協(xié)同完成免疫功能以維護(hù)機(jī)體生理平衡。

（1）T細(xì)胞的表面分子　是T細(xì)胞識(shí)別抗原、與其他免疫細(xì)胞相互作用，以及接受信號(hào)刺激并產(chǎn)生應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1）TCR-CD3復(fù)合體：是由T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）與CD3分子以非共價(jià)鍵結(jié)合形成的一個(gè)穩(wěn)定的功能復(fù)合體。大多數(shù)TCR由α和β兩條肽鏈以二硫鍵連接形成的異二聚體，可特異性識(shí)別抗原產(chǎn)生的信號(hào)，借助CD3（表達(dá)于所有成熟T細(xì)胞表面）分子轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮作用（圖1-3）。

2）CD4/CD8：CD4和CD8都是TCR的共受體，但分別表達(dá)在不同的T細(xì)胞亞群上。CD4分子是一種單鏈糖蛋白，其胞外區(qū)有4個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，遠(yuǎn)端的2個(gè)結(jié)構(gòu)域能與MHCⅡ類分子β2結(jié)構(gòu)域結(jié)合；CD8分子是由a和β鏈組成的異二聚體，胞外區(qū)各含一個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，能與MHCⅠ類分子的α3結(jié)構(gòu)域結(jié)合。CD4和CD8分子可增強(qiáng)T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞之間的作用，并促進(jìn)CD3的ITAM酪氨酸磷酸化，參與活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

3）共刺激分子：T細(xì)胞的活化需要雙信號(hào)刺激，不僅需要由TCR-CD3復(fù)合分子提供的第一信號(hào)，還必須有第二信號(hào)（costimulatory signal）共同刺激。T細(xì)胞膜有多種分子如CD28、LFA-1及CD2分子等與共刺激信號(hào)的產(chǎn)生，這些分子被稱為共刺激分子。CD28可表達(dá)于全部CD4+T細(xì)胞及50%CD8+T細(xì)胞，是二硫鍵連接的同源二聚體分子，屬Ig超家族。在抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞活化中，CD28與B7分子家族（CD80、CD86）結(jié)合，為T細(xì)胞提供活化的第二信號(hào)，刺激T細(xì)胞合成IL-2，并促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和分化。CD154即CD40配體（CD40L），主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞，可與B細(xì)胞表面相應(yīng)受體CD40結(jié)合，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化，為B細(xì)胞活化提供共刺激信號(hào)，并可通過增強(qiáng)APC上B7分子表達(dá)及分泌T細(xì)胞分化相關(guān)的細(xì)胞因子而進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞的活化。CD2表達(dá)于成熟的T細(xì)胞上，其配體為APC或靶細(xì)胞上的CD58分子，與相應(yīng)配體的相互作用可加強(qiáng)T細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞間的黏附，為T細(xì)胞提供協(xié)同刺激，因而可促進(jìn)T細(xì)胞的活化。

4）負(fù)調(diào)節(jié)分子：主要有細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白l（programmed cell death protein 1，PD-1）。CTLA-4即CD152，結(jié)構(gòu)上和CD28分子高度同源，是由兩條肽鏈經(jīng)二硫鍵連接的同源二聚體，主要表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞，配體也是B7分子，但是其親和力顯著高于CD28與B7的親和力。PD-1即CD279，也是帶胞漿區(qū)ITIM的一種免疫球蛋白超家族跨膜糖蛋白，它可被誘導(dǎo)性地表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等表面，其配體PD-L1（CD274）和PD-L2（CD273）也屬B7家族，其結(jié)合對(duì)活化的細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，在免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮限制作用。因此，負(fù)調(diào)節(jié)分子在限制過度應(yīng)答及某些免疫現(xiàn)象中有重要作用。

5）細(xì)胞因子受體：多種細(xì)胞因子通過與T細(xì)胞表面相應(yīng)受體（IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R及IL-7R等）結(jié)合而參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化、增殖和分化。靜止和活化的T細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體的種類、密度及親和力差別很大，如靜止T細(xì)胞僅表達(dá)低親和力的IL-2R，而活化T細(xì)胞可表達(dá)高親和力IL-2R，因此激活的T細(xì)胞能接受較低水平IL-2的刺激而增殖。

6）絲裂原（mitogen）結(jié)合分子：絲裂原也稱有絲分裂原，是指能刺激細(xì)胞發(fā)生有絲分裂的物質(zhì)。常用的誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生增殖的絲裂原有刀豆蛋白A（ConA）、植物血凝素（PHA）。這些絲裂原可與T細(xì)胞膜表面的絲裂原結(jié)合分子結(jié)合，刺激T淋巴細(xì)胞增殖。

此外，T細(xì)胞膜上可表達(dá)特定類型的Fc受體、補(bǔ)體受體和MHCⅠ類分子，活化的T細(xì)胞還可表達(dá)MHCⅡ類分子；T細(xì)胞表面還具有多種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽等的受體，與機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)有關(guān)。

（2）T細(xì)胞亞群與功能　T細(xì)胞是高度異質(zhì)性的群體，按其表面表達(dá)的膜分子類型及生物學(xué)作用的差別，可將T細(xì)胞劃分為不同類別和亞群（subpopulation）：①根據(jù)在應(yīng)答過程所處階段、狀態(tài)的不同分為初始T細(xì)胞（naive T cell，Tn）、效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cell，Te）和記憶性T細(xì)胞（memory T cell，Tm）。②根據(jù)TCR類型不同分為aβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞。③根據(jù)是否表達(dá)CD4或CD8分子分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。④根據(jù)功能不同分為輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotox-ic T cell，CTL或Tc）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）等。

1）初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞：初始T細(xì)胞是指從未接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞，表達(dá)CD45RA和高水平的L-選擇素（CD62L），參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，在外周免疫器官內(nèi)接受抗原刺激而活化，并最終分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞。效應(yīng)T細(xì)胞為由初始T細(xì)胞分化而來的具有免疫效應(yīng)功能的T細(xì)胞，表達(dá)高水平、高親和力IL-2受體及黏附分子（整合素和CD44）和CD45RO，向外周炎癥組織遷移；在炎癥組織內(nèi)，識(shí)別接觸帶特異pMHC的靶細(xì)胞，不需CD28與B7（第二信號(hào)）的相互作用就可發(fā)揮免疫效應(yīng)。記憶性T細(xì)胞是維持機(jī)體免疫記憶的細(xì)胞，處于細(xì)胞周期的G0期，可存活數(shù)年甚至幾十年。記憶性T細(xì)胞介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，其接受APC提呈抗原的刺激后可迅速活化，并分化為效應(yīng)T細(xì)胞和新生記憶性T細(xì)胞。在缺乏抗原等刺激的情況下，記憶性CD4+T細(xì)胞和記憶性CD8+T細(xì)胞可以長期存活。

2）aβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞：在外周血中，aβT細(xì)胞占成熟T細(xì)胞的90%～95%，主要為CD4+或CD8+單陽性，即一般所說的T細(xì)胞，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞。γδT細(xì)胞主要分布在皮膚和黏膜上皮層中，表型多為CD4、CD8雙陰性，部分細(xì)胞可為CD8單陽性，發(fā)揮固有免疫功能。

3）CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞：CD4+T細(xì)胞識(shí)別由13～17個(gè)氨基酸殘基組成的外源性抗原肽，其識(shí)別、活化過程受MHCⅡ類分子的限制。活化后，分化的效應(yīng)細(xì)胞主要為輔助性T細(xì)胞（Th）。CD8+T細(xì)胞識(shí)別由8～10個(gè)氨基酸殘基組成的內(nèi)源性抗原肽，受MHCⅠ類分子的限制。活化后，分化的效應(yīng)細(xì)胞主要為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL或Tc），具有細(xì)胞毒作用，可特異性殺傷靶細(xì)胞。

4）輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞：Th細(xì)胞多為CD4+T細(xì)胞。按激活后分泌細(xì)胞因子的不同，Th又可分為：Th1分泌IFN-γ、IL-2和TNF-α/β等細(xì)胞因子，輔助或促進(jìn)CTL、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活化和增殖，形成以細(xì)胞毒作用為主導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)，所分泌的某些細(xì)胞因子可抑制Th2的活化及其生物學(xué)效應(yīng)；Th2分泌IL-4、IL-5、IL-13和IL-10等細(xì)胞因子，輔助B細(xì)胞增殖并產(chǎn)生不同類別的抗體；所分泌的某些細(xì)胞因子可抑制Th1的活化及效應(yīng)作用；Th17為近年發(fā)現(xiàn)的一類Th，以分泌IL-17、IL-21、IL-22等細(xì)胞因子為特征。可刺激多種細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-1、TNF、GMCSF等前炎癥因子，在炎癥形成過程中起主導(dǎo)作用。其增殖依賴于巨噬細(xì)胞所分泌的IL-23，但受Th1、Th2型細(xì)胞因子的抑制。

CTL細(xì)胞膜分子表型多為CD8+，經(jīng)抗原受體介導(dǎo)產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒作用，其機(jī)制為：分泌穿孔素（perforin）及顆粒酶（granzyme）介導(dǎo)靶細(xì)胞裂解或凋亡；分泌腫瘤壞死因子等與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，啟動(dòng)靶細(xì)胞凋亡；通過高表達(dá)FasL導(dǎo)致Fas陽性的靶細(xì)胞凋亡。

Treg細(xì)胞膜分子表型多為CD4+，以表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Foxp3為特征，具有抑制性免疫調(diào)節(jié)功能。胸腺形成的稱為天然調(diào)節(jié)T（nTreg）細(xì)胞，在自身免疫耐受中起重要作用。

2.B細(xì)胞　根據(jù)B細(xì)胞是否表達(dá)CD5分子，通常把B細(xì)胞分為B1（CD5+，如前述主要參與固有免疫）細(xì)胞和B2（CD5-）細(xì)胞。此處討論的就是B2細(xì)胞，表達(dá)BCR-CD79a/b復(fù)合體、共受體、共刺激分子、MHCⅠ/Ⅱ類分子及細(xì)胞因子受體等多種細(xì)胞表面膜分子。

（1）B細(xì)胞的表面分子　是B細(xì)胞的標(biāo)志性分子，在B細(xì)胞識(shí)別抗原、活化增殖、分化及產(chǎn)生抗體等方面有重要作用。

1）BCR-CD79a/b復(fù)合體：由B細(xì)胞受體（BCR）與CD79a/b（Igα/Igβ）分子兩部分組成。BCR即膜免疫球蛋白（membrane immunoglobulin，mIg），為單體，具有高度的多樣性，胞外V區(qū)能特異性結(jié)合抗原表位，但胞質(zhì)區(qū)很短，不能傳遞抗原刺激信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)。CD79a/b也稱為Igα（CD79a）、Igβ（CD79b）。兩者形成二聚體，可將BCR胞外V區(qū)結(jié)合抗原的刺激信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，為B細(xì)胞提供第一活化信號(hào)（圖1-4）。

2）B細(xì)胞活化的共受體：CD19、CD21和CD81以非共價(jià)鍵形成的復(fù)合體稱為B細(xì)胞共受體。CD19是一種跨膜蛋白，其胞漿區(qū)可傳導(dǎo)活化信號(hào)；CD21是補(bǔ)體C3d受體（CR2），也是EB病毒的受體，可顯著增強(qiáng)BCR識(shí)別抗原的信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)B細(xì)胞活化。

3）共刺激分子：B細(xì)胞表面的共刺激分子為B細(xì)胞和T細(xì)胞活化提供必要的第二信號(hào)，包括CD40和CD80/CD86。CD40是B細(xì)胞表面最重要的共刺激分子，其配體為表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的CD154（CD40L）。Th細(xì)胞活化后，CD40L表達(dá)上調(diào)，與CD40相互作用，提供B細(xì)胞活化的第二信號(hào)。CD80/CD86高表達(dá)在活化的B細(xì)胞表面，是T細(xì)胞CD28和CD152的配體，與CD28相互作用，為T細(xì)胞的活化提供第二信號(hào)；與CD152相互作用，則可抑制T細(xì)胞活化。

4）負(fù)調(diào)節(jié)分子：包括CD22、CD32和CD279。CD22胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），B細(xì)胞活化導(dǎo)致ITIM磷酸化，可對(duì)B細(xì)胞活化產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用。CD32為一種IgG Fc受體，胞內(nèi)段含有ITIM，其作用是介導(dǎo)抑制信號(hào)，進(jìn)而抑制B細(xì)胞的分化和抗體生成。CD279（PD-1）結(jié)合配體抑制B細(xì)胞增殖和分化，參與免疫耐受的形成。

5）細(xì)胞因子受體：B細(xì)胞表面表達(dá)IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-γR等多種細(xì)胞因子受體，與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而參與或調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化、增殖和分化。

6）絲裂原結(jié)合分子：B細(xì)胞表面具有多種絲裂原結(jié)合分子，可以與相應(yīng)絲裂原結(jié)合，激活B細(xì)胞，使其增殖、分化為淋巴母細(xì)胞。常見的B細(xì)胞有絲分裂原有脂多糖（LPS）、金黃色葡萄球菌A蛋白（SPA）等。

7）MHC分子：成熟B細(xì)胞可表達(dá)高密度的MHCⅠ類和MHCⅡ類分子。在發(fā)育前期，B細(xì)胞已表達(dá)MHCⅡ類分子，活化后表達(dá)明顯增多，主要作用是提呈抗原肽，與T細(xì)胞TCR結(jié)合，為T細(xì)胞提供第一活化信號(hào)。活化的Th細(xì)胞表達(dá)CD40L等共刺激分子，與B細(xì)胞表面CD40等共刺激分子結(jié)合使得B細(xì)胞獲得第二活化信號(hào)。

（2）B細(xì)胞的功能　B2細(xì)胞的主要功能為：①產(chǎn)生抗體。識(shí)別蛋白質(zhì)抗原后，在T細(xì)胞的輔助下大量增殖，最終分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生高親和性抗體，參與B細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。②提呈抗原。B2細(xì)胞可借其BCR結(jié)合特異性抗原表位，將抗原內(nèi)化、加工和處理，以抗原肽-MHC分子復(fù)合物形式提呈給T細(xì)胞。③分泌細(xì)胞因子。活化后可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等過程。

四、免疫分子

免疫分子主要是指介導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞激活物的識(shí)別、清除及免疫細(xì)胞間相互作用和信息傳遞的一類分子。

（一）免疫球蛋白

免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）有分泌型Ig（secreted Ig，sIg），存在于血液和組織液中；膜型Ig（membrane Ig，mIg），存在于B細(xì)胞表面，構(gòu)成B細(xì)胞的抗原受體（B cell receptor，BCR）。

1.結(jié)構(gòu)　Ig分子由四條多肽鏈構(gòu)成，包括兩條重鏈（heavy chain，H鏈）和兩條輕鏈（light chain，L鏈），相鄰肽鏈之間由二硫鍵相連，單體分子呈“Y”字形。重鏈的分子量約為50～75kDa，由450～550個(gè)氨基酸殘基組成。根據(jù)重鏈恒定區(qū)氨基酸的組成和排列順序不同可將分為5類，即IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。同一類中，根據(jù)其重鏈氨基酸組成和二硫鍵的數(shù)目、位置的不同，又可分為不同亞類，如IgG可分為IgGl～I(xiàn)gG4四個(gè)亞類。輕鏈的分子量約25kDa，由214個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成。人類免疫球蛋白輕鏈有兩型，分別為κ型和λ型。

（1）免疫球蛋白的分區(qū)　重鏈和輕鏈均可分為可變區(qū)（variable region，V區(qū)）和恒定區(qū)（constant region，C區(qū)）。Ig的輕鏈氨基端（N端）的1/2與重鏈氨基端的1/4或1/5，其氨基酸序列容易發(fā)生變化，稱為可變區(qū)；輕鏈羧基端（C端）的1/2及重鏈羧基端的3/4或4/5氨基酸序列相對(duì)恒定，稱為恒定區(qū)。H鏈和L鏈的V區(qū)內(nèi)各有3個(gè)區(qū)域的氨基酸組成和序列變化頻率極高，稱為高變區(qū)（hypervariable region，HVR）。

（2）免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)域　在H鏈和L鏈的結(jié)構(gòu)上有由100～110個(gè)氨基酸殘基由鏈內(nèi)二硫鍵連接形成的一個(gè)具有特定功能的超二級(jí)結(jié)構(gòu)，稱為結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域各自具有特定的功能，也稱之為功能區(qū)。

（3）免疫球蛋白的輔助成分　除輕鏈和重鏈外，某些類別的Ig還有：①連接鏈（joining chain，J鏈），是一條由124個(gè)氨基酸組成的、富含半胱氨酸的多肽鏈，由漿細(xì)胞合成，主要功能是將單體免疫球蛋白分子連接為多聚體，如IgA由兩個(gè)單體通過J鏈相連接形成二聚體。②分泌片（secretory piece，SP），又稱分泌成分（secretory component，SC），是由黏膜上皮細(xì)胞合成并分泌的，以非共價(jià)形式與IgA二聚體結(jié)合，使其成為分泌型IgA（sIgA）。

（4）免疫球蛋白的水解片段　Ig分子肽鏈某些部分易被蛋白酶水解為各種片段，可用于研究免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)和功能或分離、純化抗體的特定功能片段。常用的酶有木瓜蛋白酶和胃蛋白酶兩種。

2.各類免疫球蛋白的特性　五類免疫球蛋白結(jié)構(gòu)（圖1-5）。

（1）IgG　有不同亞型，IgG1、IgG2和IgG3能通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體；血清含量最高（75%～85%），也是丙種球蛋白的主要成分，半衰期較長（16～24天）。IgG是機(jī)體抗感染的主要抗體（具有抗菌、抗病毒、中和毒素和免疫調(diào)理作用），參與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)。

（2）IgM　是分子量最大的Ig，為五聚體，稱巨球蛋白。IgM激活補(bǔ)體、結(jié)合抗原、免疫調(diào)理作用比IgG強(qiáng)大，天然血型抗體是IgM。IgM是個(gè)體發(fā)育中最早產(chǎn)生的抗體，胚胎晚期已能合成，新生兒臍帶血中若IgM水平升高，提示胎兒曾有宮內(nèi)感染。IgM是抗原刺激后出現(xiàn)最早的抗體，半衰期短，故檢測IgM水平可用于傳染病的早期診斷，也可參與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)。mIgM是B細(xì)胞抗原受體（BCR）的主要成分。

（3）IgA　分為血清型和分泌型兩種，血清型IgA主要由腸系膜淋巴組織中的漿細(xì)胞產(chǎn)生，為單體。分泌型IgA（sIgA）是由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等處的固有層中漿細(xì)胞產(chǎn)生，為雙體、三體或多體。sIgA主要存在于唾液、淚液，以及呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中。參與皮膚黏膜的局部抗感染作用。初乳中含有高濃度的sIgA，這也是提倡母乳喂養(yǎng)的原因之一。

（4）IgD　是B細(xì)胞的重要表面標(biāo)志。B細(xì)胞的分化過程中首先出現(xiàn)IgM，IgD的出現(xiàn)標(biāo)志著B細(xì)胞成熟，對(duì)防止免疫耐受有一定作用。

（5）IgE　血清中含量最低，可與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力Fcε受體（FcεRⅠ）結(jié)合，引起Ⅰ型超敏反應(yīng)。IgE也可以通過與嗜酸性粒細(xì)胞FcεRⅡ結(jié)合，介導(dǎo)ADCC效應(yīng)，殺傷蠕蟲，發(fā)揮抗寄生蟲免疫作用。

3.功能　Ig具有多種重要的生物學(xué)作用，均與其結(jié)構(gòu)和組成有關(guān)用。

（1）抗原受體活性　為表達(dá)在B細(xì)胞表面的BCR，可與抗原表位特異性結(jié)合，獲得B細(xì)胞活化的抗原刺激信號(hào)，是B細(xì)胞活化第一信號(hào)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

（2）抗體的生物學(xué)活性

1）中和作用：通過抗體Fab段與抗原表位的空間結(jié)合，封閉抗原的生物學(xué)活性部位，如可以阻止病原體和毒素對(duì)宿主細(xì)胞的吸附、結(jié)合和破壞。能夠發(fā)揮封閉效應(yīng)的抗體稱為中和抗體。

2）激活補(bǔ)體系統(tǒng)作用：IgG、IgM與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合后，可導(dǎo)致Fc段上的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)暴露出來，并進(jìn)而與補(bǔ)體C1q結(jié)合，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。

3）調(diào)理作用：IgG的Fab段與細(xì)菌等顆粒性抗原結(jié)合，其Fc段可與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用。

4）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）是指IgG與具有相應(yīng)抗原結(jié)合后，其Fc段可與NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的Fc受體結(jié)合，促使效應(yīng)細(xì)胞釋放穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞毒性物質(zhì)，導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡（圖1-6）。

5）介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)作用：IgE的Fc段可與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE Fc受體結(jié)合，使其致敏。若相同變應(yīng)原再次進(jìn)入機(jī)體時(shí)，可與致敏細(xì)胞表面特異性IgE結(jié)合，使致敏細(xì)胞釋放生物活性介質(zhì)，引起Ⅰ型超敏反應(yīng)。

6）穿過胎盤和黏膜作用：IgG的Fc段和胎盤母體一側(cè)滋養(yǎng)層細(xì)胞膜表面的Fc受體結(jié)合，促使IgG進(jìn)入到滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)并進(jìn)而進(jìn)入胎兒血循環(huán)，形成自然被動(dòng)免疫，在胎兒及新生兒期抗感染免疫中發(fā)揮重要的作用。

7）免疫調(diào)節(jié)作用：游離抗體還可以通過其Fc段，結(jié)合至T、B細(xì)胞表面的各類Fc受體，反饋性地調(diào)節(jié)T、B細(xì)胞的活化。

（二）補(bǔ)體

補(bǔ)體（complement）由30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白組成，廣泛存在于人和脊椎動(dòng)物血清、組織液和細(xì)胞膜表面，構(gòu)成了一個(gè)具有多種調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)酶促反應(yīng)系統(tǒng)。體內(nèi)多種組織細(xì)胞都能合成補(bǔ)體，出生后肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生補(bǔ)體的主要細(xì)胞，約90%的血漿補(bǔ)體成分由肝臟合成；其他多種細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腎臟上皮細(xì)胞等也能合成某些補(bǔ)體成分。

1.構(gòu)成　按其功能可以分為三類。

（1）補(bǔ)體固有成分　指存在于體液中，參與補(bǔ)體激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)的成分，包括：①經(jīng)典激活途徑的C1（C1q、C1r、C1s）、C4和C2。②凝集素激活途徑的MBL、纖維膠原素（FCN）、MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP）。③旁路激活途徑的B因子和D因子。④補(bǔ)體激活途徑共同成分C3，以及共同末端通路的C5、C6、C7、C8和C9。

（2）補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白　是以可溶性形式存在于血清中或結(jié)合在細(xì)胞膜表面的蛋白分子，通過調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活途徑中的關(guān)鍵酶而調(diào)控補(bǔ)體的活化強(qiáng)度和范圍。包括：①血漿中的備解素（P因子）、C1抑制物（C1 inhibitor，C1 INH）、S蛋白、H因子、I因子、C4結(jié)合蛋白（C4bp）、Sp40/40。②存在于細(xì)胞膜表面的膜輔助因子蛋白（membrane cofactor protein，MCP）、衰變加速因子（decay accelerating factor，DAF）、膜反應(yīng)溶解抑制因子（CD59）等。

（3）補(bǔ)體受體（complement receptor，CR）　是指存在于不同細(xì)胞表面的、能與補(bǔ)體片段相結(jié)合的、介導(dǎo)多種生物效應(yīng)的受體分子。包括CR1～CR5、C3aR、C4aR、C5aR及H因子受體（HR）等。

2.激活及其調(diào)控　生理情況下，血清中補(bǔ)體成分多以無活性的酶前體形式存在。只有當(dāng)激活物存在時(shí)，補(bǔ)體各成分才可依次被激活形成一系列級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)，最終出現(xiàn)溶細(xì)胞等效應(yīng)。

（1）激活的途徑　共有三條途徑，其中膜攻擊階段為三條激活途徑具有的共同末端通路（圖1-7）。

1）經(jīng)典途徑（classical pathway）：是以免疫復(fù)合物（immune complex，IC）為激活物的補(bǔ)體系統(tǒng)激活途徑，因其發(fā)現(xiàn)最早，故稱經(jīng)典途徑。免疫復(fù)合物結(jié)合C1而啟動(dòng)，活化C1q的能力由高到低依次為IgM＞IgG3＞IgG1＞IgG2。活化的過程包括：①識(shí)別階段。即C1識(shí)別免疫復(fù)合物進(jìn)而活化的階段。C1q為六聚體，其頭部與免疫復(fù)合物中兩個(gè)以上IgM或IgG的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，分子構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致C1r活化裂解為兩個(gè)片段，其中小分子片段可裂解C1s，而C1s裂解形成的小分子片段具有絲氨酸蛋白酶活性，能依次裂解C4與C2。②活化階段。即形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的階段。這是一個(gè)較為復(fù)雜的生物學(xué)過程，以形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶為標(biāo)志。③膜攻擊階段。是補(bǔ)體激活過程中的最終階段，可導(dǎo)致某些病原體和細(xì)胞裂解破壞。C5轉(zhuǎn)化酶將C5裂解成C5a和C5b。C5a釋放入液相，C5b仍結(jié)合在細(xì)胞表面，并依次與C6、C7結(jié)合，所形成的C5b67復(fù)合物插入細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層，并與C8結(jié)合，形成C5b678。后者與12～15個(gè)C9分子（poly-C9）聯(lián)結(jié)成C5b6789n，即膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）。MAC在細(xì)胞膜上形成內(nèi)徑約10nm的親水性通道，能使可溶性小分子、離子及水分子自由通過細(xì)胞膜，但蛋白質(zhì)等大分子不能通過，導(dǎo)致胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞膨脹而被溶解。

2）凝集素途徑（lectin pathway）：是指血漿中MBL及FCN與病原微生物表面的激活物甘露糖或N氨基半乳糖殘基等結(jié)合后，使補(bǔ)體固有成分發(fā)生酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體活化途徑，因此又稱為甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）途徑。活化的過程為：在病原微生物感染的早期，由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1、IL-6和TNF-α導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生急性期反應(yīng)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成MBL及纖維膠原素（ficolin，F(xiàn)CN），使其血清水平明顯升高。MBL或FCN作為可溶性模式識(shí)別分子，識(shí)別病原體表面的特殊糖結(jié)構(gòu)，活化MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MBL-associated serine protease，MASP）。MASP裂解C4和C2分子，形成C3轉(zhuǎn)化酶，其后的反應(yīng)過程與經(jīng)典途徑相同；或裂解C3生成C3b，參與并強(qiáng)化旁路途徑。

3）旁路途徑（alternative pathway）：是由C3b滅活受阻而導(dǎo)致的激活途徑，又稱為替代途徑或備解素途徑。激活物多為細(xì)菌、真菌、被病毒感染的細(xì)胞、脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgG4和IgA及其他哺乳動(dòng)物細(xì)胞，為補(bǔ)體活化級(jí)聯(lián)反應(yīng)提供接觸表面，從而直接活化旁路途徑。C3是啟動(dòng)旁路途徑并參與后續(xù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵分子，活化的過程較為復(fù)雜，當(dāng)旁路途徑激活物存在時(shí)，提供了保護(hù)性微環(huán)境，使C3b與Bb結(jié)合形成的復(fù)合物進(jìn)一步穩(wěn)定，成為旁路途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶，形成補(bǔ)體激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)及隨后的正反饋放大機(jī)制，生成C5轉(zhuǎn)化酶，其后的反應(yīng)過程與經(jīng)典途徑相同。

（2）調(diào)控　補(bǔ)體的過度激活可造成自身組織細(xì)胞損傷。因此，在正常情況下，補(bǔ)體的激活及末端效應(yīng)有嚴(yán)密的調(diào)控機(jī)制。

1）補(bǔ)體的自身調(diào)控：補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生的某些中間產(chǎn)物如各類C3轉(zhuǎn)化酶極不穩(wěn)定，常在幾毫秒內(nèi)就會(huì)喪失酶活性，這是級(jí)聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。

2）補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的作用：已發(fā)現(xiàn)的10多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子可對(duì)補(bǔ)體活化進(jìn)行精確的調(diào)控，使補(bǔ)體的激活與抑制處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。C1抑制分子（C1 INH）可與活化的C1r和C1s結(jié)合，使之失去酶解能力，對(duì)經(jīng)典途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。I因子通過介導(dǎo)C3b蛋白水解，使之成為無活性的iC3b，從而抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的形成，對(duì)旁路途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)。機(jī)體細(xì)胞表面表達(dá)的能抑制同一種屬來源的補(bǔ)體溶解自身細(xì)胞的調(diào)節(jié)蛋白，稱為同源限制因子，主要有CD55（衰變加速因子，DAF），可競爭性抑制B因子與C3b結(jié)合及C2a與C4b結(jié)合，可在補(bǔ)體攻擊病原體時(shí)保護(hù)鄰近的自身正常細(xì)胞，如血細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，保護(hù)胎兒在母體內(nèi)發(fā)育、精子在女性生殖道內(nèi)避免有關(guān)抗體引發(fā)的補(bǔ)體損傷等。

3.功能　主要表現(xiàn)為抗感染與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與免疫自穩(wěn)及免疫調(diào)節(jié)兩大方面。

（1）溶細(xì)胞作用　補(bǔ)體系統(tǒng)被激活后，可在靶細(xì)胞表面形成MAC，形成穿膜的親水性通道，破壞局部磷脂雙層，導(dǎo)致包括紅細(xì)胞、血小板、被病毒感染的有核細(xì)胞及革蘭陰性菌等靶細(xì)胞的溶解。溶解細(xì)菌是機(jī)體抗微生物感染的重要防御機(jī)制。但在某些情況下，可因自身抗體激活補(bǔ)體而導(dǎo)致自身細(xì)胞的溶解，因此也是自身免疫損傷的機(jī)制。

（2）調(diào)理作用　C3b、C4b和iC3b是補(bǔ)體激活過程中產(chǎn)生的重要的調(diào)理素，附著于細(xì)菌或其他顆粒性物質(zhì)表面，與中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞與靶細(xì)胞之間的黏附，進(jìn)而增強(qiáng)吞噬。該作用是機(jī)體抵御全身性細(xì)菌和真菌感染的主要機(jī)制之一。

（3）清除免疫復(fù)合物作用　循環(huán)免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體后產(chǎn)生的C3b可與IC中的抗體結(jié)合，IC借助C3b、C4b與表達(dá)CR1和CR3的紅細(xì)胞等血細(xì)胞結(jié)合，并通過血流運(yùn)送到肝臟和脾臟而被清除。

（4）炎癥介質(zhì)作用　補(bǔ)體活化過程中可產(chǎn)生多種具有炎癥介質(zhì)作用的活性片段，如C3a、C5a、C2b和C4a均有炎癥介質(zhì)作用。其中C3a、C4a和C5a又稱為過敏毒素，當(dāng)其與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合后，激發(fā)細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等血管活性介質(zhì)，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、血管通透性增加、平滑肌收縮等。

（5）免疫調(diào)節(jié)作用　補(bǔ)體成分通過與細(xì)胞膜CR的結(jié)合，可與多種免疫細(xì)胞相互作用，對(duì)免疫細(xì)胞和免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)。如C3可參與APC捕捉、固定抗原，間接增強(qiáng)抗原提呈作用。

（三）主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）是指可控制免疫應(yīng)答、影響T細(xì)胞發(fā)育分化、制約其識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)等的、緊密連鎖在同一染色體上的基因群。由于最初是在移植后發(fā)生排斥現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)的，故用“組織相容性”來為這一基因系統(tǒng)定名，但因習(xí)慣和尊重歷史而沿用至今。人類的有關(guān)抗原首先在白細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，稱為人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。

1.HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)及遺傳特征

（1）HLA復(fù)合體的定位與組成　HLA復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體短臂上，全長約為3600kb，共有200多個(gè)基因座位，其中130個(gè)為能表達(dá)蛋白質(zhì)分子的功能性基因。根據(jù)其在染色體上的分布及所編碼HLA分子的功能特點(diǎn)，將HLA基因分為：①HLAⅠ類基因區(qū)。在HLA復(fù)合體中位于遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，主要編碼經(jīng)典和非經(jīng)典HLAⅠ類分子及一些相關(guān)產(chǎn)物。②HLAⅡ類基因區(qū)。在HLA復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜。③HLAⅢ類基因區(qū)。位于HLAⅠ和HLAⅡ類基因之間，包括補(bǔ)體（如C2、C4A、C4B、Bf）、TNF及熱休克蛋白等的基因，主要編碼產(chǎn)生體液性免疫分子。

（2）HLA復(fù)合體的遺傳特征　①單體型遺傳。單體型（haplotype）指染色體上緊密連鎖的HLA各基因座位的組合。HLA復(fù)合體是染色體上緊密連鎖的基因群，呈單體型遺傳。②高度多態(tài)性。多態(tài)性（polymorphism）是指群體中同一基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）的現(xiàn)象。HLA復(fù)合體是迄今已知人體多態(tài)性程度最高的基因系統(tǒng)。多態(tài)性形成的原因是有復(fù)等位基因眾多、共顯性（codominance）表達(dá)兩種。③連鎖不平衡。連鎖不平衡（linkage disequilibrium）是指分屬于兩個(gè)或兩個(gè)以上的基因座位上的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在同一染色體上的概率與預(yù)期的隨機(jī)頻率之間存在明顯差異的現(xiàn)象。

2.HLA分子的結(jié)構(gòu)與分布　人類MHC分子一般是指經(jīng)典HLA基因編碼產(chǎn)物，簡稱HLA分子。

（1）HLAⅠ類分子的結(jié)構(gòu)和分布　HLAⅠ類分子是由非共價(jià)鍵連接的兩條肽鏈組成的糖蛋白，一條由HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因編碼的重鏈（α鏈）和一條位于15號(hào)染色體上的β2微球蛋白基因編碼的輕鏈（β2m），能與一定廣度的多肽譜結(jié)合。HLAⅠ類分子可分為肽結(jié)合區(qū)、Ig樣區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)，廣泛表達(dá)于體內(nèi)各種有核細(xì)胞、血小板及網(wǎng)織紅細(xì)胞表面，肌肉、神經(jīng)組織細(xì)胞表達(dá)較少，成熟的紅細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面不表達(dá)。

（2）HLAⅡ類分子的結(jié)構(gòu)和分布　HLAⅡ類分子是由一條35kDa的α鏈和一條28kDa的β鏈以非共價(jià)鍵連接組成的異二聚體。HLAⅡ類分子也可分為肽結(jié)合區(qū)、Ig樣區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)，主要表達(dá)于B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞和活化的T細(xì)胞表面，內(nèi)皮細(xì)胞和精子細(xì)胞表面有少量表達(dá)。

3.MHC分子的免疫學(xué)功能

（1）參與抗原的加工與提呈　MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子提呈抗原肽的途徑不同，前者提呈的抗原肽被CD8+T細(xì)胞識(shí)別，而后者提呈的抗原肽供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。

（2）參與免疫應(yīng)答的遺傳控制　機(jī)體對(duì)特定抗原物質(zhì)是否產(chǎn)生免疫應(yīng)答及應(yīng)答的強(qiáng)弱是受遺傳控制的。MHC具有高度多態(tài)性，不同個(gè)體攜帶的MHC型別不同，其抗原凹槽的結(jié)構(gòu)及與抗原肽錨定殘基的親和力不同，由此可影響APC對(duì)特定抗原的提呈及個(gè)體對(duì)某些抗原的免疫應(yīng)答能力，從而表現(xiàn)出特定HLA基因的個(gè)體與某些免疫性疾病有較密切的關(guān)聯(lián)，這可能與基因?qū)γ庖邞?yīng)答的控制有關(guān)。

（3）制約免疫細(xì)胞間的相互作用　在免疫應(yīng)答過程中，TCR識(shí)別APC上抗原肽的同時(shí)還須識(shí)別與抗原肽結(jié)合的自身MHC分子，此現(xiàn)象稱為MHC限制性。CD4+T細(xì)胞與APC相互作用受MHCⅡ類分子限制，而CD8+T細(xì)胞與靶細(xì)胞的相互作用受MHCⅠ類分子的限制。

（4）參與T細(xì)胞分化成熟　位于胸腺基質(zhì)細(xì)胞表面的MHCⅠ/Ⅱ類分子在早期T細(xì)胞發(fā)育、成熟過程中扮演著重要角色。早期T細(xì)胞與胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的自身肽：MHCⅠ或MHCⅡ類分子復(fù)合物以適當(dāng)親和力特異性結(jié)合，可繼續(xù)分化為CD4+或CD8+單陽性T細(xì)胞，若以高親和力結(jié)合或不能結(jié)合，則早期T細(xì)胞將發(fā)生凋亡而被清除，此過程稱陽性選擇。經(jīng)過陽性選擇后的早期T細(xì)胞如果能與自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物高親和力結(jié)合，即被激活而發(fā)生凋亡或處于失能狀態(tài)，從而獲得對(duì)自身抗原耐受，不能識(shí)別此復(fù)合物的T細(xì)胞才能分化為成熟的CD8+或CD4+識(shí)別外來抗原的T細(xì)胞，此過程稱為陰性選擇。

（5）參與調(diào)控自然殺傷細(xì)胞　MHCⅠ類分子可以與NK細(xì)胞表面所表達(dá)的殺傷細(xì)胞抑制受體——?dú)?xì)胞抑制性受體分子結(jié)合，啟動(dòng)抑制性信號(hào)，從而使NK細(xì)胞不殺傷自身正常組織細(xì)胞（均表達(dá)MHCⅠ類分子）。因病毒感染或者細(xì)胞突變導(dǎo)致細(xì)胞表面MHCⅠ類分子表達(dá)減少、缺失或結(jié)構(gòu)改變時(shí)，NK細(xì)胞的殺傷活性不被抑制而發(fā)揮清除這些異常細(xì)胞的作用。

（四）細(xì)胞因子

細(xì)胞因子（cytokine，CK）是指多種細(xì)胞受免疫原、絲裂原等刺激后合成和分泌的、通過與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)的一大類小分子蛋白質(zhì)。細(xì)胞因子受體（cytokine receptor，CKR）依其存在形式的不同，可分為膜結(jié)合性受體（membrane binding CKR，mCKR）和可溶性受體（soluble CKR，sCKR）。前者是一種跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成，細(xì)胞因子與其膜型受體結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動(dòng)；后者是CKR的一種特殊形式，游離于血液或組織液中，它的氨基酸序列與mCKR胞外區(qū)同源，缺少跨膜區(qū)和胞漿區(qū)，其與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合力一般比mCKR低。

1.分類　依其主要的生物學(xué)作用可分為六大類。

（1）白細(xì)胞介素（interleukin，IL）　目前報(bào)道的白細(xì)胞介素已有38種（IL-1～I(xiàn)L-38）。

（2）干擾素（interferon，IFN）　因具有干擾病毒感染和復(fù)制的作用而得名。按來源和理化性質(zhì)不同，可分為Ⅰ型干擾素和Ⅱ型干擾素。Ⅰ型干擾素主要包括IFN-α和IFN-β，主要由病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生；Ⅱ型干擾素即IFN-γ，主要由活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生。

（3）腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）　因最初發(fā)現(xiàn)其能引起腫瘤的出血壞死而得名，分為：①TNF-α，主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，激活的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞等也可產(chǎn)生。②TNF-β，又稱淋巴毒素（lymphtoxin，LT），主要由抗原激活的T細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生。TNF超家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TRAIL、FasL、CD40L等30余種分子，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、殺傷靶細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等重要作用。

（4）集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）　是一組能夠刺激多能造血干細(xì)胞及不同發(fā)育分化階段的造血祖細(xì)胞增殖分化，并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。包括巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF，G-CSF）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）、紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）及多能集落刺激因子（Multi-CSF，IL-3）等。

（5）趨化因子（chemokine）　是一類結(jié)構(gòu)相似，對(duì)免疫細(xì)胞具有趨化作用的細(xì)胞因子。目前已發(fā)現(xiàn)的趨化因子有50余種，根據(jù)半胱氨酸的排列方式，可分為C亞家族、CC亞家族、CXC亞家族和CX3C亞家族，常見的有單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1/CCL2）等，對(duì)單核細(xì)胞、T細(xì)胞等有趨化和激活作用。

（6）生長因子（growth factor，GF）　是一類可促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子。主要包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（vocabulary endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、血小板生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等。其中，TGF-β主要由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是重要的免疫抑制細(xì)胞因子，在促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)生長和損傷修復(fù)等方面也有重要作用。

2.共同特性　大多數(shù)是低分子量的蛋白或糖蛋白，以單體、二聚體或三聚體的可溶性蛋白形式分布于體液和組織間質(zhì)中；少數(shù)以跨膜分子形式表達(dá)于某些細(xì)胞膜表面。共同特性主要有。

（1）作用方式　自分泌（autocrine），作用于產(chǎn)生細(xì)胞本身者；旁分泌（paracrine），作用于產(chǎn)生細(xì)胞的鄰近細(xì)胞者；內(nèi)分泌（endocrine），在高濃度時(shí)通過循環(huán)系統(tǒng)作用于遠(yuǎn)端靶細(xì)胞。

（2）生物學(xué)效應(yīng)的復(fù)雜性

1）重疊性：幾種不同的細(xì)胞因子可作用于同一種靶細(xì)胞，產(chǎn)生相同或相似的生物學(xué)效應(yīng)，如IL-4、IL-5和IL-6等都可促進(jìn)B細(xì)胞分化。

2）高效性和多效性：前者是指細(xì)胞因子與膜受體有極高的親和力，極微量（pmol/L）細(xì)胞因子即可對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生顯著的生物學(xué)作用；后者是指多效性是指一種細(xì)胞因子可作用于多種細(xì)胞產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。

3）拮抗性和協(xié)同性：前者是指一種細(xì)胞因子可抑制其他細(xì)胞因子的功能；后者是指一種細(xì)胞因子可增強(qiáng)另一細(xì)胞因子功能。

4）網(wǎng)絡(luò)性：一種細(xì)胞因子往往不是單獨(dú)發(fā)揮作用，而是與其他細(xì)胞因子互相聯(lián)系形成網(wǎng)絡(luò)而發(fā)揮綜合作用，表現(xiàn)為相互誘生，功能上可表現(xiàn)為疊加、協(xié)同或拮抗效應(yīng)。

3.生物學(xué)作用　主要有三個(gè)方面。

（1）刺激造血并參與免疫細(xì)胞的發(fā)育與分化　IL-3、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、EPO等細(xì)胞因子是構(gòu)成中樞免疫器官局部微環(huán)境的重要免疫分子，可調(diào)控多能造血干細(xì)胞分化為不同譜系的成熟血細(xì)胞，并影響淋巴細(xì)胞的分化、發(fā)育。

（2）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)　細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞間的信號(hào)分子，不同種類細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答的不同階段分別發(fā)揮促進(jìn)或抑制作用。

（3）參與炎癥反應(yīng)　IL-1、IL-6、TNF、IFN和IL-8等可參與炎癥反應(yīng)，它們既可促進(jìn)炎性細(xì)胞滲出與趨化、激活炎性細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)，又可參與炎性病理性損害，如趨化性細(xì)胞因子可促進(jìn)炎癥細(xì)胞向炎癥部位移動(dòng)和聚集。

此外，一些細(xì)胞因子有抗病毒、抗腫瘤作用，如TNF可直接殺傷腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞等靶細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，如IL-12和IL-15可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，促進(jìn)靶細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ類分子，增強(qiáng)CTL活性。

（五）白細(xì)胞分化抗原

免疫應(yīng)答過程有賴于免疫細(xì)胞間的相互作用，細(xì)胞膜分子是免疫細(xì)胞之間相互作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。白細(xì)胞分化抗原就是免疫細(xì)胞表面的膜分子，與免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化及功能密切相關(guān)。

1.概念

（1）白細(xì)胞分化抗原（human leukocyte differentiation antigen，HLDA）　主要是指造血干細(xì)胞在分化成熟為不同譜系（lineage）及分化的不同階段和活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記。多數(shù)是跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)三部分組成；有些是以糖基磷脂酰肌醇連接方式“錨定”在細(xì)胞膜上；少數(shù)是糖類。

（2）分化群（cluster of differentiation，CD）　應(yīng)用單克隆抗體等鑒定的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為一個(gè)分化群，并以此代替分化抗原以往的命名，即CD分子。目前已命名的人類CD分子有360余種，分布甚廣，不僅表達(dá)于白細(xì)胞表面，也存在于紅細(xì)胞系、巨核細(xì)胞/血小板系及某些非造血細(xì)胞表面（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等）。

2.CD分子的功能　在免疫應(yīng)答的各階段發(fā)揮重要作用，并參與細(xì)胞的分化、發(fā)育和成熟。其主要的免疫學(xué)作用有。

（1）參與抗原加工和提呈　主要是CD1分子。其分子結(jié)構(gòu)與MHCⅠ類分子類似，但處理抗原的方式卻與MHCⅡ類分子相似，主要提呈脂類抗原（如病原微生物某些成分），介導(dǎo)抗感染免疫。

（2）參與抗原識(shí)別和活化

1）參與T細(xì)胞的抗原識(shí)別和活化：T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別和自身的活化依賴于T細(xì)胞表面膜分子與APC、T細(xì)胞與靶細(xì)胞間的直接接觸和信息傳遞，這些相關(guān)的表面膜CD分子主要有CD3、CD4、CD8、CD28、CD152和CD2等。

2）參與B細(xì)胞的抗原識(shí)別和活化：大多數(shù)B細(xì)胞活化需要T細(xì)胞的輔助，依賴于B細(xì)胞表面膜分子與T細(xì)胞間的接觸和信息傳遞，這些CD分子主要有CD79a/CD79b、CD19/CD21/CD81、CD40和CD80/CD86等。

（3）參與免疫效應(yīng)

1）屬于CD分子的免疫球蛋白Fc受體：體內(nèi)多種細(xì)胞能表達(dá)不同類或亞類Ig的Fc受體，Ig通過其Fc段與Fc受體結(jié)合，可發(fā)揮多種重要的生理功能或參與免疫損傷過程。主要有：①FcγR。分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種，分別為CD64、CD32和CD16。②FcαR。為CD89。③FcεR。

2）細(xì)胞凋亡相關(guān)的CD分子：CD95（Fas）屬腫瘤壞死因子受體超家族，與細(xì)胞凋亡有關(guān)，稱為死亡結(jié)構(gòu)域（death domain，DD）。Fas表達(dá)在多種細(xì)胞表面，與活化的T細(xì)胞表面的CD178（FasL）結(jié)合后，可啟動(dòng)致死性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致表達(dá)Fas的靶細(xì)胞凋亡。此作用在細(xì)胞毒效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等方面起重要作用。

（六）黏附分子

1.概念　黏附分子（adhesion molecule，AM）是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的分子，多以跨膜糖蛋白形式存在于細(xì)胞表面，但也可形成可溶性分子。它們以配體-受體相結(jié)合的形式發(fā)揮生物學(xué)作用，是機(jī)體內(nèi)細(xì)胞間信號(hào)傳遞的主要方式之一，多數(shù)作為膜分子的黏附分子亦屬于CD分子。

2.分類　按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可將其分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、黏蛋白樣家族、鈣黏蛋白家族等。

（1）整合素家族（integrin family）　是一組細(xì)胞表面的糖蛋白受體，主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，使細(xì)胞得以附著形成整體而得名。整合素由至少18種的α、β亞單位經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成異源二聚體，VLA-4、LFA-1和Mac-1等。

（2）免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily，IgSF）　具有與Ig相似的結(jié)構(gòu)域和氨基酸組成等結(jié)構(gòu)特征，分布廣泛，通常作為整合素家族或其他結(jié)構(gòu)膜分子的配體，參與多種免疫細(xì)胞間的黏附，為免疫細(xì)胞提供活化和抑制信號(hào)，主要成員有抗原特異性受體（TCR和BCR）、MHCⅠ類分子、MHCⅡ類分子、LFA-2（CD2）、LFA-3（CD58）、CD4、CD8、CD28、B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、CTLA-4（CD152）、PD-1（CD279）、ICAM-1和VCAM-1等。

（3）選擇素（selectin family）家族　主要表達(dá)于白細(xì)胞、活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面，在白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附、炎癥發(fā)生及淋巴細(xì)胞歸巢中發(fā)揮重要作用，主要成員有白細(xì)胞選擇素（leukocyte-selectin，簡稱L-選擇素）、血小板選擇素（platelet-selectin，簡稱P-選擇素）和內(nèi)皮細(xì)胞選擇素（endothelium-selectin，簡稱E-選擇素）。

（4）黏蛋白樣家族（mucin-like family）　為一組富含絲氨酸和蘇氨酸的糖蛋白，包括CD34、糖酰化依賴的細(xì)胞黏附分子-1（GlyCAM-1）和P-選擇素糖蛋白配體-1（PSGL-1）三類，它們的胞外區(qū)均可為選擇素提供唾液酸化的糖基配位并與之結(jié)合。

（5）鈣黏蛋白家族　鈣黏蛋白又稱鈣黏素（cadherin），其家族是一類鈣離子依賴的黏附分子。多數(shù)鈣黏素胞外區(qū)結(jié)構(gòu)相似，主要含Ca2+結(jié)合位點(diǎn)和配體的部位，可介導(dǎo)相同分子的黏附，即同型黏附作用。

此外，還有一些黏附分子目前尚未歸類，如CD44、CD36等。

3.功能

（1）參與免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化　胸腺細(xì)胞表面CD4、CD8等分子分別與胸腺基質(zhì)細(xì)胞表面MHCⅡ類、MHCⅠ類等分子間的相互作用對(duì)胸腺細(xì)胞的發(fā)育成熟起到了重要作用。

（2）參與免疫應(yīng)答　在免疫應(yīng)答中Th-APC、Th-B細(xì)胞、CTL-靶細(xì)胞之間的相互作用，有賴于多種黏附分子通過配體-受體的結(jié)合（如CD4-MHCⅡ類分子、CD8-MHCⅠ類分子、CD28-CD80/CD86、CD40-CD40L等），在細(xì)胞間形成免疫突觸，為Th細(xì)胞、B細(xì)胞和CTL細(xì)胞的識(shí)別和活化提供輔助信號(hào)和共刺激信號(hào)。

（3）介導(dǎo)炎癥反應(yīng)　白細(xì)胞通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的黏附分子結(jié)合和相互作用而穿出血管壁、向炎癥部位定向游走。

（4）參與淋巴細(xì)胞歸巢　淋巴細(xì)胞歸巢是淋巴細(xì)胞的定向游動(dòng)，其分子基礎(chǔ)是稱之為淋巴細(xì)胞歸巢受體（lymphocyte homing receptor，LHR）的黏附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)地址素（addressin）黏附分子相互作用。這些LHR主要有：LFA-1、L-選擇素、CD44等，地址素如外周淋巴細(xì)胞地址素（PNAd）、黏膜地址素黏附分子（MadCAM-1）等。

（5）參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)　多種黏附分子的胞內(nèi)段帶有與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的功能性基團(tuán)，如CD95分子（Fas）帶有死亡結(jié)構(gòu)域，參與凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

五、免疫系統(tǒng)的基本功能

目前已了解到，免疫是脊椎動(dòng)物生存與繁衍不可或缺的一種生理功能，在人類的生、老、病、死過程中發(fā)揮著極其重要的作用。根據(jù)其作用對(duì)象及機(jī)制特點(diǎn)，其功能大致歸納為免疫防御（immunological defence），免疫自穩(wěn)（immunological homeostasis）和免疫監(jiān)視（immunological surveillance）。

（一）免疫防御

免疫防御是指機(jī)體防止外來病原體的入侵及清除已入侵病原體（如細(xì)菌、病毒等）和其他有害物質(zhì)（如外毒素等）的能力，或稱抗感染免疫。這是機(jī)體維護(hù)自身生存、與致病因子斗爭、保持物種獨(dú)立性的生理機(jī)制。此功能既體現(xiàn)于抗感染作用，同時(shí)也表現(xiàn)在排斥異種和同種異體移植物的作用上。

（二）免疫自穩(wěn)

免疫自穩(wěn)既是機(jī)體識(shí)別和清除自身衰老、損傷的組織、細(xì)胞的能力，也是維持免疫應(yīng)答過程中各效應(yīng)作用適度與相互平衡的能力。此功能異常可導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生。

（三）免疫監(jiān)視

免疫監(jiān)視是指機(jī)體殺傷和清除體內(nèi)異常突變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的能力。機(jī)體借此發(fā)現(xiàn)和抑制體內(nèi)腫瘤的生長與發(fā)展或清除病毒。此功能異常則機(jī)體易罹患腫瘤或病毒持續(xù)感染等。

免疫系統(tǒng)的功能不僅具有積極意義，有時(shí)也會(huì)有消極的一面，免疫的效應(yīng)有時(shí)會(huì)引起免疫損傷（immune injury），如感染性疾病的病理損傷、自身免疫病和某些超敏反應(yīng)性疾病等。

（馬存根　馬東）