第一節　西醫學理論

免疫相關疾病的發病機制包括機體對某些抗原的過度應答或者不適當應答，引起機體的超敏反應性疾病；免疫系統對自身的細胞或分子產生自身免疫應答而產生的自身免疫病；免疫功能缺陷引起的臨床綜合征。

一、超敏反應性疾病

免疫系統是人類防御疾病不可或缺的一部分，但通常具有保護作用的免疫機制有時會在體內引起有害反應，這種反應被稱為超敏反應，對超敏反應的研究被稱為免疫病理學。根據反應發生的速度、發病機制和臨床特征將過敏反應分為以下4種類型：①Ⅰ型超敏反應（速發型超敏反應）。由免疫球蛋白E（IgE）介導的肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺和其他介質引起的局部或全身反應，如過敏性鼻炎。②Ⅱ型超敏反應（細胞毒性超敏反應）。由IgG或IgM類抗體與細胞表面抗原結合后，通過激活補體，募集和激活炎癥細胞所致的細胞溶解和組織損傷為主的病理性免疫反應，例如藥物誘導的溶血性貧血。③Ⅲ型超敏反應（免疫復合物反應）。可溶性抗原與抗體結合形成免疫復合物，在某些情況下沉積在毛細血管基底膜引起炎癥反應和組織損傷，例如血清病。④Ⅳ型超敏反應（遲發型超敏反應）。是由T細胞介導的以單個核細胞浸潤為主要特征的炎性免疫應答，例如毒漆藤或鎳過敏引起的接觸性皮炎。

（一）Ⅰ型超敏反應性疾病

Ⅰ型超敏反應也稱即速發型超敏反應，其特點為：①由IgE抗體介導，肥大細胞和嗜堿性粒細胞等釋放生物活性介質引起的炎癥反應。②發生快，消退也快。③主要表現為生理功能紊亂，通常無組織損傷。④有明顯個體差異和遺傳傾向。臨床表現為過敏性哮喘、蕁麻疹、血管神經性水腫、過敏性鼻炎等局部過敏反應和全身過敏反應。這些反應是由IgE抗體介導的，這與非IgE介導的反應不同，后者稱為類過敏反應，涉及IgE非依賴性肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒。例如由碘化放射造影劑、鴉片劑或萬古霉素引起的類過敏反應，臨床上類似于蕁麻疹。

1.變應原　引起Ⅰ型超敏反應的抗原稱為變應原（allergen），能選擇性激活Th2細胞和B細胞、誘導機體產生特異性IgE抗體的物質。變應原來源廣泛，如食物（花生、牛奶、雞蛋、海產品等）、灰塵（塵螨、動物皮屑和真菌孢子等）、植物花粉、藥物等。這些變應原通過吸入、食入等途徑進入機體后使機體致敏（產生IgE抗體）。某種抗原是否屬于變應原，除與抗原本身性質、進入機體的數量和途徑有關，還與機體遺傳背景和環境因素等有關。

2.變應素及其受體　引起Ⅰ型超敏反應的抗體主要是IgE類抗體，也稱為變應素（allergin），主要由鼻咽、扁桃體、氣管和胃腸道黏膜固有層淋巴組織中的漿細胞產生，這些部位也是變應原入侵引起超敏反應的好發部位。抗體具有同種組織細胞親嗜性，亦稱為親同種細胞性抗體，通過其Fc段與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面高親和力的IgE Fc受體（FcεRⅠ）結合，使機體處于致敏狀態。

變應原激活特異性Th2細胞可產生IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子，誘導特異性B細胞增殖、分化成產生IgE的漿細胞。

IgE Fc受體有兩種：FcεRⅠ和FcεRⅡ。FcεRⅠ為高親和力受體，高表達于肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面；FcεRⅡ為低親和力受體，即CD23，屬C型凝集素，主要表達在B細胞和其他APC表面，可參與負調控FcεRⅠ功能和IgE合成。

3.參與Ⅰ型超敏反應的效應細胞

（1）肥大細胞和嗜堿性粒細胞　肥大細胞和嗜堿性粒細胞形態學類似，均來源于骨髓髓樣前體細胞，肥大細胞主要分布于皮膚、黏膜下層結締組織微血管周圍及內臟器官黏膜下。嗜堿性粒細胞存在于血液循環中，數量少，但可以被募集到超敏反應部位發揮作用。兩種細胞均高表達FcεRⅠ，胞質中含有嗜堿性顆粒，顆粒內貯存已合成組胺、肝素和蛋白酶類生物活性介質，活化時先釋放預先貯存的介質，還可產生脂類介質（白三烯、前列腺素、血小板活化因子等）、細胞因子。兩種細胞表達的膜受體不同，如肥大細胞表達組胺H1受體，嗜堿性粒細胞表達組胺H2受體、補體C3aR和C5aR。兩種細胞產生的細胞因子不盡相同，因此在Ⅰ型超敏反應中發揮作用不同。

（2）嗜酸性粒細胞　主要分布在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的黏膜組織，血液循環中的嗜酸性粒細胞數量甚微，且靜息狀態下不表達FcεRⅠ，胞質中含有大量的嗜酸性顆粒。在肥大細胞和Th2細胞分泌的細胞因子作用下，嗜酸性粒細胞活化脫顆粒，釋放大量的炎癥介質（如白三烯、血小板活化因子）并合成多種毒性物質（如陽離子蛋白、神經毒素等），參與遲發相反應和寄生蟲感染。

（3）其他細胞　先天淋巴細胞（innate lymphoid cells，ILC），也稱固有淋巴細胞，根據其產生細胞因子不同分為三大類群：ILC1、ILC2和ILC3。近年來發現ILC2參與Ⅰ型超敏反應，其膜表面表達CD278、IL-33R、IL-17BR等，分泌大量效應分子（IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等），促進Th2和固有免疫細胞分化，促進肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞活化、參與抗原提呈和促進生發中心形成。

遲發相反應中，炎癥局部浸潤大量Th2細胞和嗜酸性粒細胞，也可檢測到Th9、Th17、單核-巨噬細胞和中性粒細胞等，釋放各種炎性因子和酶類，引起炎癥反應。

4.參與Ⅰ型超敏反應的介質

（1）預先貯備的介質　①組胺。作用于組胺受體（H1～H4），引起呼吸道和胃腸道平滑肌收縮，增加血管通透性和血管舒張作用，刺激平滑肌收縮，促進黏膜腺體分泌。②激肽釋放酶。作用于血漿中的激肽原產生有活性的激肽（緩激肽），在急性炎癥中起重要作用：刺激平滑肌收縮、毛細血管擴張、通透性增加、刺激痛覺神經引起疼痛，趨化白細胞等。③趨化因子。嗜酸性趨化因子可以趨化嗜酸性粒細胞，過敏反應的炎癥因子導致中性粒細胞趨化性。嗜酸性粒細胞釋放主要的堿性蛋白，并與中性粒細胞的活性一起，在變態反應的后期階段可引起明顯的組織損傷。

（2）細胞內新合成的介質　①白三烯（leukotriene，LT）。包括LTC4、LTD4和LTE4等，能使平滑肌強烈而持久地收縮，也可使毛細血管擴張、通透性增加和黏膜腺體分泌增加，是引起支氣管哮喘的主要活性介質。②前列腺素（prostaglandin，PG）。與Ⅰ型超敏反應相關的主要是PGD2、PGE1、PGE2和PGF2α。PGD2和PGF2α能使支氣管收縮，外周血管擴張，冠狀動脈和肺動脈血管收縮，抑制血小板凝集，促進中性粒細胞趨化因子和嗜堿性粒細胞釋放組胺。③血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）。凝聚和活化血小板，使其釋放組胺、5-羥色胺等血管活性介質，引起毛細血管擴張，通透性增加。④細胞因子。IL-4和IL-13刺激并維持Th2細胞增殖，刺激B細胞轉換為合成IgE的漿細胞。IL-5促進嗜酸性粒細胞趨化、成熟和活化；引發嗜堿性粒細胞釋放組胺和白三烯。TNF-α激活中性粒細胞和嗜酸性粒細胞并增加單核細胞趨化，促進炎癥反應。

5.臨床常見的Ⅰ型超敏反應性疾病　上述介質共同作用于不同的器官系統而引起不同的臨床反應：①蕁麻疹/血管神經性水腫。介質在皮膚表層的釋放可引起瘙癢性皮疹及周圍的紅斑；如果涉及真皮和皮下組織的更深層，則會導致血管性神經性水腫，更傾向于疼痛而不是瘙癢。②過敏性鼻炎。上呼吸道癥狀為打噴嚏、瘙癢、鼻塞、鼻漏、眼睛發癢或流淚。③過敏性哮喘。介質在呼吸道的釋放會引起支氣管收縮，黏液生成和氣道炎癥，從而導致胸悶、呼吸急促和喘息。④過敏反應。介質在全身釋放導致多器官系統出現癥狀，稱為過敏反應。除上述癥狀外，胃腸道系統還會出現惡心、腹部絞痛、腹脹和腹瀉。系統性血管舒張和通透性增加可導致明顯的低血壓，稱為過敏性休克，是過敏性死亡的兩種最常見原因之一，另一個是喉嚨腫脹和窒息。

過敏反應可發生為即時反應、晚期反應或慢性過敏性炎癥。暴露于過敏原后數秒至數分鐘內發生為急性期反應。肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放的某些介體引起嗜酸性粒細胞和中性粒細胞趨化性，這些細胞和其他細胞（如單核細胞、T細胞）會引起晚期反應，在抗原暴露后數小時及急性期反應的體征或癥狀消失后發生。晚期反應的體征和癥狀包括皮膚發紅和腫脹、鼻涕、氣道狹窄、打噴嚏、咳嗽和喘息，可能持續幾個小時，通常會在24～72小時內消失。連續或反復接觸變應原（如貓過敏的養貓者）會導致慢性過敏性炎癥，炎癥部位的組織含有嗜酸性粒細胞和Th2細胞，嗜酸性粒細胞可以釋放生物活性介質（如堿性蛋白質），加劇炎癥反應，引起組織損傷，導致組織結構和功能改變。此外，反復的變應原刺激可能導致抗原特異性IgE水平升高，IL-4和IL-13釋放增加，從而增加Th2細胞/IgE介導的反應。

（二）Ⅱ型超敏反應性疾病

Ⅱ型超敏反應是由IgG和IgM類抗體與靶細胞表面抗原結合后，通過激活補體、ADCC效應或調理吞噬作用所致的以細胞溶解和組織損傷為主的病理性免疫反應，因此也稱溶細胞型或細胞毒型超敏反應。這些自身抗體可以與靶抗原結合或以游離形式存在于血液循環中，能與自身抗原或與自身抗原有交叉反應的外來抗原特異性結合。抗體、補體、巨噬細胞和NK細胞均參與反應，靶細胞主要是血細胞和機體的組織細胞。參與Ⅱ型超敏反應的抗原、抗體及組織損傷機制如下。

1.抗原　Ⅱ型超敏反應中的靶細胞主要是血液細胞，如白細胞、紅細胞和血小板均可成為反應的攻擊目標。肺基底膜和腎小球毛細血管基底膜由于特殊的解剖學結構也是常見的損傷部位。

2.機體產生自身抗體　產生自身抗體的可能原因：①同種異型抗原的輸入。同種異體間血型不符的輸血反應及母胎之間Rh或ABO血型不符所致的新生兒溶血病。②感染。病毒感染導致自身細胞或組織抗原改變，使機體產生對其免疫應答；有些病原微生物與自身組織細胞有共同抗原，如鏈球菌與心內膜及腎小球毛細血管基底膜具有共同抗原，因此抗鏈球菌的抗體也能與心內膜、腎小球基底膜中的共同抗原結合并引起損傷。③藥物。多數藥物為半抗原，但可以和組織細胞結合成為完全抗原被機體免疫系統識別，造成組織細胞損傷。④免疫耐受被破壞。因物理、化學、生物、外傷等使機體隱蔽抗原暴露，免疫耐受機制被破壞，從而產生自身抗體。

3.抗體介導Ⅱ型超敏反應　主要是針對自身細胞或組織抗原IgG和IgM類抗體。IgM為五聚體，能最有效地結合抗原、激活補體和介導吞噬作用；IgG的CH2和IgM的CH4功能區均有與C1q結合的位點，可激活補體。

4.抗體引起Ⅱ型超敏反應的主要機制　①補體介導的細胞溶解。IgG和IgM類自身抗體與靶細胞的抗原特異性結合后，激活補體的經典途徑，形成膜攻擊復合物直接引起靶細胞溶解死亡。②炎癥細胞的募集和活化。在抗體應答的局部活化補體產生的過敏毒素C3a和C5a，后者對中性粒細胞和單核-巨噬細胞產生趨化作用使其在反應局部聚集，產生水解酶和細胞因子等而引起細胞或組織損傷。③調理吞噬作用。吞噬細胞表面表達IgG Fc受體，IgG抗體與靶細胞結合后通過Fc受體介導吞噬細胞對靶細胞的吞噬。如自身免疫性溶血性貧血時機體產生了抗自身紅細胞抗體，和自身紅細胞結合后被肝脾中的巨噬細胞吞噬而引起貧血。④依賴抗體的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。NK細胞、單核細胞和中性粒細胞表面有IgG Fc特異性受體，能與IgG的CH2和CH3功能區結合，介導ADCC活性。單核細胞和IFN-γ活化的中性粒細胞可通過FcγRⅠ和FcγRⅡ殺傷抗體結合的腫瘤細胞；而NK細胞則通過FcγRⅢ殺傷靶細胞。⑤刺激型超敏反應。患者體內產生抗甲狀腺刺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）受體的IgG抗體，亦稱為長效甲狀腺刺激素，可與甲狀腺細胞表面的TSH受體結合，刺激甲狀腺素分泌，因其半衰期遠超過TSH，可刺激甲狀腺細胞分泌過多的甲狀腺素，導致甲狀腺功能亢進。

（三）Ⅲ型過敏反應性疾病

Ⅲ型超敏反應也稱免疫復合物型超敏反應，是由IgG和IgM類抗體與游離的可溶性抗原特異性結合形成免疫復合物（immune complex，IC），若IC不能及時被清除，即可在局部沉積，通過激活補體系統，產生過敏毒素和吸引中性粒細胞和巨噬細胞在局部浸潤，產生細胞因子；使血小板聚合，釋放出血管活性胺或形成血栓；引起以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為特征的炎癥性反應和組織損傷。IC的沉積受以下影響。

1.抗原持續存在和機體清除免疫復合物的能力　抗原持續存在這是IC形成的先決條件，常見于：①持續感染時，微生物繁殖，血清中出現大量的抗原，為IC形成提供條件。②體內自身成分改變，如類風濕性關節炎患者體內出現變性的IgG，可刺激機體產生IgG抗體（類風濕因子），與變性的IgG結合形成IC。③進入體內的半抗原能與體內的組織蛋白結合成完全抗原，刺激機體產生相應抗體。機體的吞噬細胞功能缺陷、C2或C4先天性缺陷、補體經典途徑所產生的C3b不足、補體介導的調理吞噬作用缺失等，均可導致IC在血流中不易被清除。

2.IC的特性　①抗原與抗體比例影響IC的大小：抗原與抗體比例合適時，形成大分子的IC，易被吞噬細胞吞噬清除；抗原（抗體）過剩形成小分子的IC，能夠被腎小球濾過；只有抗原與抗體在一定比例形成中等大小（分子量約為1000kDa）的復合物時，不易被吞噬和濾過，可隨血液循環沉積于不同組織部位。②IC的理化特點（荷電性、親和力、結合價等）影響IC的形成和沉積。如帶正電荷的抗原形成的IC（如DNA-抗DNA復合物）容易與帶負電的血管、腎小球基底膜結合形成持久性的組織損傷。

3.組織學結構和血流動力學因素　IC易沉積于血流緩慢的血管分叉處、血流量大易產生渦流處、血流靜水壓力較高處、毛細血管內皮間隙增大且通透性增加處、血管內皮細胞表達特異受體（C3bR或FcγR）的部位。

（四）Ⅳ型過敏反應性疾病

Ⅳ型過敏反應也稱遲發型超敏反應（delayed type hypersensitivity，DTH），是由致敏T細胞再次接觸相同抗原引起的，以單個核細胞（單核細胞、淋巴細胞）浸潤為主的炎癥反應。通常在接觸抗原12～24小時后出現，48～72小時達高峰，由單核-巨噬細胞和T淋巴細胞（Th1、Th17和CTL亞群）參與的炎癥反應，經典的Ⅳ型超敏反應屬細胞免疫應答。細胞免疫缺陷者不發生Ⅳ型超敏反應。

DTH的抗原主要包括胞內寄生菌（如結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌）、病毒、寄生蟲、細胞抗原（如腫瘤細胞、移植細胞）、某些小分子化合物或金屬離子與自身蛋白結合形成的抗原等。這些抗原物質經過APC攝取、加工、處理并形成抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ類分子復合物，提呈給特異性T細胞識別，使之活化、增殖，產生特異性淋巴細胞，機體形成致敏狀態。

引起遲發型超敏反應主要涉及T細胞和巨噬細胞。CTL特異性識別靶細胞表面抗原活化，釋放穿孔素和顆粒酶等誘導靶細胞凋亡；通過其表面的FasL與靶細胞表面的Fas結合，導致靶細胞凋亡；同時可釋放INF-γ和TNF-α等細胞因子。抗原特異性激活的Th1細胞釋放多種細胞因子如INF-γ、TNF-α、TNF-β和趨化因子MCP-1等。TNF-α和TNF-β使局部血管內皮細胞黏附分子表達增加，MCP-1可趨化單個核細胞，促進巨噬細胞和淋巴細胞到達抗原部位聚集，引起組織損傷；INF-γ和TNF-α可促進巨噬細胞活化，進一步釋放促炎細胞因子（如IL-1、IL-6）加重炎癥反應。抗原激活的Th17細胞產生IL-17募集單個核細胞和中性粒細胞到達抗原部位參與炎癥反應和組織損傷。巨噬細胞是參與DTH的重要效應細胞，其介導炎癥反應的主要機制為：直接殺傷、清除病原體并釋放溶酶體酶導致近旁組織變性壞死；分泌IL-12，促進Th0向Th1分化；高表達B7分子和MHCⅡ分子，增強抗原提呈功能。

二、自身免疫性疾病

免疫自穩是指機體的免疫系統對自身成分形成免疫耐受狀態。自身免疫性疾病是因免疫自穩的打破而引起的疾病狀態。在淋巴細胞發育成熟的過程中，針對自身抗原的T、B淋巴細胞可發生克隆清除或失活，形成免疫自身穩定，但在體內仍存在少量的自身反應性T、B淋巴細胞克隆。在某些情況下，這些自身反應性T、B淋巴細胞可攻擊自身的細胞或分子，產生自身免疫（autoimmunity）反應，持續遷延的自身免疫反應會引發自身免疫性疾病。

（一）自身抗體導致組織損傷（Ⅱ型超敏反應）

1.細胞表面或細胞外基質抗原的自身抗體引起的組織損傷　自身抗體與靶細胞表面或細胞外基質抗原結合，通過激活補體、促進吞噬（調理作用）、ADCC效應和局部炎癥介質釋放等機制，引起肥大細胞活化、血管平滑肌擴張、血小板聚集和凝血途徑激活等，導致組織細胞損傷。如自身免疫性血細胞減少癥、藥物引起的溶血性貧血等疾病中，自身抗體與血細胞表面的抗原結合激活補體系統，導致血細胞溶解，同時血細胞由于結合了抗體和補體C3b等片段，經過肝、脾和肺時，由FcR和補體受體介導的調理吞噬作用，促進巨噬細胞吞噬和清除自身血細胞。

2.細胞表面受體的自身抗體介導的功能障礙　①激動型受體的自身抗體。此類抗體和受體結合，對受體起到激動作用，從而引發自身免疫性疾病。如毒性彌漫性甲狀腺腫（Grave's disease）是由血清中存在促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）的IgG抗體引起的自身免疫性疾病。當TSHR抗體（IgG）和TSHR結合后，可持續刺激甲狀腺細胞分泌過多的甲狀腺素，使患者出現甲狀腺功能亢進（hyperthyroidism）。這種TSHR自身抗體也被稱為長效甲狀腺刺激素。②阻斷型受體的自身抗體。有些自身抗體可阻斷細胞受體的功能引發自身免疫性疾病，如重癥肌無力。重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）的自身抗體引起以骨骼肌進行性無力為特征的自身免疫性疾病。患者體內的AChR的自身抗體與乙酰膽堿受體結合，使之內化并降解致使肌肉細胞對運動神經元釋放的乙酰膽堿的反應性進行性降低，阻礙了神經信號向肌肉細胞的傳遞。

（二）自身抗原-抗體復合物介導的組織損傷（Ⅲ型超敏反應）

自身抗體和相應抗原結合形成的IC可引起的自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis，SLE），患者體內存在大量針對DNA和組蛋白、紅細胞、血小板、白細胞等的自身抗體，這些自身抗體和抗原形成的免疫復合物可沉積在皮膚、腎小球、關節、腦等部位的小血管壁，激活補體，造成多器官和組織損傷。損傷的細胞釋放的核抗原又刺激機體產生更多的自身抗體，形成更多的免疫復合物，進一步加重病理損傷。患者可表現多器官、多系統的病變，嚴重者則會危及的生命。

（三）自身反應性T淋巴細胞介導的組織損傷（Ⅳ型超敏反應）

體內存在的針對自身抗原的自身反應性T淋巴細胞在一定條件下可引發自身免疫性疾病，效應機制屬Ⅳ型超敏反應。如胰島素依賴性糖尿病（IDDM）患者體內存在的自身反應性T淋巴細胞可持續殺傷胰島中的β細胞，致使胰島素的分泌嚴重不足。多發性硬化的患者體內的自身反應性T淋巴細胞可浸潤腦組織，引起典型的炎性損害。

（四）固有免疫細胞過度激活介導的組織損傷

一些自身免疫性疾病如SLE和銀屑病的發生與固有免疫的過度激活密切相關。SLE患者血液循環中存在著高水平的IFN-α，其水平和患者抗DNA抗體的產生、補體激活、IL-10的產生相關，也與疾病的進展和活動性相關。SLE患者血清中的DNA和抗DNA IgG組成的免疫復合物可刺激漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC）產生IFN-α。pDC來源的IFN-α可激活自身反應性B細胞，促進其分化成產生自身抗體的漿細胞，漿細胞產生的抗自身DNA或RNA抗體又會形成更多免疫復合物。這些復合物可沉積在機體的各器官引發SLE的病變，也可刺激pDC產生更多的IFN-α，使機體進入SLE發病的惡性循環。固有免疫反應也可促進銀屑病（psoriasis）的發生，研究表明皮膚移植物中pDC產生的IFN-α參與了銀屑病的發生和發展。

三、免疫缺陷病

免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）是由遺傳因素或其他原因造成的免疫系統先天發育障礙或后天損傷而致的一組綜合征。患者可出現免疫細胞發育、分化、成熟、增殖、調節和代謝異常，并導致機體免疫功能障礙，臨床表現為易反復感染、自身免疫性疾病和某些腫瘤發生率增高（見第八章免疫缺陷病）。

（楊琬芳）