1874年1月25日，毛姆在巴黎出生。毛姆的父親是一名律師，在英國駐法使館供職。毛姆六歲時曾用法文給父母寫信。信中寫道：

Cher papa, chère maman,

Votre petit Willie est heureux au jour de No?l de vous exprimer ses meilleurs souhaits, et sa reconaissante affection. Croyez-moi, cher papa, chère maman. Votre fils respectueux, Willie Maugham.

（親愛的爸爸、親愛的媽媽：

你們的小威利很高興在圣誕節這天給你們送上最美好的祝福和感激之愛。相信我，親愛的爸爸、親愛的媽媽。

尊敬你們的兒子，威利·毛姆）

在毛姆八歲時，母親死于肺結核。兩年后，毛姆的父親也不幸離世。父母先后去世，無奈之下，毛姆被送回英國，由牧師叔叔和嬸嬸撫養。雖然嬸嬸很溫順，但是叔叔是一個嚴肅古板的人，能給予毛姆的愛極其有限。毛姆并非先天口吃，口吃的毛病就是在這段時期落下的。

這段童年經歷，在他稚嫩的心靈上投下了痛苦的陰影，即便到了晚年，回憶起來仍令他渾身顫栗。不過，這段痛苦經歷為《人生的枷鎖》提供了靈感和豐富的素材，書中主人公菲利普的童年生活，大多是毛姆真實童年的復現，尤其牧師叔叔和嬸嬸，從而成就了這本偉大的自傳體小說。

為了避免給自己的家庭帶來麻煩，叔叔把毛姆送到了坎特伯雷國王學院。毛姆進入坎特伯雷國王學院之后，由于身材矮小，且嚴重口吃，經常受到大孩子的欺凌和折磨，養成他孤僻、敏感、內向的性格。幼年的經歷對他的世界觀和文學創作產生了深刻的影響。

1892年初，毛姆去德國海德堡大學學習了一年。在那兒，他接觸了德國哲學史家昆諾·費希爾的哲學思想和以易卜生為代表的新戲劇潮流。同年返回英國，進入倫敦圣托馬斯醫學院學醫。為期五年的習醫生涯，不僅使他有機會了解底層人民的生活狀況，而且使他學會用解剖刀一樣冷峻、犀利的目光來剖視人生和社會。他的第一部小說《蘭貝斯的麗莎》，即根據他作為見習醫生在貧民區為產婦接生時的見聞用自然主義手法寫成的。

從1897年起，毛姆棄醫專事文學創作。1902年他轉向戲劇創作，獲得巨大成功，成了紅極一時的劇作家。1908年，倫敦舞臺竟同時上演他的四個劇本：《弗雷德里克夫人》《杰克·斯特勞》《杜特太太》和《探險家》，其中《弗雷德里克夫人》連續上演達一年之久。1913年起，毛姆決定暫時中斷戲劇創作，用兩年時間潛心寫作醞釀已久的小說《人生的枷鎖》。

毛姆對于自己的婚姻是持否定態度的，認為那是一樁不幸的事。西里爾市儈、虛榮、愛錢如命，她曾把毛姆從中國買給她的翡翠項鏈偷偷賣掉，又向保險公司索賠。就連毛姆寫作用了二十多年的桌子，都被她賣掉了。這段婚姻持續了十二年之久。離婚之后，毛姆在給西里爾的信中寫道：

我跟你結婚，因為我覺得你愛我，因為我一想到在你本就乏善可陳的一生中，你得因為某些無辜的事情而受苦，我就受不了。我跟你結婚，因為我準備好為我的愚蠢和自私付出代價，我跟你結婚，因為我覺得為了讓你快樂，為了讓伊麗莎白有個好家境，結婚是最佳選擇。但我跟你結婚，并不是因為我愛你，對此，你是再清楚不過的了。

為了逃避婚姻生活，毛姆選擇和杰拉德開始全世界旅行。他們游歷了夏威夷、薩摩亞、斐濟、湯加、新西蘭、中國……最后，來到了南太平洋的一個小島，塔希提島。在這里，他偶遇現代派繪畫大師高更的隱居地，了解了高更的生平，并深深地被他為藝術隱居的故事打動。他陷入對夢想和現實的深度思考，僅用三個月的時間，就創作出了聞名世界的著作《月亮與六便士》。1920年到中國，寫了游記《在中國的屏風上》，并以中國為背景寫了一部長篇小說《面紗》。

第二次世界大戰期間，毛姆到了美國，在南卡羅來納、紐約和羅德島等地待了六年。1944年發表長篇小說《刀鋒》。在這部作品里，作家試圖通過一個青年人探求人生哲理的故事，揭示精神與實利主義之間的矛盾沖突。小說出版后，反響強烈，特別受到當時置身于戰火的英、美兩國現役軍人的歡迎。

毛姆交朋友的本領不亞于寫小說。早在丘吉爾還是一位年輕的政府官員的時候，毛姆和他就是好友。在一艘遠洋郵輪上，他和喜劇之王卓別林一見如故，成為摯友，他們倆甚至曾一起夜游紐約的貧民窟。美國第一夫人埃莉諾·羅斯福也是毛姆的鐵桿戲迷。二戰期間毛姆暫居美國時，羅斯福夫人曾經親自去他的別墅拜訪小住，在華盛頓特區為他舉辦晚宴。

1946年，毛姆設立了薩默塞特·毛姆獎，獎勵優秀的年輕作家，鼓勵并資助他們到各處旅游。毛姆晚年享有很高的聲譽，英國牛津大學和法國圖魯茲大學分別授予他頗為顯赫的“榮譽團騎士”稱號。1954年，英國女王授予其“榮譽侍從”稱號，成為皇家文學會的會員。同年1月25日，英國嘉里克文學俱樂部特地設宴慶賀他的八十壽辰；在英國文學史上受到這種禮遇的，只有狄更斯、薩克雷、特羅洛普三位作家。1961年，他的母校，德國海德堡大學，授予他名譽校董稱號。

1965年12月15日，毛姆在法國里維埃拉去世，結束了自己傳奇的一生，享年91歲。骨灰安葬在坎特伯雷國王學院內。

傳記作家特德·摩根為毛姆總結了他傳奇的一生：

一個孤僻的孩子，一個醫學院的學生，一個富有創造力的小說家，一個放蕩不羈的巴黎浪子，一個成功的倫敦西區戲劇家，一個英國社會名流，一個一戰時在弗蘭德斯前線的救護車駕駛員，一個潛入俄國工作的英國間諜，一個同性戀者，一個跟別人的妻子私通的丈夫，一個當代名人沙龍的殷勤主人，一個二戰時的宣傳家，一個自狄更斯以來擁有最多讀者的小說家，一個靠細胞組織療法保持活力的傳奇人物，和一個企圖不讓女兒繼承財產而收養他的情人秘書的固執老頭子。

剃刀鋒利，越之不易；

智者有云，得渡人稀。

——《迦陀奧義書》