第1章
細胞如何死亡

那曾是最漫長的幾個月——既是最美好的日子，也是最糟糕的日子。布羅克頓是個小城鎮，距波士頓僅一個半小時車程，但這兩個城鎮在許多方面似乎有著天壤之別。駛離波士頓時，你會看到斑駁的銹跡爬滿了大橋、廣告牌和消防栓。波士頓帶著一種老去的風韻，像一位銀絲斑駁的長者。在后灣區有大量建于殖民時期的聯邦風格紅磚公寓，恰到好處的衰敗賦予了它們深厚的底蘊。文藝復興風格與喬治風格的建筑相互交錯，令波士頓足以成為拍照的好去處。但從另一個角度來看，波士頓是個正在衰敗的城鎮。球場上雜草叢生，球門柱彎曲變形，這里或許已經幾十年沒舉辦過比賽了。暴力犯罪和毒品充斥著整個城鎮。

在布羅克頓，有一所社區醫院為人們提供服務，從這里你可以窺探到這個小鎮的許多特點。我的治療組中有許多住院醫生，他們輪流在ICU（重癥監護室）值班，那是一段傳奇的經歷。與人們熟知的擁有足夠醫護人員的綜合型教學醫院不同，布羅克頓的ICU幾乎全靠住院醫生打理，且患者的病情往往更加嚴重。我曾在一家基層醫院接受培訓，他們設有外科ICU、神經科ICU、創傷手術科ICU、心外科ICU等一系列醫療ICU，但布羅克頓只有一個ICU，住院醫生和主治醫生需要在那里治療大量急癥患者。

那是一個周日，“超級碗星期天”比賽如期而至，那也是我在布羅克頓的最后一天。一周前，“英格蘭愛國者隊”輸了比賽，這讓我對冠軍賽有些興味索然，但“超級碗”畢竟是“超級碗”。我預計晚上7點下班，如果堵車，得花一小時才能回到波士頓，這意味著我會錯過大半場比賽直播。可這個周日居然出奇的安靜。醫生們中午就查完了房，之后也沒有收治新的病人。這簡直是不可思議的清閑，于是我做了一件平時想都別想的事。我打聽了一下當天值夜班的是誰，如果接下來沒什么事的話，我想早點兒叫車回波士頓。事情就這么定了。鐘敲了三下，傳呼機沒有震動，所有病人情況良好，沒人從病房出來。我又和組員確認了一次，叫了5點的車來接我。我興奮地給妻子打了個電話，告訴她今天會早些下班，讓她邀請我們的朋友到家里做客。她一直想好好開個“超級碗派對”，這次終于可以實現了。

掛了電話沒一會兒，我的傳呼機就嗡嗡地響了起來，有一間病房發出了緊急呼救。我拿起聽診器，急忙朝發出呼救的房間走去。到了那兒之后，我發現整個病區都散發著排泄物的惡臭。一名護士帶我來到了擠滿人的病房門口。從人群中擠過，我看見衛生間里三個護士正扶著一個似乎已經失去意識的病人。他癱在馬桶座上，幾乎全裸，衛生間的地板上布滿了黑色和血色的排泄物。這個衛生間很小，而病人足有6.5英尺高，至少300磅重。護士們努力想把抬他起來，但全然白費力氣。有一些人試圖把床送進衛生間，但也失敗了。現場完全亂作一團，誰也不知道到底發生了什么。

病人幾乎沒有呼吸，但還有脈搏。我馬上意識到兩件事：首先，我們不可能把床抬進衛生間；其次，我們無法把病人搬到床上。我讓一名助理護士拿來一把輪椅，正對著衛生間的門放好。我和其他護士把病人從馬桶座挪到輪椅上。考慮到他的病情如此嚴重，我知道或許根本沒有檢查的時間。我將房間清空，好讓輪椅能從衛生間出來，然后推著病人前往ICU。一名護士用床單裹住病人裸露的身體。我們推著輪椅朝ICU走時，他的頭無力地垂著，口水滴滿了胸口，呼吸極其微弱，血液和糞便拖出長長的痕跡，身后的走廊一片狼藉。和我一起的住院醫生掏出手機對著走廊拍了張照片。我們從未見過這種場面。

到了ICU，得六個人合力才能把他從輪椅上移到病床上。有一位護士此前一直在病房照顧他，也曾經陪他進過ICU。她向我們說明了病人的情況。這名病人有40多歲，前一天晚上發生直腸出血，但不嚴重，在此之前從未出現過類似癥狀。當天早些時候，病區醫生甚至考慮準許他出院。護士也已經聯系了他的妻子，她正在趕來醫院的路上，還以為是來接丈夫回家。

這名男子正從昏睡中逐漸清醒過來，但這并不是件好事。病人受到了驚嚇，完全神志不清，開始胡亂揮舞手臂拔下輸液管，而且力大無比。雙手雙腳各需要一個人抓住，以防他從床上摔下來。我們都很清楚，過不了多久，發生窒息的風險就會變得極高，必須給病人插管，上呼吸機，否則無法保持氣道通暢。

我站在床頭，單手向下固定住病人頭部。他盯著我的眼睛，口齒不清地說著什么。為了防止他咬傷自己的舌頭，我們在他嘴里塞了毛巾。病人血壓直線下降，失血量已達總血量的一半以上。此時病情已經十分危急。我飛速地掃了一眼，開始尋找為他插管的工具。一名護士站在病房另一側，端著一個綠色的大盒子，它看起來很堅實，放在防空洞里也不為過，其中就有我需要的所有工具。在主治醫生的幫助下，我選了一把大小合適的喉鏡（其實就是一副大號金屬壓舌板）。我取出喉鏡，將其打開成常規的L形。這期間，我一直在考慮著下一步如何操作。我做過插管，但從未在如此嘈雜混亂的環境下進行過。而我身邊的主治醫生，一位醫術精湛的麻醉師，毫不猶豫地把手術刀遞了過來。大部分主治醫生此時會很緊張，寧愿自己接手插管工作，避免新手醫生把事情搞砸，但他沒有這樣做。

順著病人的喉嚨插進一根導管，這絕非易事。我們最怕的，是導管沒有順著氣管進入肺部，而是順著食道進入病人的胃部（這種情況確實常常發生）。舌頭會堵住通道——舌根的深度其實遠超大多數人的想象。還有一個小問題，就是會厭組織，它是一個看起來像活板門一樣的片狀物，可以在我們吞咽時蓋住氣管，防止食物或水進入氣管之內。一旦穿過會厭，緊接而來的任務就是穿過聲帶，而聲帶簡直像是一塊懸掛在氣道正上方的飄浮窗簾。

我站在床頭，看著病人倒置的臉，示意拿著注射器的護士給病人注射異丙酚，開始麻醉。盡管現場一片混亂，但護士仍然有條不紊，她先用生理鹽水沖洗靜脈注射管，注入麻醉劑，然后再次沖洗。異丙酚注射后，我們繼續按著病人，等他的肌張力松弛下來。兩分鐘過去后，我們意識到需要用些更強效的藥物，于是又注射了肌肉松弛劑。在我手臂中拼命亂晃頭部的病人，終于放松下來了。病人剛才還在瞪著我，眼神中充滿了一種難以言說的恨意，現在卻只是呆望著天花板。大家松開手，病人無力地癱軟下來。他的呼吸停止了，呼吸治療師立即用氣囊面罩復蘇器為病人加壓給氧。一旦病人的氧飽和度達到100%，一場與死亡賽跑的比賽就開始了。在氧飽和度快速下降之前，我只有短短幾秒鐘時間進行插管。

我沿著舌背把喉鏡送入病人口腔，用喉鏡壓下舌頭，抬起病人的下巴，希望能瞥見我的“球門”——聲帶。但他的舌頭過于僵硬肥大，盡管手腕已經彎曲到了極限，我還是看不到聲帶的位置。我用另一只手緊張地握著導管，不想盲目地插管。我身旁的主治醫生也開始有些急躁，告訴我手腕轉的弧度還不夠大。我回頭看了看病人的氧飽和度，已經降至80%。我把喉鏡向病人的喉嚨更深處送去，幾乎把他的頭抬離床面。終于，聲帶厚厚的邊緣被我找到了，它就像是蒼白皸裂的嘴唇，被細小的毛細血管黏膜包裹著。我拿起J形呼吸導管，順著喉嚨向下穿過聲帶，將其插進了漆黑的氣管中。隨后，我拉出了為導管塑形的金屬導絲，呼吸治療師連上氣囊面罩復蘇器，為導管套囊充氣，以防止空氣滲入氣道。接下來，我們所有人等一個信號，來證明導管被插進了肺而不是胃里。呼吸治療師擠了擠氣囊，謝天謝地，鼓起來的是肺，不是腹部。一位護士將聽診器放在病人腹部聽了聽，確認沒有呼吸音從面罩傳出。這名病人還遠遠沒有脫離生命危險。抬頭時，我自己的護目鏡上已經滿是水汽，手術帽也被汗水浸透了。但我稍微松了一口氣，至少病人的呼吸暢通了。我摘下手套，看見助手正站在屋外準備接手，身邊放著許多包血漿、血小板和凝血因子。

還沒等我走出房間，我的傳呼機就響了起來，正想查看時，頭頂響起了廣播的聲音：“藍色警報，速到醫院大廳。”

我猶豫地看向另一位住院醫生，他讓我快去，ICU的一切由他照看。

奔跑是醫院里常常能看到的景象；但我在各種情況下都盡量避免這樣做，因為奔跑不僅會引起病人恐慌，還會讓自己失去鎮定。我給自己定了一條規矩：不能在走廊里奔跑，但樓梯間可以，那里沒有病人或病人家屬。這就是為什么我要找到最近的樓梯間——在那兒我可以全速奔跑。

我從大廳一端的樓梯間里出來，朝門口走去，那里也聚集著一群人。其中大多數是來醫院探視的病人家屬，他們是被騷亂吸引過去的。走近后，我聽見一個女人在號啕大哭。人群形成了一堵看不見里面情況的墻，離門口越近，我越害怕即將看到的場景。我還沒看清發生了什么，就聽到一個孩子抽泣的聲音：“我媽媽會死嗎？”

在醫院大廳門口，躺著一個似乎已經不省人事的年輕女子，一名醫護人員半跪在她身邊。看到我過來后，醫護人員立即告訴我，病人仍有脈搏，但剛剛發作了一次癲癇。她側臥蜷曲著，很明顯是個孕婦。我想這一定是驚厥引起的癲癇。我把她平放在地面上，保持呼吸順暢，但現場的混亂仍在繼續。這名女子的母親完全情緒失控，一邊撕扯自己的頭發，一邊大聲尖叫，顯然嚇到了身邊的人。更多醫生和醫護人員趕到了現場，而人群也越聚越多，比起狀態出奇穩定的年輕女子，人們的注意力都被吸引到了她的母親身上。這名母親甚至令前來救助年輕女子的急診室醫生無法保持專注，其中一名醫護人員嚴厲地告訴她：“這位女士，請您保持鎮定！”我怕是做不到這么嚴厲。

我把年輕女子送到急診室，確保有醫生為她治療，算是完成了我作為急診候補的任務。一切安排妥當后，已經到了我預計回家的時間。我看了一眼手機，滿屏都是未讀短信和未接來電。在回ICU的路上，我給還在外面等待的司機打了個電話，告訴他我很抱歉，有個病人情況危急，麻煩他等我確認病人情況穩定后再出發。

一回到ICU，我便徑直走向那名15分鐘前剛做了插管的病人。護士立即遞給我放置中心靜脈導管的工具包——病人的靜脈已經不足以為他提供足夠的血液了。其他的住院醫生都在忙著救治各自負責的患者，于是我拿起工具包，重新回到了“戰場”。我們先在病人腹股溝處的股靜脈建立起一條較大的靜脈通道，然后在胸腔建立一條靜脈通道，最后在腕關節處建立一條動脈通道。這就像是我必須在一天內把住院培訓期間學到的所有程序在一個病人身上全部實踐一遍。完成所有工作時，我很清楚，這個男人很可能不會醒來了。借助呼吸機，他還在呼吸，他的心臟仍在跳動，但我們不確定他是活著還是已經腦死亡了，再或者，處于這兩種狀態之間。

開始進行住院培訓時，我總是不愿意交接班——把自己精心照料下勉強撐過一夜的病人交給別人照看，這實在太難了。無論做了多少口頭交流，發了多少電子郵件，我還是會或多或少地覺得這樣做對病人有幾分置之不理的意思。一旦接手了一個病人，你就會覺得沒人能比你治療得更好，因為沒人比你更清楚這個病人的情況。

但這一次，在住院培訓的第三年，我已經足夠老練，知道什么時候應該離開。我在病房待多久都可以，但這并不能改變任何結果。看著眼前的這個病人，我有些感慨：從昨天起，他徹底告別了過去的正常生活，身上連著十多條導管，能不能熬過今晚都是個問題。相比而言，我自己的煩惱是多么可笑。我快要錯過大半場“超級碗”比賽了，但離開時，看著等待室里病人的妻子，我清楚地意識到，這個世界上還有許多人在今晚會很難熬。

我向大廳走去，這里比剛才安靜多了。我叫的車已經等在外面，那是一輛黑色的林肯轎車。

“他挺過來了嗎？”我剛上車打開從自助食堂拿的沙拉，司機便問道。

我看向后視鏡，司機正看著我。我有些奇怪，但并不反感：“誰挺過來了？”

“打電話時，你說的那名生命垂危的病人。”

我這才突然想起來，自己之前給司機打過電話說會遲一點出來。

“我也不太確定。”我回答道。

他移開了視線，轉而專心看路。

“死亡，”他說，“還真是個古老的概念。”

醫生經歷的死亡多于消防員、警察、士兵，或是其他從業者，而我們總是從一種非常具體的角度看待死亡。死亡是一條核對清單中的條目，一道表格上的紅杠，或者一項臨床試驗里的結果。死亡是世俗的，是潔凈的，是個體的，而且不同于醫學中的其他事情，死亡是完全二元性的，非此即彼。所以，把死亡看作一個概念或過程，而不是一個事實或終點，是很有趣的。

這樣想來，我覺得司機的話很有道理。也許，死亡展現出來的最原始的一面，就在于我們如何面對它，如何在漫漫一生中幻想遠離它，如何把它當作某種超自然的時空分裂那樣害怕它。每當談到死亡時，似乎美食會變得索然無味，天氣會看起來陰霾灰暗，心情也會跟著變得沉重低落。每當想到死亡時，我們是如此沮喪，以至于無法在頭腦中保留一個有意義的想法。對許多家庭而言，只有當他們深愛的人躺在ICU里，身上連著比鋼鐵俠還多的設備時，他們才會談及死亡。

當我第一次想到要寫一本關于死亡的書時，我告訴了我的妻子，一個普通人。但她似乎無法理解。單單是聽到“死”這個字，她就會覺得很不舒服。我沒預料到她的反應，但從那之后，我開始越來越習慣于別人的這種類似反應。

在社會中，許多事情在特定場合被認為是禁忌的話題。首先，人們想到的大概就是“性”了。在某些社會文化中，“猴子”也是禁忌的話題。然而，即使是性和猴子，在不同文化、不同時代的背景下，禁忌程度也并不是永恒不變的。可是，談論死亡永遠是人類社會中最難以觸碰的禁忌之果。

是什么使談論死亡如此困難？原因有兩部分：一部分是社會教條；另一部分是傳統觀念。死亡真正的本質，以及縈繞在死亡周圍的神秘，帶來了不確定性。正是這種不確定性滋生出了恐懼，但與大眾的普遍認知正好相反的是，人們從未像現在這樣恐懼死亡。死亡越醫學化、臨終前虛弱的時間越長、將死之人越孤獨，死亡就會越讓人懼怕。過去百年的發展，給了大多數人更久的壽命作為禮物，但對長壽越來越高的期待把人們引向了一條意料之外的道路，這條路顛簸得令人有些無法接受。那些命不久矣的人們覺得自己被所謂的長壽承諾欺騙了。而唯一能真正做出改變的方法，就是在我們談論死亡和垂死時，把纏在我們雙腿上的恐懼藤蔓扯開。

現在，談論死亡已變得格外沒有意義、脫離現實。死亡往往被當作政治武器，用以挑起選民的恐慌，而不是被當作所有生物體最終的宿命。人們利用對死亡的恐懼，挑起戰爭，建立宗教，讓社會的某些階級坐擁超乎想象的財富，但在21世紀之前，我們實際上對死亡幾乎一無所知。然而，知之甚少并不妨礙死亡成為爭議性話題，直至今天，我們對死亡的認識仍然是有限的。

然而，那位司機又是大錯特錯的。死亡和生命本身一樣古老。或許你會爭辯，死亡先于生命出現，那么在生命之前呢？20世紀見證了人類歷史中關于死亡的最多的演化和改變。生物醫學的發展不僅改變了與死亡有關的生態學、流行病學和經濟學，而且以極為抽象的視角改變了社會對死亡的觀念。生命與死亡之間的界線并沒有變得清晰，而是越來越模糊了。如今，如果不借助一系列檢查，我們甚至無法確定一個人到底是活著還是死了。但死亡也許又是個古老的概念，多數人對于現代意義上的死亡幾乎一無所知。我想對司機說的事情太多了，但那天，我選擇待在后座安靜地傾聽，什么都不說。

???

在過去幾千年的平靜后，死亡在短短一個世紀中被徹底改變了。現代意義上的死亡與幾十年前甚至毫無相似之處。死亡最基本的因素——原因、地點、時間、方式——與20世紀末相比，簡直天差地別。

如果想了解人類為何死亡，就必須了解我們在最微觀的層面上是如何生存的。人體由數十億計的各類細胞構成，其中每個細胞都擁有生命，但并不是有意識的生命。我們體內也攜帶了數量龐大的細菌，它們多數寄居在小腸之中。事實上，人體內攜帶的細菌數量平均是人體細胞數量的10倍以上。根據我們目前所知，人類與細菌至少有40個相同的基因，如此說來，細菌就成了我們奇異的“遠房親戚”。我們每個人都像一艘母艦，攜帶著眾多“居民”，既有人體細胞，也有細菌，它們共同構成了一個相互依存、功能完整且有知覺的群體，這種身份不僅表現在共存上，更表現在生理功能上。

雖然死亡看起來似乎比生存簡單許多，但我們對于細胞如何死亡的認識，比了解細胞形成遲了至少一個世紀之久。1882年，德國醫生、科學家沃爾特·弗萊明（Walther Flemming）首次描述了有絲分裂，即一個細胞分裂為兩個相同子細胞的過程。1887年，兩位德國人，西奧多·鮑維里（Theodor Boveri）和奧古斯特·魏斯曼（August Weismann）發現了減數分裂，即一個細胞因繁殖需要分裂成兩個不同細胞的過程。因此，早在19世紀末，人們就對新細胞的形成過程有了充分的認識。

但直到最近，細胞死亡不僅沒有被深入研究過，甚至其過程都極少被觀察到。病理學家、微生物學家等各界研究人員都曾低頭緊盯顯微鏡，但鮮少有人看見正處于死亡過程中的細胞，盡管他們能在鏡下切片里觀察到細胞形成的過程。一個合理的假設是，細胞的不斷死亡是為了騰出空間容納不斷形成的新細胞。近期，細胞生物學領域中取得的最新進展，不僅提高了我們對細胞死亡的認識，更對細胞生命研究有所啟發，這是近代該領域下其他任何發現都做不到的。

這個現代生物學中最令人困擾的問題，竟然從一個最不可思議的源頭中得到了解答。秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）屬線蟲類，是最小的蛔蟲，身形透明，身長僅約1毫米。這種蟲子絕不多管閑事，多數時間安靜地待在土壤中，主要以豐富的細菌為食，從不感染人類。盡管沒有心臟和肺部，但它們擁有許多與大型動物相似的器官，如神經系統，以及完整的生殖系統，包括子宮、卵巢，甚至類似于陰莖的生殖器。有趣的是，1000只線蟲中有999只為雌雄同體，僅1‰為“真正的雄性”。雌雄同體的線蟲并不是一定需要雄性授精，只是相比于自身或其他雌雄同體的線蟲，它更傾向于接受雄性的精子。除非遭遇重大災難，秀麗隱桿線蟲普遍可存活2～3周。這種線蟲是一種十分頑強的存在。事實上，在2003年2月的哥倫比亞航天飛機災難中，秀麗隱桿線蟲就幸存了下來。這種線蟲的生命在終結時會出現十分戲劇性的一幕，它們在死亡前會散發出藍色的微光。

正是這種特殊而又相對簡單的生長過程，令它們對科學研究而言重要非凡。秀麗隱桿線蟲成蟲的體細胞數目恒定、特定細胞位置固定，充分展示了一種被稱為“細胞數量恒定”的現象。幼蟲一旦出生，便會通過細胞分裂的方式生長。當細胞總數達到1090這個特定的數量時，它們就會停止分裂，僅通過增大現有細胞的體積來完成后期生長。但是，在雌雄同體的線蟲中，有少數的特定細胞會自動終止生長。在1毫米長的線蟲體內，有26個從基因層面就已預判為死亡的細胞，正是它們的死亡闡明了細胞如何自我決定死亡，或者被迫自殺。

英國劍橋首先發起了對這種線蟲生命周期和細胞編程的有關研究，美國馬薩諸塞州的劍橋市緊隨其后，也進行了相關研究。來自南非的生物學家悉尼·布倫納（Sydney Brenner）在英國劍橋建立了自己的發育生物學實驗室，在那里，他與約翰·蘇爾斯頓（John Sulston）一起分析了秀麗隱桿線蟲的所有基因組成。 幾乎是同一時期，1972年，科學家約翰·科爾（John Kerr）、安德魯·懷利（Andrew Wyllie）和阿拉斯泰爾·柯里（Alastair Currie）提出了“細胞凋亡”（apoptosis）的概念，來描述當時人們用“迄今為止一無所知”來形容的細胞死亡現象。 “apoptosis”一詞源于希臘語，用于描述樹葉或花瓣落下的狀態。羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）也加入了布倫納和蘇爾斯頓的研究，他在美國麻省理工學院建立了實驗室，在大洋的另一邊進行著研究。2002年，布倫納、蘇爾斯頓和霍維茨被共同授予諾貝爾生理學或醫學獎，他們的發現徹底改變了我們對生命的理解，同樣改變了對死亡的理解。

現在我們知道，細胞死亡主要有三種機制：細胞凋亡、細胞壞死（necrosis）和細胞自噬（autophagy）。這三種機制都有著重要的抽象意義。

細胞壞死是最令人不快，也是最不優雅的死亡方式。“necrosis”這個詞起源于希臘語中的“nekros”，意思是“尸體”。當細胞突然被剝奪營養物質和能量，就會發生細胞壞死。一旦血流中斷，比如發生腦中風或心臟病后，受影響的細胞就會出現壞死。壞死首先從細胞膜開始，細胞膜的滲透性增加，從而外部液體得以進入細胞，使細胞及其內容物以一種怪異的方式逐漸腫脹，直到細胞破裂，內容物溢出胞外。這種肆意破壞也有其自身目的，第一批壞死的細胞充當了哨兵的角色，向身體其他部位警告破壞性事件（包括創傷、高溫、嚴寒，或有毒物質侵入）的發生。人體無時無刻不在接受免疫系統的巡查，防止外來者入侵。細胞內容物是自我隱藏的，這是因為它們總是“隱居”在胞內，保持著與外界隔絕的狀態，一旦進入血清就會被視為異物。由于身體并不習慣在細胞外看到這些分子，所以當它們釋放到胞外時，將觸發警報，身體就會迅速派出免疫細胞前來增援。

免疫系統被激活后，將啟動分解、搶救和修復程序。壞死的細胞無法補救，但免疫系統會避免壞死蔓延至健康的細胞。最初，細胞壞死被認為是一種偶然發生的、不受控制的死亡形式，而最新研究進展表明，這其實是一種經過精心編排的過程，可通過分子途徑選擇性地觸發或停止。

細胞自噬是細胞“消耗”（-phagy）其全部或部分“自身”（auto-）的過程。 作為死亡的信使，自噬對生命與死亡來說同等重要。營養物缺乏時，細胞會以自噬的方式將自身殘次或多余的部分轉化為有益的營養物質。這與壞死不同，壞死是在供血完全停止、營養物耗盡后才會發生的，如心臟病發作的情況下；而自噬是在供血相對稀缺時發生的，如心力衰竭。有時養料有限，但只要還有（與壞死情況不同），細胞就會設法關閉非必需的組件，或者制造小型自噬體除去受損物質。自噬體是一些含有有毒物質的小氣泡，它們可以吞噬細胞不需要的任何結構或物質，將其轉化為有益的營養物質。但是，大范圍的細胞自噬會導致自噬性細胞死亡。

自噬是細胞避開死亡的重要方式，因為自噬可以消耗損傷的細胞結構，如線粒體。線粒體是細胞中將氧氣轉化為純能量的發動機，它的破裂會導致細胞死亡。所以，如果細胞無法自噬，反而會加速自身的死亡，而非延緩。

最后我們來談談細胞凋亡，這或許是細胞所有死亡形式中最重要，也是最有趣的一種。細胞壞死的第一步，就是破壞細胞膜的完整性，但在細胞凋亡中，細胞膜直到細胞死亡前的最后一刻都會保持完整。盡管細胞凋亡十分復雜，但它發生的速度比有絲分裂快20倍左右，這也許就是人們很少在顯微鏡下觀察到這種現象的原因。細胞凋亡的整個過程耗時需要數小時。

即將凋亡的細胞會變得更加飽滿，并遠離其他細胞。如果一個細胞被“死神”標記，它將被迫終止自己的生命。這個細胞王國的“死神”就是腫瘤壞死因子α，即TNFα，它可以到達細胞膜并與細胞膜上的受體相結合。就像是分子版的“死亡之吻”一樣，這將激活所謂的“死亡受體途徑”。之后，細胞便會忠誠地遵循自己的命運，活化半胱氨酸蛋白酶（caspase，一種生活在細胞內的蛋白酶，具有管理和修復細胞等作用）。然而一旦被死亡信號激活，它們便會啟動一系列級聯反應，不動聲色地導致細胞從內部死亡。細胞凋亡的另一種方式是線粒體發現細胞損傷后，從細胞內部釋放蛋白質，發出細胞凋亡啟動的信號。其中一種蛋白質被恰如其分地命名為“diablo”（意為“惡魔”），它會活化“殺手”半胱氨酸蛋白酶，敲響死亡的喪鐘。

細胞凋亡的主要特征是細胞器開始收縮。由于細胞膜仍然是完整的，細胞內容物沒有外泄，所以不會驚動免疫系統。開始時，會有一些小泡在細胞膜上膨出，隨后細胞分裂成更小的塊狀物。細胞凋亡常常被比喻為“有條不紊地拆毀一座摩天大樓”，其中最重要的是確保大樓周圍的建筑不會受損。借助一種復雜的機制，細胞一旦被判處死刑，吞噬小體就會接到提示信號。吞噬小體是用來消化細胞成分的小細胞，它們與自噬體不同，目標是其他細胞，而非自身細胞。而發出的信號會表明哪些細胞與身體的其他細胞不同，應該被消化掉。

我們人類將生死看作一個二元方程式，相較于此，生命和死亡在最基礎的細胞層面上更加復雜、富于變化，而又保持著平衡。只要機體一息尚存，就會有一些細胞被賦予新生，而另一些細胞會收到死亡的信號。因此，雖然我們是活著的，但一部分的我們在持續死亡。實際上，如果沒有細胞凋亡，一個人一生平均會蓄積2噸重的骨髓，長出15千米長的小腸。即使就單個細胞而言，促進和阻止細胞凋亡的因素也是永遠同時存在的，且處于一種動態平衡中。因此，我們身體中的每個細胞都在兩股力量的作用下搖擺不定，一股將它們推向死亡，另一股令它們遠離死亡。從更宏觀的層面上來看，我們人類就是由這些不斷誕生和死亡的細胞所組成的。如果細胞凋亡的力量強于有絲分裂的力量，人類就會離死亡更進一步。

細胞死亡的不同方式揭示了細胞培養與生命的奧秘。細胞無法流露情感，也不會像人類一樣為道德倫理困惑。但是，生態學和細胞的死亡機制表示，生命與死亡其實緊緊聯系在一起。事實上，如果一個細胞“忘記”了如何死亡，它就可能會造成整個機體的崩潰——正是這些細胞導致了癌癥。

半數以上癌癥的發生是由于細胞凋亡過程存在問題。凡是正常的細胞，都會配有一個名為P53腫瘤蛋白（TP53）的哨兵。一旦探測到正常細胞受損，TP53就會啟動細胞凋亡程序，釋放對自己唯命是從的Puma、Noxa、Bax及其他蛋白質。對于輻射、毒素或其他因素造成的損傷，TP53將允許Puma、Noxa和Bax蛋白對受損細胞進行死亡編碼和精確清除，以保證其他細胞的和諧生存。但在諸如慢性髓性白血病等癌癥中，由于TP53發生突變，某些抑制凋亡的蛋白質——如B淋巴細胞瘤——2（BCL2）蛋白——過度活躍，使得身體無法進行自我清理操作，最終導致了不死癌細胞的產生。伊馬替尼（imatinib），一種針對慢性髓性白血病的化療藥物，實際上就是通過抑制BCL2家族的蛋白質來起作用的。其他抗癌藥物也會通過另一些機制來促進癌細胞的適當凋亡：一部分藥物是通過激活死亡受體來實現這一目的；另一部分則是通過抑制存活蛋白（一種可抑制半胱氨酸蛋白酶活性的細胞蛋白）來實現。其實，死亡對于細胞來說是如此重要，以至于那些試圖避免細胞死亡的努力在保持細胞存活的同時，也會削弱它們的能力，這些幸存下來的細胞常被稱為“僵尸細胞”。

然而，可以想象的是，細胞過度凋亡也并非是好事。在某些疾病，如亨廷頓舞蹈癥、 帕金森、阿爾茨海默病，或者肌萎縮側索硬化癥中，正是有毒的錯誤折疊蛋白質積聚在神經細胞中，過早地激活了細胞死亡。但是，一些化療藥物可以通過促進細胞自噬，來提高細胞清除這些不良蛋白的能力。細胞過度凋亡常發生在中風、心臟病、艾滋病，及其他自身免疫性疾病中，因此，研究人員正在研發一些實驗性治療方案，來智能地抑制這些疾病中的細胞凋亡。

細胞凋亡的研究成果進一步揭示了細胞的社會生活。死亡并不是獨立事件，它極少毫無預兆地發生。在《自然》（Nature）雜志的一篇文章中，格里·梅利翁（Gerry Melino）這樣寫道：“在復雜的多細胞網絡中，對生命與死亡的社會調控十分重要。”他接著問道：“社會調控是否必然意味著在相互沖突的信號之間進行調控？”細胞的社會中不存在個人主義，任何功能都只是為了保護多細胞生物——細胞的家。隨著細胞老化，它們不再孜孜不倦地運轉，默許自己徹底死亡。我們在延長細胞壽命方面所做的努力，往往會導致細胞以衰老的狀態存活下來——羅伯特·霍維茨在他的諾貝爾獎演講中稱其為“不死族”。我曾問霍維茨博士，最近我們對生物體真正的死亡取得的新認識，會帶來何種存在主義或超自然的啟發？他回答道：“我研究了許多年細胞死亡，但令人驚訝的是，之前只有一次有人來找我討論將細胞死亡與人類存在關聯起來的存在主義問題，包括生命和死亡的問題。”霍維茨博士認為，程序性死亡不只是意外事件，更是一堂教會我們如何作為一個物種最好地生存下去的課程。“生物學本身就是復雜的，而進化選擇了更為復雜的方案。打個比方，如果我們想要作為一個物種生存下去，就必須確保不會做出威脅自己生存的無可挽回的事情。”

引起死亡的方式大多相同，這不僅對個體生命十分重要，對整個生態系統也具有非凡的意義。秋天，葉落歸根才會有新葉生發，而有新葉生發的樹木才能永葆生機。對一個細胞而言，比無法生存更糟糕的只有一件事，那就是拒絕死亡。

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在明白細胞的死亡不會只是出于巧合之后，科學家下一步要探索的就是，細胞是如何偏離了正常的生命道路，又是如何注定了死亡。這只是個極小概率的事件，還是背后隱藏著更強大的力量？所有細胞都是宿命的囚徒嗎？又或者環境和行為才是影響結果的因素？細胞會不會與多細胞生物體（比如人類）一樣，表現出衰老過程？有沒有辦法可以避免細胞與死亡的致命交手？

現在，永生僅僅停留在理論層面上，這不禁引發了人們的思考：“是什么令我們無法實現永生？”顯而易見，第一個答案就是疾病。當人們還在無休止地爭論自身存在的目的時，多數生物只有一個目的，那就是活著。生命的基本功能就像是精心編排的舞蹈，稍有偏差就會導致疾病。盡管我們與疾病的斗爭從未停止，但疾病治療仍是我們延長壽命的過程中最觸手可及的實現途徑。雖然疾病各有不同，并且很容易與健康狀態區分開來，但某種與生命本身一樣古老的東西就藏在幕后，不斷把我們拉回死亡的結局，那就是：衰老。

本杰明·貢培茲（Benjamin Gompertz），一位英國數學家，在1825年提出了對人類死亡率產生顯著影響的兩個因素：一是外部事件，如受傷或疾病；二是內部退化，他稱其為“病痛的種子”。衰老是人類永恒的敵人，具體表現為頭發逐漸花白，聲音漸漸低沉，反應日漸緩慢。盡管我們找到了更好的辦法來預防、治療、控制疾病，但衰老還是會侵蝕我們，就像海浪拍打斷崖那樣無休無止，就像河流塑造峽谷那樣勢不可擋。

我們目前對于細胞生命的認知起源于一個相對特殊的背景。1894年，一名法國外科實習醫生亞歷克西·卡雷爾（Alexis Carrel）在里昂目擊了當時的法國總統薩迪·卡諾（Sadi Carnot）被一名無政府主義者刺傷，生命垂危。看到當地外科醫生無法縫合總統斷裂的血管后，卡雷爾萌生了縫合血管的想法，于是請了里昂最手巧的繡娘勒魯迪耶夫人教授自己刺繡技巧。之后，卡雷爾將這種用于縫紉華美服裝的工藝轉化應用在了人體血管組織上，徹底改變了縫合人類血管和組織的技術。這種新技術在臨床上取得了不俗的成果，但由于同行的嫉妒，卡雷爾數次錯過晉升機會，也未能在職業生涯中獲獎。各種挫折接踵而至，最終，他決定改行，移居加拿大，“徹底放棄醫學，開始養奶牛”。

但剛到加拿大幾個月，他的天賦就得到了賞識，收到了美國芝加哥大學的任職邀請。接下來的十多年中，卡雷爾成了當時對尖端手術貢獻最多的外科醫生。《美國醫學會雜志》（Journal of the American Medical Association）曾對卡雷爾致敬，刊登了他的部分成就：“他重新將血管內膜連接了起來；他縫合了動脈與動脈、靜脈與靜脈，甚至動脈與靜脈，他的縫合從這一點到那一點，從這一端到那一端，點面相連。他使用過多種材料，補片移植物、自體移植物、同種移植物、橡膠管、玻璃管、金屬管、可吸收鎂管……他移植過甲狀腺、脾臟、卵巢、四肢、腎臟，甚至心臟，這些實踐有力地證明了人體器官可以移植，且易于移植。”1912年，卡雷爾榮獲諾貝爾生理學或醫學獎，這是美國醫學界第一次獲得該獎，這讓他的故鄉法國的批評者懊惱至極。

對卡雷爾而言，他用自己的雙手克服了各種艱難困苦，似乎沒有什么是他做不到的。他成功修復了我們曾認為不可修復的血管，成功移植了我們曾認為無法移植的器官。事情的自然發展促使卡雷爾開始研究，如何無限期地維持人體器官的壽命，這是在解除死亡詛咒的道路上必須邁出的第一步。直到近期，科學家才找到了體外細胞培養方法。當時盛行的理論認為，細胞分裂的次數是有限的，該理論由前文提到的細胞分裂的發現者奧古斯特·魏斯曼提出。而卡雷爾堅信，這種理論可能會被證明是錯誤的。

1912年，《實驗醫學學報》（Journal of Experimental Medicine）曾發表過卡雷爾的一篇文章，名為《淺談體外組織永生》（“On the Permanent Life of Tissues Outside of the Organism”）。在這篇文章中，他描述了一個將會構成“完整解決方案”的實驗。在這個卡雷爾最有名的實驗中，他從雞胚胎里摘取雞心，在顯微鏡下將其切成碎片，然后用特定的培養液進行恒溫培養，并在顯微鏡下觀察。他向人們證明了，這些體外心臟組織擺脫了普通雞心死亡的宿命，跳動了許多年，因此可以被認為是“永生的”。

在卡雷爾眼中，衰老與死亡是“代謝產物累積和營養物耗盡”造成的，是可以預防的。實際上，卡雷爾是在將衰老和死亡的原因歸咎于外部刺激因素，而非某種事先設計好的內部機制。他聲稱，只要有合適的環境，細胞組織就可以免受周圍有害體液的影響，而且，如果生存環境中富含無窮盡的營養物質，細胞就可以永生。在當時的世界首富約翰·D.洛克菲勒（John D. Rockefeller）的贊助下，卡雷爾與另一位熱衷于改變人類歷程的發明家查爾斯·林德伯格（Charles Lindbergh）合作，讓一顆雞心跳動了整整34年，甚至在卡雷爾本人去世后，這顆雞心還在實驗室人員的照料下維持著跳動。

卡雷爾的實驗似乎使人類史無前例地離永生更近了一步。但不是每個人都能適應如此極端的變化。對卡雷爾來說，有很多人甚至從一開始就不適合活著。在他的暢銷書《人之奧秘》（Man, the Unknown）中，他寫道，所有罪犯和那些“在重大問題上誤導公眾的人，都應該被放進小型安樂死裝置中，用毒氣處理掉，既人道又經濟”。尤其是女人，既“沒價值”，也“不稱職”。“母親把孩子們扔在幼兒園，好去工作，實現她們的社會抱負，或是享受約會樂趣，沉迷于文學藝術幻想，又或者僅僅是為了去打牌。”

然而，第二次世界大戰破壞了他未來的計劃。卡雷爾回到法國，成立了一家有百余個床位的戰地醫院。不幸的是，法國在戰爭中投降了。納粹德國占領期間，他與維希政府合作經營該醫院，因此被認為是通敵者。盡管卡雷爾享有戰爭配給，并且經營著一家醫院，他的健康狀況還是每況愈下。在法國解放之前，他兩度心臟病發作。維希政府一被推翻，法國新政府就軟禁了他和他的妻子。美國政府認為法國當局反應過度，試圖介入以保護卡雷爾。但就在生活即將回到正軌時，卡雷爾于1944年11月去世了，享年71歲。雖然在祖國故土離世，但卡雷爾備受非議，被剝奪了所有的頭銜。

優生學隨著卡雷爾的去世和納粹德國的戰敗而失去了原有的活力，但卡雷爾已經顛覆了人們當時對于細胞生命的普遍認識。盡管如此，卡雷爾留下的最偉大的遺產仍然是源于勒魯迪耶夫人刺繡技法的精湛縫合術，因為他在細胞生物學方面的突破并未經受住時間的檢驗。

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著名生物學家列奧納多·海弗利克（Leonard Hayflick）生于1928年，此時那顆雞心在亞歷克西·卡雷爾的實驗室里已經跳動了16年，卡雷爾的理念也已廣為傳播。雖然其他研究者無法成功復制卡雷爾的實驗，但他們認為這是因為自己使用的組織培養液有問題。

海弗利克心中也存在相同的疑問，因為他也無法培養出無限生長的人類胚胎細胞。在賓夕法尼亞大學獲得博士學位后，海弗利克開始了一項實驗，將人類胚胎細胞暴露在癌細胞提取物中，目的是誘導這些細胞發生癌變。但他發現，在進行了一定次數的分裂后，這些細胞就會停止增殖。海弗利克無法確定這是由于培養液中的營養物耗盡，還是有毒物質蓄積使然。可是，當他將兩組老年男性組細胞和年輕女性組細胞混合培養后，發現老年細胞會較早死亡，而年輕細胞會繼續在培養液中進行分裂，最后剩下的只有年輕女性細胞。事實上，其中男性細胞的死亡速率與全部由男性細胞組成的單獨對照樣本的死亡速率相同。在后續實驗中，海弗利克發現，細胞的壽命與時間關聯不大，而是與DNA復制次數有關。他對一個細胞樣本進行了低溫冷凍，回暖復蘇后，這些細胞的復制次數仍與未冷凍樣本的細胞復制次數相同。這一現象被澳大利亞的諾貝爾獎獲得者麥克法蘭·伯內特（Macfarlane Burnet）稱為“海弗利克極限”（the Hayflick limit），它徹底證明了，細胞內存在某種固有物質，會導致細胞停止生長。

海弗利克的成果扭轉了學術界自20世紀初以來所認可的亞歷克西·卡雷爾的成果。雖然奧古斯特·魏斯曼在1889年首次提出了“細胞分裂次數有限”的理論，但卡雷爾的雞心實驗將這一點從科學詞典中抹去了。而進一步的調查顯示，雞心試驗有作弊之嫌，并且卡雷爾本人極有可能是知情的。每次卡雷爾向培養皿中添加營養物質時，其中都包含了新鮮的胚胎細胞。每個雞心都是由不斷新添加的胚胎細胞組成的，而非他最初取下的只能存活數月的細胞。現在，“海弗利克極限”已經得到了廣泛承認。那么真正的問題就成了，為什么會有這種極限存在？這一問題的答案可能就是細胞，乃至人類為何會衰老的答案。

DNA是一種微小的雙螺旋編碼，緊緊地纏繞在一起構成染色體，支撐我們的細胞。每個人體細胞中含有23對染色體，精細胞和卵細胞中各含23條染色體，結合時形成23對。在海弗利克發現的基礎上，科學家開始研究細胞衰老的機制。當他們首先開始分析細胞，研究衰老的影響時，他們將重點放在了染色體的末端。

科學家注意到，在同一物種中，所有細胞染色體的中央片段都含有相似的獨特DNA序列，這些序列對生成關鍵物質的編碼至關重要。但染色體末端的序列非常奇怪：首先，細胞無法完全復制DNA鏈末端的序列；其次，細胞內的DNA鏈長度不同，這是異常的，因為DNA在其他方面是十分一致的。

1978年，伊麗莎白·布萊克本（Elizabeth Blackburn）剛滿30歲，正在耶魯大學做博士后研究，她發表了一篇關于原生動物（一種通過伸長纖毛移動的單細胞生物）染色體末端的研究報告。布萊克本認為這是個十分有趣的發現：染色體的其他部分由隨機的DNA序列組成，或產生蛋白質，或服務于細胞的其他功能，而染色體末端不同，它由重復序列組成，不同物種間序列相同，且沒有特定編碼目的。但這種序列重復次數在不同細胞間并不相同，人類細胞也是如此。

后續研究表明，不同細胞的染色體末端——端粒——長度不等，更重要的是，細胞每分裂一次，這些端粒就變短一些。當端粒變得極短時，細胞不再穩定，細胞凋亡也會被誘導開啟。這些現象充分證實，端粒是造成“海弗利克極限”的原因。

1985年，伊麗莎白·布萊克本的學生之一，卡羅爾·格雷德（Carol Greider）發現了端粒酶，這種酶既可以合成端粒，也可以延長端粒。通過額外復制，端粒酶延長了細胞端粒的長度。接下來的實驗顯示，如果給正常細胞添加端粒酶，其壽命將大大延長。而近期實驗表明，在因端粒酶停止工作而過早衰老的小鼠身上，重新激活端粒酶可以逆轉許多衰老表現。這些染色體末端在20世紀30年代首次引起了科學家的關注，當時他們注意到，染色體末端不參與染色體之間的融合。現在，科學家認為端粒是維持細胞生死平衡的關鍵。

端粒的表現十分直觀，就像樹的年輪一樣，代表了為生命奮斗不息的形象。當端粒變得極短時，細胞就無法在不丟失必要DNA物質的情況下進一步復制。由此而帶來的不穩定性，就是導致細胞損傷和最終死亡的原因。DNA損傷是細胞衰老的標志，但除了端粒變短，還有一些機制可引起細胞衰老。比如，細胞的“動力車間”——線粒體，一旦受到損傷將釋放有毒物質，加速細胞凋亡。

現在，限制卡路里攝入可以延長壽命，已成為人們的共識。人類及許多生物的生長都依賴于生長激素和胰島素生長因子，當我們衰老時，其活性會逐漸減弱。然而，通過減少20%～40%的飲食攝入量，可以有目的地降低這些激素的活性，使生物體進入“生存模式”。這種情況下，細胞一旦察覺到營養供給變少，就會減少自身的生長、代謝和復制活動，以減小出錯的可能性，從而延長壽命。隨著年齡的增長，我們的干細胞會逐漸消耗殆盡，但同時會有源源不斷的新鮮細胞加入隊列。

像其他細胞生命活動一樣，細胞衰老也會受到嚴格的調控，這清楚地表明了，細胞衰老是一步步實現的，而不僅是自然發生的。細胞衰老、更替，正如這微觀世界的其他過程，都是為了延續生命。當細胞像我們一樣用強大的修復機制對抗衰老時，它們也能識別出，何時細胞損傷已經累積到了無法修復的地步。一旦無可挽回，衰老的細胞將被清除，以免大部分機體遭受無法控制的壞死或死亡。端粒酶是一種可以令細胞青春永駐的酶，就像是現代的賢者之石，使用它將付出可怕的代價。端粒酶從來不是生命的使者，而是死亡的先兆，幾乎在所有不死癌癥中都能見到它的身影。為了保持無限生長的狀態，癌細胞不停地用端粒酶延長自己的端粒片段，從而免于死亡，無休止地生長。

細胞層面的永生已有了名字：癌癥，這并不是個動人的名字。而端粒酶悖論——端粒酶可以延長壽命，但它也是癌細胞的溫床——在許多阻止細胞死亡的嘗試中都有所體現。我們為提高人類壽命所付出的努力已經初顯成效，在細胞層面也是如此，這些努力改變了現代生物學及死亡的未來。我們對衰老、疾病和死亡的永不停息的抗爭，已經對社會和經濟結構產生了深遠的影響。