第五節　內源性阿片系統

內源性阿片肽（endogenous opioid peptides，EOP）是存在于體內的具有阿片樣作用的多肽物質，20世紀70年代初期才被發現，在中樞神經系統中分布廣泛，其突出特性是能引起欣快感及鎮痛作用。目前已知的EOP大致分為3類，分別來自不同的激素前體：內啡肽（endorphin），包括α-內啡肽、β-內啡肽（β-endorphin，β-EP）、γ-內啡肽、蛋氨酸-腦啡肽、甲硫氨酸-腦啡肽等，均來自β-內啡肽/ACTH POMC；α腦啡肽（enkephalin），包括甲啡肽和亮啡肽，來自腦啡肽原前體；β強啡肽（dynorphin）和新啡肽（neoendorphin），來自強啡肽原前體，是目前已知的活力最強的EOP。EOP作用的受體主要分為3類：μ，δ和κ受體。β-內啡肽與μ和δ受體的親和力相似，腦啡肽與δ受體的親和力最強，而強啡肽和新啡肽則與κ受體選擇性結合。總的來說，μ和δ受體的激活導致神經遞質釋放的模式相似，主要負責外源性阿片肽配體的獎賞和成癮機制的發揮，與酒精作用的關系最為密切；而κ受體的激活經常產生與前兩種受體相反的作用，如，被激活后可產生厭惡反應、也可能激發幻覺。內源性阿片肽作為一類中樞神經遞質和神經調質，調節多種生理反應過程，如傷害感受、學習、記憶、情緒、正強化、適應、飲水、進食、性行為和體溫調節等。

一、內源性阿片肽系統功能的變化對酒精攝入的影響

內源性阿片肽系統與中腦邊緣DA系統的聯系緊密，在中腦獎賞環路中，阿片肽及其受體高度表達。阿片肽系統以及整個獎賞環路在進食行為中發揮重要作用，而成癮和依賴行為的形成與正常的覓食和偏愛行為有關。研究發現，幾乎所有的成癮藥物都要通過激活阿片肽系統才能發揮它們的強化作用。因此，酒精攝入的強化作用必然與內源性阿片肽系統和中腦-邊緣神經系統DA獎賞環路有著密切的聯系。

DA獎賞環路中位于紋狀體基底部的NAc是調節苯丙胺、可卡因等精神活性藥物的獎賞效應的關鍵腦區，上述精神活性藥物可以直接作用于該區的DA能神經末梢，使DA釋放增加。在中腦VTA區，GABA中間神經元或GABA投射神經元上分布有阿片肽μ和δ受體，都屬于G蛋白耦聯受體，被激活后可以使cAMP的形成減少，并導致K⁺內流增加以及Ca²⁺內流減少，從而抑制受體所在的靶細胞。因此，注射內源性阿片類物質甲基-腦啡肽可以激動GABA中間神經元或投射神經元上的μ和δ受體，從而抑制這些神經元，使得其對于VTA中的DA能神經元的抑制解除，進而使DA能神經元興奮，使上述獎賞環路中重要的NAc區中DA的釋放增加。內源性阿片肽β-內啡肽和腦啡肽也具有獎賞特性，并且能夠使DA釋放增加。

研究還發現，酒精也可以通過上述機制增加DA在NAc的釋放。雖然到目前為止阿片肽在NAc的功能特點尚未研究清楚，但是可以推測，酒精的中樞作用效果與內源性阿片肽系統存在一定關聯。研究內源性阿片肽系統與飲酒之間關聯性的最直接方法就是阻斷內源性阿片肽系統。大量研究證明，阿片受體拮抗劑能夠減少個體酒精的攝入量。納洛酮（naloxone）、納曲酮（naltrexone）和納美芬（nalmefene）都是非選擇性阿片受體拮抗劑，不具有任何激動劑的活性。研究者最先發現的可以減少嚙齒類動物酒精攝入量的阿片受體拮抗劑是納洛酮。之后，發現納曲酮和納美芬也具有類似的作用。納洛酮引起的飲酒量的減少并不伴隨運動效應或酒精吸收效果的減少。在不同的實驗條件下，選擇性μ和δ阿片肽受體拮抗劑也具有減少嚙齒類動物或猴子自飲酒行為的作用。對于嗜酒P大鼠，選擇性δ阿片受體拮抗劑納曲吲哚（naltrindole）和納曲酮（naltrexone）能夠減少大鼠的飲酒量。對于偏好酒精的AA大鼠，選擇性δ阿片受體拮抗劑CTOP能夠減少大鼠的飲酒量，而選擇性δ阿片受體拮抗劑ICI174864卻未產生此效果。應用選擇性更加精確的阿片受體拮抗劑的研究發現，β-內啡肽和腦啡肽系統對于酒精攝入都很重要。支持內源性阿片肽系統在覓酒行為中發揮重要作用的另一證據是，局部或系統地給予阿片受體拮抗劑能夠減少酒精引起的紋狀體和NAc中的DA釋放。此類研究結果說明，在酒精攝入和NAc DA釋放之間，內啡肽系統的活性是一個中間因素。杏仁核的中央核和終紋床核（BNST）中有相當一部分神經元具有μ和δ阿片肽受體，而且研究發現，在杏仁核微透析阿片肽受體拮抗劑可使非酒精依賴大鼠的自飲酒量減少。因此，延伸的杏仁核很可能是阿片肽發揮作用的又一腦區。

檢測人體中樞神經系統中內源性阿片肽的水平要比動物研究迂回得多，而且人體神經生理學的研究結果解釋起來更加困難。人體研究檢測了腦脊液和血漿中β-內啡肽的水平。Gianoulakis等提出假設：酒精依賴遺傳傾向不同的個體，β-內啡肽對酒精的敏感性的遺傳傾向性亦不同。他們的一系列研究發現，與無酒精依賴家族史（低酒依賴風險）的個體相比，具有酒精依賴家族史（高酒依賴風險）的個體，其血漿中基礎β-內啡肽水平較低，而且在攝入0.5g/kg劑量的酒精后，其β-內啡肽的釋放量更多。Froehlich等的雙生子研究確定了β-內啡肽對酒精的反應性具有明顯的遺傳傾向。這就更加證實了Gianoulakis等的假設，說明β-內啡肽對于酒精的反應敏感性能夠作為酒精依賴遺傳風險性的一項生物指標。臨床研究發現，高酒精依賴風險個體中樞阿片肽系統對酒精的敏感性要高于低酒精依賴風險的個體，這與動物實驗結果相一致。但是也存在不同的研究結論。Dai等的研究發現，給予0.5g/kg劑量的酒精后，酒精依賴高風險和低風險組β-內啡肽的反應并無明顯差異；對于這兩組對象，飲酒都能夠降低應激誘發的血漿中β-內啡肽的增加，并且這種降低作用在低酒精依賴風險組更加明顯。

相當多的研究發現，應激能夠激活內源性阿片肽系統；HPA軸釋放的激素可能與DA能神經傳遞過程交互作用，從而調節酒精的強化作用。Dai等的研究說明，酒精減弱應激反應的特性可能與其阻止應激反應中β-內啡肽增加的能力相關。

阿片受體拮抗劑納曲酮對酒精依賴患者的治療效果是通過眾多隨機對照研究和meta分析得到的。針對男性、女性酒精成癮患者的臨床研究均發現，納曲酮具有如下作用：減少重度酒精依賴的發生，延遲酒精戒斷后的復發并降低復發率，減少飲酒天數，減少每次重度飲酒發作的飲酒量，延長應酬飲酒者首次飲酒前的潛伏期并延長其首次飲酒與第二次飲酒之間的間期。同時，生物行為學研究發現納曲酮具有如下作用：降低對飲酒的強烈渴求，降低酒精的刺激和獎賞效應，增加酒精所致的不愉快后果（疲勞、鎮靜、紊亂等），減少沖動做決定的次數。對于酒精依賴、酒精成癮和病理性賭博患者的治療推薦使用納曲酮，就是因為它具有提升認知控制和降低沖動性的作用。Cochrane分析強調了納曲酮的功效，應用納曲酮可以使重度飲酒患者的再飲酒風險下降83%，并且可以使飲酒量和飲酒頻率顯著下降。與安慰劑組患者相比，應用納曲酮進行治療的患者對酒精的偏愛和渴求感的下降，反映了γ-谷氨酰轉肽酶水平的下降，此研究結果不僅具體表現為應用納曲酮的患者飲酒量的減少，而且強調了納曲酮作用效果的穩定性。Hernandez-Avila等研究發現，每日應用納曲酮可以有效減少嚴重酗酒的量和天數，其中有針對性地應用納曲酮的治療方案效果更佳。Kranzler與其同事的多項研究結果與此一致，即納曲酮能夠有效減少嚴重酗酒情況的發生。綜上，臨床上應用納曲酮不但可以治療酒精依賴和酒精成癮，而且可以預防和干預重度酒精成癮患者對酒精的反復濫用。

二、酒精對內源性阿片肽系統的影響

眾多對于內源性阿片肽和酒精依賴之間關系的研究都表明，酒精能夠改變內源性阿片肽系統的功能。20世紀70年代，Davis和Walsh首先提出，酒精的一部分作用可能是通過內源性阿片肽系統的調節而實現的，他們發現，嗎啡樣生物堿（四氫異喹啉）在體內的合成是酒精代謝產物以及乙醛與一定的DA代謝產物相互作用的結果。進一步的研究證實上述生物堿能夠與阿片受體結合，產生阿片樣作用效果。然而，因為這些生物堿在腦組織中的濃度極低，所以它們在阿片肽能神經系統中的藥理學相關性仍未研究清楚。Davis之后大量的研究結果證實，酒精通過改變內源性阿片肽的合成和分泌，從而與阿片肽系統產生交互作用。在嚙齒類動物體內，急性酒精攝入能夠在一些獨立的腦區內增加內啡肽和腦啡肽基因的表達，并且增加垂體等腦區內阿片肽的釋放。體外實驗進一步證明，酒精對于下丘腦和垂體中β-內啡肽釋放的刺激作用呈現劑量依賴模式。這種作用的效果是短暫的，大約持續10～20min。酒精對腦啡肽和強啡肽的作用的研究數據遠少于其對于內啡肽的作用的研究。一些研究發現，短期酒精攝入能夠增加大鼠紋狀體和下丘腦中蛋氨酸-腦啡肽（一種內啡肽）的水平，而對這些腦區中腦啡肽水平的影響不明顯。

盡管急性飲酒可以增加一些腦區內阿片肽的釋放，但是總體看來，長期飲酒卻導致內源性阿片肽活性的下降。研究發現，長期飲酒能夠使POMC基因表達水平降低，使POMC基因表達的白晝節律發生改變，并且可以使β-內啡肽的釋放、下丘腦內β-內啡肽的水平以及μ-內啡肽受體的親和力發生改變。以某一家系的大鼠為實驗對象的研究發現，長期飲酒能夠降低海馬和下丘腦內強啡肽和α-新啡肽的表達，但是對紋狀體、中腦和垂體腺中強啡肽和α-新啡肽的表達卻沒有影響。然而，用另一家系的大鼠的實驗研究卻發現，長期飲酒后NAc內的強啡肽原明顯增加。看來，慢性飲酒對內源性阿片肽系統的影響可能因實驗動物的種類、家系的不同以及檢測腦區的不同而有所差異。

酒精對內源性阿片肽系統產生的上述影響可能與酒精依賴的形成有關。關于嗜酒和非嗜酒傾向的嚙齒動物中樞阿片肽系統特點的研究似乎更有說服力。一些研究發現，有酒精偏好和無酒精偏好的嚙齒類動物體內阿片肽的表達不同。這一研究結果支持了“阿片肽表達的遺傳學差異可能是動物天生對酒精偏好程度不同的原因”的假設。研究發現，選擇性哺育的AA大鼠下丘腦中POMC的mRNA表達多于ANA大鼠；嗜酒的C57BL/6小鼠下丘腦中POMC的mRNA表達多于非嗜酒的DBA/2小鼠；攝入酒精引起垂體中POMC的mRNA增加，選擇性哺育的嗜酒P大鼠的增加程度高于非嗜酒的NP大鼠。還有研究發現，與非嗜酒的DBA/2小鼠和ANA大鼠相比，嗜酒的C57BL/6小鼠和AA大鼠攝入酒精引起的下丘腦中β-內啡肽的釋放增加更多；16種不同家系的小鼠模型酒精戒斷癥狀的嚴重程度從遺傳學角度上看與其垂體β-內啡肽含量的差異緊密相關。在選擇性哺育的嚙齒類動物家系中，同樣的實驗動物，腦啡肽水平與內啡肽水平并不平行。總體看來，內源性阿片肽的表達和自飲酒行為之間存在聯系，然而，若想推斷出兩者的因果關系，仍需進一步的實驗研究。

酒精經機體代謝發揮作用以及引發酒依賴的神經生化機制比較復雜，除上述DA、5-HT、GABA、谷氨酸和內源性阿片系統的參與外，還涉及Ach、NE等神經遞質系統。前人的動物實驗和臨床研究已經取得了一定進展，但是仍有很多矛盾的實驗結果和不確切的具體機制需要進一步的研究探索。

（朱 剛 馬 慧）