第一節　酒精依賴的分子遺傳學研究

一、家系研究

從古希臘時期開始，人們就注意到酒精依賴患者的家庭聚集性，近期研究更是證實，嗜酒者有明顯的家族聚集現象，嗜酒者的后代酒精中毒的發病率增高。家系研究發現，與酒精依賴患者有血緣關系的家庭成員中酒精依賴的患病率高于一般人群，其一級親屬發展成酒精依賴的危險性較無家族史個體高4～7倍。這除共同生活的環境因素影響外，主要是遺傳因素的作用。Goodwin等研究發現，家族性嗜酒者起病年齡越早，發展越快越重，并且伴有軀體癥狀的酒精中毒患者遺傳較明顯。有趣的是，嗜酒者女兒的酒精中毒患病率與非嗜酒者女兒酒精中毒患病率并無顯著差別。有的學者認為，不同種族之間的酒精中毒發生率存在差異也與遺傳因素有關。Pitts 等報告，嗜酒者的父親嗜酒危險率為16%，同胞為7%，而對照組分別為1.6%和0.5%。對近年來39項回顧性研究的總結發現，6 251例酒精依賴和4 083例非酒精依賴者的家系中，父或母為酒精依賴者的子女，其酒精依賴的發生率分別為27%和4.9%；30.8%的酒精依賴患者，至少雙親中有一位是酒精依賴者。而患其他精神障礙父母的子女則無此現象；在對照組中，僅有5.2%的父親或1.2%的母親為酒精依賴者。Goodwin等研究提示，家族性嗜酒者發生酒精依賴的年齡較一般人群早，其癥狀及與酒精中毒相關的問題較嚴重，較早出現軀體癥狀，治療效果也較差。Schuckit對嗜酒者的后代與非嗜酒者的后代同時接受一標準劑量的酒精之后進行比較，發現嗜酒者的子女較非嗜酒者的子女欣快癥狀的發生率高，酒精中毒導致的客觀指征發生率低，兩組間腦電圖、事件相關電位和血漿腎上腺皮質激素水平均存在明顯差異。有關研究更是發現，嗜酒父母的子女較對照組的子女發生酒精依賴的概率高，且與隨后酒精中毒的發生有關。

二、寄養子研究

將幼兒與親生父母分開，寄養于無血緣關系的養父養母家中，如果這些幼兒本身攜帶有對酒精依賴易感的基因，則成年后出現酒精濫用或酒精依賴的傾向將更大，從而可以分開研究遺傳和環境因素的相互作用。父母嗜酒其子女（即使被寄養）嗜酒的危險性也大為增加。對在1930—1949年出生于瑞典斯德哥爾摩的2 324例寄養子的調查，發現生父為酒精濫用者的男性被寄養者酒精濫用的發生率為39.4%，較非酒精濫用生父的被寄養者（13.6%）高。Schuckit等進行的寄養子研究表明，后代的嗜酒與生身父母的嗜酒密切相關，而與寄養父母的嗜酒無關。丹麥的一項研究中對生父患有和未患有酒精依賴的寄養男孩（分別為55例和78例）進行比較，寄養子從出生后6周開始送到養父母家，隨訪時年齡為22～45歲，結果發現，生父患有酒精依賴的寄養子中18%患酒精依賴，而在78例生父未患有酒精依賴的寄養子中，酒精依賴的發生率僅為5%（p＜0.02）；在患酒精依賴生父自己撫養的兒子和被寄養的兒子之間，酒精依賴的發生率沒有顯著差異。其他寄養子研究也得到了類似的結果，生身父母為酒精依賴者的子女，無論其生活環境如何，患酒精依賴危險性都增加約2.5倍。寄養子離開嗜酒生身父母越早，其嗜酒發生率越低。這說明遺傳因素在嗜酒的發生中較環境因素更為重要。Cloninger的研究表明，酒精依賴的遺傳易感性存在Ⅰ型和Ⅱ型兩種類型。Ⅰ型酒精依賴：一般程度較輕，有神經質性人格特征，男女均可罹患，多在25歲后發病，對飲酒常有擔心失控、恐懼和自責的心理，與父母成年后患輕度酒精依賴有關，由于有遺傳易感性的個體是否發生酒精依賴及其嚴重程度受出生后環境因素的影響，Ⅰ型被認為受環境因素的限制，僅具有中等程度的遺傳（遺傳度低于40%）。Ⅱ型酒精依賴：程度較嚴重，明顯受遺傳因素的影響（遺傳度高達90%），相對不受環境因素的影響，通常只見于男性，起病較早，常于25歲前發病，難于戒除，常有沖動、攻擊、違法等反社會行為，對飲酒很少有擔心失控、害怕或內疚的心理，其生身父親也有類似的特征。最近有人又提出了第三種類型的酒精依賴，這一類型與Ⅱ型類似，明顯受遺傳因素影響，但與反社會行為無關。運用上述分型標準對前述的瑞典斯德哥爾摩的寄養子進行再分析顯示，在生父和養父均是酒精依賴者的寄養子（具有遺傳和環境兩種風險因素）中，Ⅰ型酒精依賴的發生率最高。Ⅰ型是酒精依賴最普通的類型，在無風險因素的對照組中發生率為4.3%。在存在遺傳風險因素的寄養子中，Ⅱ型酒精依賴的發生率是16.9%～17.9%，而對照組僅是1.9%。但是，環境危險因素（養父患酒精依賴）對寄養者酒精依賴的發生率無明顯影響。

三、雙生子研究

雙生子是人類性狀和疾病遺傳學研究的極好對象，同卵雙生子有完全相同的遺傳物質，異卵雙生子有1/2的遺傳物質相同。方法是將 單卵雙生子（monozygotic twin，MZ）患酒精依賴的一致性與雙卵雙生子進行比較。由于單卵雙生子的遺傳素質完全相同，可以認為雙生子之間的差異是由環境因素造成的。而雙卵雙生子之間的差異則是受遺傳、環境兩方面共同影響的。若酒精依賴存在遺傳基礎，在環境因素相同的情況下，單卵雙生子的遺傳一致性將高于雙卵雙生子。

早期的雙生子研究顯示，無論是男性還是女性單卵雙生子，酒精依賴同病率較雙卵雙生子高10倍；另一些研究考慮到飲酒的繼發癥狀與成癮癥狀，發現單卵雙生子和雙卵雙生子的同病率并無明顯差異。Hrubec等對15 924對雙生子（51～61 歲）研究發現，單卵雙生子酒精中毒的同病率較雙卵雙生子高2.21倍，單卵雙生子酒精中毒性精神障礙同病率較雙卵雙生子高3.42倍，嗜酒的同病率單卵雙生子為26%，雙卵雙生子為12%。而Gurling 等的研究發現，嗜酒者單卵雙生子與雙卵雙生子的同病率（分別為29%和33%）幾乎無差異。Caboret總結過去的研究認為，單卵雙生子飲酒行為和酒精依賴的同病率高于雙卵雙生子。瑞典的一項研究發現，單卵雙生子的同病率為47.9%，明顯高于雙卵雙生子（32.9%），而共享的家庭環境因素在酒精依賴發生中的變異占14%。最近，一項對205 對雙生子的研究發現，單卵雙生子酒精依賴的同病率為54.2%，雙卵雙生子為31.5%（p＜0.01）。美國弗吉尼亞州一項納入1 033對女性雙生子的研究顯示，單卵雙生子酒精依賴的同病率為26%～47%，雙卵雙生子為12%～32%，總計遺傳度為50%～61%，提示遺傳因素在女性酒精依賴的患病中也起著重要作用。McGue等在雙生子研究中考慮了性別和年齡的影響，結果發現，男性起病年齡早的酒精依賴明顯受遺傳因素影響，男性起病年齡晚的酒精依賴及女性飲酒者受遺傳因素的影響較小。以上大量的家系研究、寄養子研究和雙生子研究資料均證明，酒精依賴的發生受遺傳因素的影響。

四、連鎖研究

目前尚未證實酒精依賴和酒精濫用存在遺傳連鎖現象，但有報道提出在第1、2、7號染色體可能存在易患性位點，在第4號染色體上可能有保護性位點。也有學者進行連鎖分析后發現，染色體1p12、4p、染色體5中心區域可能是酒精依賴的連鎖區域。

五、乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶基因

關于酒精代謝相關酶的研究，國內外學者亦早已開展。酒精在人體內95%通過肝臟代謝，先經 乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）氧化為乙醛，再經 乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）氧化為乙酸，最終分解為二氧化碳和水。ADH和ALDH是參與體內酒精代謝的主要酶，與酒精依賴的發生有密切關系，酒精代謝過程在不同個體和不同種族間都存在遺傳差異。在代謝中，ADH 活性增強可使酒精向乙醛轉化的速度加快，ALDH活性降低或缺少可使乙醛向乙酸轉化的過程受阻，兩者均可導致乙醛在體內蓄積。血中的乙醛濃度升高，可產生面紅、心悸、眩暈、頭痛、惡心等不良反應。這種“臉紅反應”會使飲酒者感到厭惡，對酒精的耐受性降低。這些反應對酒精濫用和酒精依賴的發生具有被動性的保護作用，避免了酒精濫用和酒精依賴的發生。編碼ADH和ALDH的基因分別位于第12號和第9號染色體上。ADH基因型包括ADH1、ADH2、ADH3、ADH4和ADH5五種亞型，ALDH基因型有ALDH1和ALDH2兩種亞型。其中ADH2、ADH3和ALDH2亞型具有基因多態性。歐美等白種人ALDH1和ALDH2均有活性，而中國、日本等黃種人中約半數ALDH2缺乏活性，故后者體內乙醛清除緩慢，從而誘導產生厭惡反應，飲酒量通常較小，而前者往往飲酒量較大。據認為，ALDH2活性狀態可能是酒精依賴和酒精中毒的基礎。已知ADH2*2基因表達產物的生物活性是ADH2*1的40倍；ADH3*1表達產物的生物活性是ADH3*2的2倍。ALDH2*1的表達產物具有生物活性，ALDH2*2的表達產物沒有生物活性。這樣，無活性的ALDH2（ALDH2*2）和高活性的ADH2（ADH2*2）與ADH3（ADH3*1）均可加速體內乙醛濃度升高，使乙醛蓄積而產生厭惡反應，故攜帶ALDH2*2和ADH2*2、ADH3*1（乙醇清除乙醛蓄積型）基因的個體飲酒后，血液中乙醛的濃度峰值及持續時間均大于攜帶ALDH2*1和ADH2*1、ADH3*2（乙醇蓄積乙醛清除型）基因的個體，從而對酒精依賴起被動保護作用。我國不同民族中酒精依賴的發病率差別很大。沈漁邨等、范建華等和韋豐等研究ADH、ALDH基因多態性與酒精依賴發病的相互關系，發現酒精依賴的發生在漢族和朝鮮族與ALDH2基因有關，而蒙古族與ADH2基因有關，鄂倫春族則與ALDH2和ADH3基因的共同影響有關。例如，在漢族酒精依賴家系全部49名成員中，無論患病與否均為ALDH2*1等位基因純合子個體，而在對照家系45名成員中尚有14人攜帶有ALDH2*2基因（包括ALDH2*1/*2雜合子和ALDH2*2/*2純合子），具有非常顯著的統計學差異（p＜0.01），ADH2和ADH3等位基因的頻率則無顯著差異；蒙古族酒精依賴組同對照組比較，ADH2*2等位基因頻率明顯為低，而ALDH2和ALDH3等位基因的頻率則無顯著差異。

六、單胺氧化酶基因

單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）是分解體內去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺和多巴胺等單胺類物質的重要酶，可以對體內酒精代謝產生一定影響。研究發現，酒精濫用者體內MAO水平較低，且僅與Ⅱ型酒精依賴有關。人體內MAO存在兩種形式：MAO-A和MAO-B。國外研究顯示，歐美人酒精依賴與正常對照之間MAO-A等位基因多態性存在差異。國內調查在酒精依賴高發家系與對照家系之間MAO-A等位基因頻率也有顯著差異，而且這種差異在酒精依賴高發家系中的正常男性和對照家系中男性成員之間仍具有顯著性。但是，在酒精依賴高發家系中的酒精依賴男性與非酒精依賴男性之間MAO-A等位基因頻率卻無明顯區別，只有當限定了ADH和ALDH基因型的條件后才可見到具有顯著性差異，這提示MAO-A對酒精依賴的產生可能有一定作用，但不是酒精依賴發病與否的主要影響因素。女性酒精依賴者與正常對照相比，MAO活性降低不如男性明顯。前述國內調查的酒精依賴高發家系中的女性（包括酒精依賴與非酒精依賴者）與對照家系中的女性相比，MAO-A等位基因頻率無顯著差異。這可能反映了后天環境因素對酒精依賴高發家系形成的影響，女性較少參加社交活動而不常飲酒，故MAO-A基因對女性的影響作用不如男性明顯。

七、多巴胺能相關基因

多巴胺（dopamine，DA）在探索行為和食欲（包括尋酒行為）的神經調節中起著重要作用。DA遞質通過DA受體（DR）、阿片樣肽受體的介導，在尾狀核、豆核、伏隔核（nucleus accumbens，NAc）區黑質及邊緣系統中，產生生理狀態的“自我獎賞”的驅動效應，如進食、性愛等需求滿足的驅動，這是機體生存必須的神經生理調控系統。海洛因、酒精、尼古丁等外源性精神活性物質通過同樣的路徑及機制產生非生理性的“自我獎賞”效應，從而導致依賴及成癮。大量的研究表明，中腦邊緣DA系統幾乎參與了所有成癮藥物的獎賞效應，一切天然的獎賞性刺激基本都是通過作用于該系統，最終引起伏隔核內DA釋放增多，從而產生獎賞效應。飲酒可直接或間接地通過DA系統介導獎賞效應，而中腦腹側被蓋區及其主要投射區伏隔核是介導獎賞效應的關鍵部位，有研究者推測中腦邊緣DA系統，特別是伏隔核中DA的變化是產生飲酒渴望的根源。因此，DA受體基因成為精神活性物質依賴與成癮的遺傳候選基因。動物和人類研究已經提示DA能系統參與酒精相關的行為障礙，在伏隔核處DA神經傳送的激活被認為參與了酒精與其他濫用的藥物的激動和獎賞的效應。在對酒精中毒鼠模型的大量特征性位點的研究中發現了DA受體基因與嗜酒存在著關聯性，提示了這種行為的遺傳學基礎，并且從基因上對小鼠進行控制的研究進一步支持了DA能系統在酒精和藥物濫用中的作用。如Phllips等在1998年發現缺乏多巴胺D₂（DAD₂）受體的變異小鼠與野生型嗜酒小鼠相比，對酒精的喜好和敏感性下降。此外，缺乏DAD₂受體的小鼠缺乏鴉片獎賞效應。DA能神經元主要分布在腦內，可分為A₈～A₁₆細胞群，其中A₈～A₁₀細胞群為中腦DA能神經元，比較集中地分布于中腦腹側被蓋區（VTA）；A₁₁～A₁₅細胞群為間腦DA能神經元，分布于下丘腦；A₁₆細胞群位于端腦嗅球，屬于中間神經元，另外脊髓中也有DA陽性細胞。腦內DA能神經元發出纖維組成三大神經束，形成三條主要的DA通路：黑質-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質通路。其中后兩條通路與精神、情緒及行為活動有關。以始于VTA的DA神經纖維上行路徑內側前腦束、投射至伏隔核（NAS）、紋狀體、杏仁核、嗅結構、隔區等構成的中腦邊緣DA系統最引人注目，它幾乎參加了所有藥物依賴的獎賞效應，是獎賞效應產生的神經解剖基礎。目前發現的DA受體可分為5種亞型，即D₁、D₂、D₃、D₄、D₅。酒精依賴與DA受體功能改變密切相關，DA受體功能改變包括兩個方面：受體數目增加或減少；受體與DA親和力發生改變。Mobre發現，已形成的慢性自身給藥的猴子，其紋狀體、伏隔核處D₁受體基因的密度提高。聚合酶鏈式反應（PCR）技術發現在酒精中毒的早期，DAD₂基因表達增加。Cohen發現，大鼠低酒精濃度（2～3g/kg）所誘發的酒精強化效應可被D₁受體拮抗劑、D₂受體拮抗劑及D₃受體拮抗劑所阻斷，而非選擇性DA受體拮抗劑僅能使行為反應的頻率減少。用D₂/D₃受體激動劑預先處理大鼠，也能使酒精誘導的行為頻率減少。Bono也發現DA受體部分激動劑能降低大鼠在酒精和水之間選擇時酒精的攝入量，推測其機制可能是D₂/D₃受體激動劑作用突觸前膜受體，引起DA釋放減少所致。將DA受體拮抗劑直接注入伏隔核能在酒精依賴的早期抑制大鼠對酒精的渴求行為。但D₁受體激動劑對酒精誘導的強化效應無影響，D₂和D₃受體拮抗劑可以用于酒精依賴的臨床治療。結果提示，D₁、D₂和D₃受體活性可能與酒精的強化效應有關，但也有不同的意見，如Higuchis用限制性片段長度多態性聚合酶鏈反應（PCR-RFLP）方法測定日本人的D₃受體基因發現，D₃受體和酒精中毒無關，而高濃度酒精所誘導的鎮靜作用可能是其他機制參與的結果。

迄今為止，已經報道D₂R、D₃R、D₄R基因上存在著精神活性物質依賴的脆性（易感性）基因。動物試驗表明，DA拮抗劑可增加嗜酒，化學損毀DA 神經元也能強化動物的覓酒行為，推測調節DA系統的基因可能與酒精依賴的發生有關。研究較多的是DA受體D₂（DRD₂）和DA轉運體（DAT）。編碼DA受體D₂（DRD₂）的基因位于第11號染色體長臂11q22～23，有A₁和A₂兩個等位基因。Blum 等對35 例酒精依賴者腦組織的DRD₂基因進行了研究，結果發現攜帶A₁等位基因的酒精依賴組是24 例（69%），而35 例對照組中僅有7 例（20%）攜帶A₁等位基因。Hietala 等應用限制性片段長度多態性（RFLP）對芬蘭70 例男性酒精中毒患者的DRD₂基因進行研究，發現A₁等位基因頻率明顯高于同種族的正常對照組。Noble等將嗜酒者按嚴重程度分為輕、中、重三組進行比較發現，DRD₂的A₁等位基因頻率與嗜酒的嚴重程度呈正相關，表明DRD₂的A₁等位基因頻率越高，嗜酒越嚴重。Conneally指出，雖然表明嗜酒與DRD₂的A₁等位基因有關，但未能證實DRD₂的A₁等位基因與嗜酒基因有連鎖，DRD₂的A₁等位基因可能是酒精依賴的高風險因素之一。但是，對這一相關現象尚有爭議，因為在有一些研究中很難排除人種因素的影響。1990年，Blum等在一項尸檢的研究中發現，酒精中毒患者DRD₂基因的TaqIA系統中，較小的等位基因A₁的發生頻率要明顯高于對照組，該等位基因在兩組中的頻率分別為0.37%和0.13%，具有顯著性差異。因此，他第一次提出TaqIA₁等位基因與酒精中毒存在關聯性的假說。自此以后，許多學者都對DAD₂基因產生了興趣。Noble亦講到TaqIA₁和TaqIB₁等位基因與酒精中毒存在相關性。但是他們的結論并未得到廣泛的支持，如Edenbeig 等的研究結果顯示，TaqIA₁等位基因與酒精中毒沒有相關性。雖然對于DRD₂基因多態性的研究結果的相互矛盾層出不窮，但這并沒有阻礙各國學者的研究熱情。Ponce等于2003年的研究顯示，TaqIA基因多態性與酒精依賴患者反社會人格有關。有學者在研究墨西哥人基因與酒精中毒關系時指出，DRD₂ TaqIA和TaqIB等位基因與飲酒起始年齡早密切相關，認為酒精中毒與TaqIA和TaqIB沒有相關性。近年來的研究還顯示，TaqIA₁與社會人格障礙綜合征有關。

隨著對DA受體基因與嚴重酒精中毒相關研究的深入，研究者又把視線轉移到DRD₂基因的啟動子區域。一項在日本人中進行的研究發現：酒精中毒組-141C Ins等位基因頻率比對照組高，這些研究者也傾向于TaqIA₁等位基因與-141C Ins/Del多態性之間的關聯研究，卻沒有發現兩者在日本人中存在關聯性。另外一項在對墨西哥人DRD₂基因多態性研究中發現，酒精中毒組多DRD₂基因-141C Ins/Del等位基因的基因型頻率比對照組明顯高，而且當把吸煙者從酒精中毒組和對照組剔除，此結果亦不變。雖然對DRD₂啟動子區域的研究進行較晚，但已確知-141C Ins/Del多態性為酒精中毒基因水平上的一大危險因子。民族/種族的差異也可能成為關聯性研究的差異結果的重要原因。有學者認為，存在關聯性的結果也許是錯誤的，這種錯誤可由于等位基因頻率在民族不匹配的病例和對照樣本中產生差異的結果，在跨民族/種族群體中，TaqIA₁等位基因頻率在一個極端的范圍里，約為10%～80%。在對照組中，A₁等位基因的頻率在不同民族間的變化范圍從3.3%～87.5%，這樣大范圍的頻率變化會對樣本造成人群分層偏倚，使TaqIA₁與酒精依賴的關聯性研究產生影響，比如，美國是一個移民國家，而在美國酒精依賴的問題比較嚴重，終生患病率在14%～23%，在美國的人群中進行的DAD₂基因多態性與酒精依賴的研究則產生了不同的結果。歐裔美國人（EA）中，物質依賴/多種物質濫用（伴或不伴酒精依賴）與TaqIA₁和TaqIB₁等位基因間存在關聯性，而在非裔美國人中（AA）則沒有發現這種關聯性的存在。Goldman等1997年對南美洲印第安人的研究中沒有發現DRD₂基因上的變異與酒精中毒有關，而Claiton 2000年對巴西人的研究結論卻與此相反。那么，在美洲以外的人群中的研究結果是怎樣的呢？一些學者為了控制分層偏倚帶來的影響，分別在幾個相同的人群中進行研究，發現民族/種族不同，所得的結果也各不相同，如Amadeo等于1993年對法國人的研究，Hietala等于1997年對蘇蘭人的研究，都認為DRD₂基因上的TaqIA₁等位基因與酒精中毒有關。在DRD₂與酒精依賴的關聯研究中，沒有評價酒精依賴的嚴重程度及沒有對對照組進行篩查以排除其他疾病和物質濫用，是導致結論相互矛盾的主要原因。“凈化”對照組即使用不存在酒精或其他物質使用相關問題的個體組成對照組在DRD₂相關性的研究中非常重要。Noble等指出，未評估的對照組（即酒精和其他藥物問題未被排除）中DRD₂ TaqIA₁等位基因的頻率是評估組的兩倍，而且，較嚴重的酒精依賴個體中TaqIA₁等位基因的分布率是評估組的三倍。Blum 等和lawford等分別在1995年和1997年提出相同的觀點，認為大多數陰性結果是由于對照組沒有對酒精依賴/物質濫用進行評估及酒精依賴樣本的嚴重程度不夠。但是事實是否像他們所說的那樣呢？有研究者在1998年發表的文章提到，并未發現DRD₂基因多態性與酒精依賴存在關聯性的證據，而該研究所選取的樣本已是重度酒精依賴組和按《精神疾病診斷與統計手冊》第3版修訂版（DSM-Ⅲ-R）的診斷標準將情感障礙、酒精中毒，精神異常或藥物使用障礙的個體排除在外的對照組。而Goldman 等認為，選用嚴重的酒精依賴組和/或過于正常的對照組也許會導致樣本在年齡及隨后的民族上的差異。如果從經驗上進行分類，Cloninger 將酒精依賴個體描述為較嚴重的Ⅱ型，即遺傳型，在25歲之前出現酒精相關問題；以及較輕的Ⅰ型，即環境型，在25歲以后出現酒精相關問題。Babor等用另一種分類方法描述了較嚴重的B型，在25歲以前出現酒精相關問題；A型較輕，在25歲以后出現酒精相關問題。那么，這種酒精中毒/依賴分類方法也許從另一個角度說明了上面那個問題所在。遺傳和環境因素在酒精中毒/依賴這種疾病的發生發展上是相互作用的，而這種作用也許是個相對復雜的過程，兩者相輔相成的，缺一不可。

DA轉運體（DAT）能夠阻止突觸末端的神經傳遞，其基因的改變可引起一些成癮行為的發生。編碼DAT的基因位于第5號染色體短臂5p15.3，其DAT₁基因3′末端非編碼區的一個40bp片段可出現不同倍數的重復序列，形成可變數串聯重復多態性。Sander 等研究發現，伴有戒斷癥狀的酒精依賴和表現為譫妄的酒精中毒患者，該多態性的等位基因頻數顯著高于對照組，提示DAT₁基因對重度酒精依賴或酒精中毒的發生有一定關聯。

八、5-羥色胺能相關基因

5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）是中樞重要的神經遞質，它的發現可追溯到20世紀40年代，Rapport等從血清中分離出一種縮血管物質，命名為 血清素（serotonin），之后確定其結構為5-HT。它廣泛參與動物及人的情緒、睡眠、性功能、疼痛、食欲、記憶以及內分泌等生理功能。近年來許多研究發現，5-HT與飲酒行為有著密切關系，5-HT能低下對酒精依賴形成起到了某種中介作用。中樞5-HT缺乏（腦脊液中低濃度的5-HT代謝產物和血小板5-HT含量低）被認為涉及酒精偏愛和依賴的發病機制。5-HT的前體是色氨酸（tryptophane，TP），TP在神經元內經色氨酸羥化酶（TPH）的作用，生成 5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophane，5-HTP），再經5-羥 色氨酸脫羧酶的作用生成5-HT。TPH是5-HT合成過程中的限速酶，TPH水平和活性的高低直接影響中樞5-HT的水平。5-HT能被5-羥色胺轉運體（5-HTT）這種單一蛋白質轉運入突觸前神經元。5-HTT通過從突觸間隙中移除5-HT而決定突觸后受體介導信號的量和作用持續時間，從而在5-HT神經遞質的微調中起關鍵作用。

5-HT有多種突觸前后受體亞型，迄今為止，在人類的中樞神經系統至少發現了14種5-HT受體亞型，分別是5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6，以及5-HT7，可分為7個亞家族，即5-HT1～5-HT7。5-HT與這些受體結合后發揮生物學作用。近年來，酒精依賴的遺傳學研究很多集中在這些5-HT相關的基因上。TPH基因定位于11號染色體短臂14～15.3區（11p14～p15.3），長約29kb，至少包括11個外顯子，一個5′端非轉錄區。在內含子7中存在兩種多態性，在218和779位核苷酸處出現A/C置換，即A218C、A779C。有學者發現TPH基因與腦脊液內5-HT代謝產物（5-羥吲哚乙酸）濃度有關，與有暴力沖動行為的患者的自殺企圖有關。還有人發現TPH（A779C）多態性與自殺、嚴重的自殺企圖以及酒精依賴有關聯。相反的，有學者研究發現，TPH基因多態性與酒精依賴的自殺企圖無關聯，TPH（A779C）多態性與通過氣質性格量表（TCI）所檢查出的沖動行為沒有關系。1987年Cloninger提出將酒精依賴分為兩型：Ⅰ型，發病較晚，男女均可發病，且反社會行為不顯著；Ⅱ型，發病較早，只見于男性，明顯受到遺傳因素的影響，特征是有攻擊及違法行為。有學者研究Ⅱ型酒精依賴者與TPH基因的相關性，結果未發現有關聯。

編碼5-HTT的基因位于第17號染色體長臂17q11～12，共有3種多態性。其中啟動子區域的SLC6A4基因是酒精依賴遺傳病因學研究中的熱門基因，有兩個等位基因，S和L。由跨度約為35kb的14個外顯子組成，有保守的外顯子/內含子結構及相對較少的5′端非編碼區和調節序列。許多研究者認為，該基因的啟動子區的44bp的插入/缺失多態（5-HTTLPR）以及第2內含子區的可變數目串聯重復（5-HTTVNTR）多態性可能與酒精依賴的發生有關。學者們根據啟動子區多態性將5-HTT基因分為L/L、L/S、S/S等基因型，有些學者認為 酒依賴（alcoholic dependence）與L/L型有關系。L/L型的男性在20歲時對酒的反應水平很低，認為是發生酒精依賴的因素。還有學者研究了47個父親嗜酒家庭中62名兒童，其中L/L基因型的16名兒童比46名S/S或S/L基因型兒童表現出顯著的失控行為和負性情緒。更多的報道是S型等位基因與酒精依賴的關聯。有人研究92名酒精依賴者和他們父母的5-HTTLPR基因型，發現S型等位基因有優先傳遞，從102個雜合子父母中65次傳遞給后代，因而認為S型等位基因與酒精依賴風險相關。對法國人104個酒精依賴患者和38個對照者的研究發現，S型等位基因頻率的患者明顯高于對照組。有研究發現S型等位基因與并發抑郁的酒精依賴并無相關性，但是與該患者的自殺傾向顯著相關。S/S基因型患者的自殺愿望更強烈、次數更多。對芬蘭人的研究也發現，S型等位基因與合并有反社會人格特征及沖動性、習慣性暴力行為的早發型酒精依賴患者（Ⅱ型酒精依賴）相關。Hammoumi 等研究顯示，酒精依賴者S等位基因頻率明顯高于正常對照組。Lichterman 等用傳遞/不平衡檢驗方法分析，也得出類似的結果。相反的報道亦很多，有學者對酒精依賴者及其父母、同胞的研究未發現5-HTT基因與之有關。學者在日本人群中的研究也未能證明S型等位基因與嚴重酒精依賴患者戒斷癥狀及反社會行為有相關性。5-HTTVNTR多態性包括10（STin2.10）、12（STin2.12）個重復的常見序列和9（STin2.9）個重復的罕見序列。目前對于酒精依賴與5-HTT基因第二內含子多態性關系的研究較少，有學者發現該多態性與抑郁障礙和強迫癥有關聯，而很多研究顯示酒精依賴與兩者的發病機制存在許多相似性。所以，對5-HTTVNTR多態性與酒精依賴關系的研究就很重要了。5-HT2A受體在中樞主要分布于皮質，以新皮質的密度最高，其功能為控制食欲、調節體溫、睡眠及心血管的功能。各種抗精神病藥和抗抑郁藥對5-HT2A受體有不同程度的親和力。5-HT2A受體功能及表達水平的不同是由5-HT2A受體基因多態性所決定的，5-HT2A受體基因有5種多態性。5-HT2A受體基因定位于第13號染色體q14～q21區。較活躍的兩個基因多態性為T102C和A1438G。俄羅斯學者對俄羅斯民族的酒精依賴者的A1438G多態性進行了分析，結論是俄羅斯民族的男性患者G/G基因型與發病較早的酒精依賴有關系；35歲以上的俄羅斯男性更易患病。在德國，有學者研究了135名酒精依賴患者A1438G多態性，同時測評了其沖動攻擊行為，具有的反社會型人格或 邊緣型人格障礙（borderline personality disorder，BPD），結果發現，具有更多沖動行為的酒精依賴者與5-HT2A1438A有關系，在排除反社會型人格或邊緣型人格障礙外，此種關系仍然存在。他們發現酒精依賴是獨立于人格障礙之外而與5-HT2A有關的。276名法國肥胖者中發現低能量飲食和酒精攝入與5-HT2A A1438G的A等位基因有關。Makamura 等研究一組日本酒精依賴患者的5-HT2A受體基因A1438G 基因多態性，發現具有ALDH2*2等位基因的酒精依賴者G等位基因頻率顯著高于正常對照組，他們認為5-HT2A在酒精依賴中起作用但較弱。也有研究顯示酒精依賴及酒精依賴的自殺行為與5-HT2A，T102C多態性無關系。

此外，5-HT1B受體和5-HT2C受體基因多態性研究也較多。5-HT1B受體位于5-HT神經元和非5-HT神經元的神經末梢的突觸前膜，其抑制神經遞質的釋放，與攻擊行為有關。有學者發現基因敲除的小鼠表現出酒精飲料的攝入明顯增加，對酒精的耐受性亦增強，同時表現出更強的沖動和攻擊性。有學者對芬蘭和美國西南部部分人群5-HT1B基因的兩個多態位點G861C和D6S284進行研究，結果發現這兩個基因位點都與反社會型酒精依賴（Ⅱ型酒精依賴）有關聯。5-HT2C受體主要分布于邊緣系統、基底神經節、下丘腦以及腦室脈絡叢。體外電生理學研究表明，5-HT2C通過對5-HT2C受體起作用而使大腦腹側被蓋區（VTA）內的含多巴胺的神經元去極化，還可以通過刺激 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中間神經元而間接影響多巴胺神經元的活性。5-HT2C受體亞型的激活可以對VTA內的多巴胺系統發揮很強的抑制作用，使多巴胺的量大大減少而減少對依賴性藥物的渴求。

九、谷氨酸能相關基因

谷氨酸是中樞神經系統中重要的興奮性氨基酸，在腦內分布廣泛，幾乎所有神經元興奮都與谷氨酸有關，因此谷氨酸系統對調控大腦功能至關重要。近年來一些研究表明，酒精可引起谷氨酸及其受體N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）功能變化，而該系統功能異常又可促使飲酒者對酒的渴望，導致戒斷后復發。研究發現酒精對谷氨酸及受體的直接作用是抑制。小劑量的酒精即可抑制NMDA受體，減弱興奮電信號，使突觸后神經元遞質（如多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等）釋放減少。在很多腦區的NMDA受體對酒精的抑制作用均敏感，包括大腦皮層、伏隔核、間腦、杏仁核、海馬、藍斑、VTA以及小腦。

研究發現，NMDA受體（NR）2B亞基對酒精的抑制作用尤其敏感，而NR2C和NR3亞基對酒精的敏感性稍差。酒精通過非競爭機制以及對NR2亞基的磷酸化作用而抑制NMDA受體。由于酒精對NMDA受體功能的抑制，反復飲酒能夠引起各種NMDA受體亞基的功能上調，包括大腦皮層和海馬的NR1、NR2A以及NR2B亞基。由于NR1亞基存在很多的剪接變體，因此酒精對其的作用沒有NR2A和NR2B那樣持久。NR2B表達的變化與NR2B基因的甲基化有關。酒精使VTA和杏仁核內的NR1表達上調，而這些區域是酒精強化作用的關鍵區域。缺少NR2A亞基的小鼠對高劑量酒精的抑制作用不能夠發生耐受現象，也不能夠形成酒精相關的條件性位置偏愛。長期酒精接觸后，中樞神經系統NMDA受體對NMDA敏感性增強，結合增多，稱為NMDA受體的超興奮性，這是酒精戒斷癥狀（尤其是戒斷期癲癇樣發作）和神經興奮毒性作用的主要原因之一。放射配體結合法研究顯示，酒精依賴大鼠紋狀體與伏隔核NMDA受體功能增強；蛋白印跡法檢測NMDA受體亞基結果顯示：大腦皮層和海馬的NMDA亞基NR1、NR2A和NR2B的mRNA和蛋白水平增高；嗜酒鼠伏隔核中谷氨酸釋放較非嗜酒鼠增加。這些研究表明谷氨酸系統功能改變在酒精依賴的發病機制中發揮重要作用。Zhu等研究發現，中央杏仁核區域的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異嗯唑-丙酸（AMPA）/KA受體對于酒精的獎賞效應起到很重要的作用。Bachteler等研究發現在對條件性覓酒行為的反應中NMDA受體所起作用較小，而非NMDA的離子型谷氨酸受體，特別是AMPA受體與此行為有關。Sanchis-Segura等用AMPA受體 Glu RC亞基敲除的小鼠證實了這個亞基在信號誘導的覓酒行為中的特殊作用。酒精也能夠改變Ⅰ組代謝型谷氨酸受體（mGluR）功能。酒精能夠抑制mGluR介導的磷脂酶C活性，并且使海馬中的mGluR1、mGluR3、mGluR5和mGluR7等各種mGluR基因的表達減少。Worst等發現遺傳性嗜酒大鼠品系alko酒精（alko alcohol，AA）與非嗜酒鼠品系和alko非酒精（alko nonalcohol，ANA）相比，代謝型谷氨酸受體（MGR）3的mRNA水平明顯下調。Preuss等研究了德國酒精依賴人群戒斷期抽搐發作和震顫性譫妄與GRM7、GRM8基因多態性的關系，但未發現明顯的相關性。

十、遺傳相關障礙

有研究顯示，酒精依賴者的女性親屬中抑郁癥的患病率高，相當于其男性親屬中酒精依賴的患病率；酒精依賴合并情感性疾病亦具有家族性。另有調查提示，Ⅱ型酒精依賴患者的女兒被寄養，酒精依賴的發生率不高，但軀體化障礙的發生率較高。各種行為障礙也常見于酒精依賴個體或其后代中，如本人的反社會行為，子女中的注意缺陷多動障礙、對立違抗性障礙、品行障礙和其他物質濫用等。

（鄔素萍 高 靜）