第一章 帕金森綜合征發(fā)展史
第一節(jié) 帕金森綜合征世界史
帕金森綜合征（Parkinson syndrome，PS）是一組臨床表現(xiàn)復雜的疾病綜合征，除原發(fā)性帕金森病（Parkinson disease，PD）外，還包含其他原發(fā)性神經變性病，如皮質基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）、進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）和路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等，以及由藥物、中毒、代謝性疾病或腦血管事件等導致的繼發(fā)性帕金森綜合征。早在2000年前，中國的《黃帝內經》就對帕金森病有了初步的描述，但世界公認的最早的關于帕金森病的描述來自于1817年英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森發(fā)表的一部名為《論震顫麻痹》的專著。
一、帕金森病
詹姆斯·帕金森（James Parkinson，1755—1824）是一位普通的醫(yī)生，18世紀他在倫敦郊外的肖爾迪奇（Shoreditch）生活和工作。他的父親約翰·帕金森博士是一位藥劑師和外科醫(yī)生。詹姆斯先是跟隨其父親學習，隨后詹姆斯進入了倫敦的醫(yī)學院，1784年他獲得了畢業(yè)文憑。詹姆斯不僅是一名醫(yī)生，也是一位多產的作家，他的作品內容涉獵很廣。我們最熟知的是他在1817年出版的關于震顫麻痹的冊子。這本冊子共有五個章節(jié)66頁，在這本專著中他描述了6個帕金森病患者的癥狀和體征，同時對鑒別診斷、病因學和當時的治療進行了闡述。作為一個非常敏銳的觀察者，帕金森描述了此病是一種隱性起病逐漸進展的致殘性疾病。他描述了靜止性震顫、屈曲的姿勢和慌張步態(tài)。詹姆斯對于帕金森病的原始記錄在現(xiàn)今仍有其重要意義。首先，詹姆斯·帕金森描述了帕金森病的震顫是一種靜止性震顫。而且他也注意到了帕金森病的震顫往往是單側起病，這一點在今天的診斷標準中仍然是重要的一條。他指出震顫往往是先從手或上肢開始，然后再擴展至下肢。其次，詹姆斯·帕金森也注意到了患者的步態(tài)障礙，包括拖步、步幅減少和慌張步態(tài)。他準確地描述了帕金森病的平衡問題和在疾病晚期跌倒的危險。另外，詹姆斯·帕金森也提到了帕金森病的非運動癥狀便秘和睡眠障礙。發(fā)現(xiàn)這些特征對于當年的詹姆斯來說確實不容易，因為他描述的6例患者，有5例是在街上偶然遇到的，他很難有機會詳細地詢問患者或對他們進行仔細的檢查。這本論著在醫(yī)學界得到了認可，多篇評論贊揚了這項工作。
但真正讓世人知曉詹姆斯·帕金森貢獻的人是19世紀首席臨床神經病學家夏科特（Jean Martin Charcot）。夏科特在他正式和非正式的講座中吸引了一大批世界各地的醫(yī)生，他的講堂是神經病學交流的重要場所。夏科特在帕金森的基礎上更為詳細地描述了帕金森病，并確定了運動遲緩和僵直是帕金森病的主要特征，而詹姆斯對帕金森病的肢體僵直和運動遲緩并沒有具體描述。夏科特指出震顫是帕金森病的典型特征，但不是診斷的必備條件。另外他也訂正了詹姆斯的概念，提出以“麻痹”或“癱瘓”一詞描述帕金森病并不合適，因為患者并不是真正的力弱。為紀念帕金森，夏科特建議將此病命名為帕金森病。夏科特的國際聲譽以及他對帕金森病、帕金森綜合征以及其他震顫疾病的廣泛研究，奠定了帕金森病在神經病學分類中的一席之地。
Wilhelm von Humboldt是位德國的哲學家和外交官，也是首個明確診斷為帕金森病的名人。他在他1828—1835年的信中清晰地描述了自己的帕金森病。他有字跡改變、系扣困難、靜止性震顫、行動遲緩、屈曲姿勢，并首先發(fā)現(xiàn)帕金森病患者的小寫癥。
詹姆斯·帕金森最初推測此病的病變在脊髓。直至1895年，Bloq和Marinesco報道了一例中腦黑質部位結核瘤的患者，該患者表現(xiàn)為偏側帕金森樣震顫，這才使人們意識到黑質可能是帕金森病的損害部位。1912年，Lewy描述了帕金森病患者的神經元內存在包涵體，但他當時認為此包涵體存在于迷走神經背核和Meynert基底核，而不在黑質，而且認為帕金森病的病理改變可能源自蒼白球。1919年，Tretiakoff對9例帕金森病患者、1例偏側帕金森綜合征患者和3例腦炎后帕金森綜合征患者進行研究，發(fā)現(xiàn)所有這些患者在黑質部位均有損害，且也發(fā)現(xiàn)了神經元內包涵體，并由此命名此包涵體為路易小體（Lewy body）。Foix和Nicolesco（1925）隨后證實了黑質致密帶是帕金森病損害最明顯的部位。盡管有了這些觀察結果，當時的許多神經病理學家仍然不確定帕金森病的病理損害究竟是在蒼白球還是在黑質。到了1937年，Hassler以及隨后的Greenfield和Bosenquet（1953）確立了黑質是此病主要的病變部位。之后Arvid Carlsson證實了多巴胺在腦內的重要作用，Hornykiewicz證實腦內最大群的多巴胺能神經元聚集在黑質，其神經末梢分布在尾狀核。這兩項發(fā)現(xiàn)更奠定了黑質變性在帕金森病發(fā)病中的重要地位。
帕金森病史上的下一個重大發(fā)現(xiàn)發(fā)生在20世紀50年代。隨著利血平用于醫(yī)療實踐之后，人們認識到該生物堿可引起與典型帕金森病類似的癥狀。它可耗竭腦內的去甲腎上腺素和5-羥色胺。1957年Carlsson給利血平所致的帕金森綜合征家兔補充去甲腎上腺素的前體左旋多巴，盡管家兔的運動功能恢復正常，但令他驚訝的是左旋多巴治療并未增加腦內去甲腎上腺素的水平。他在瑞典的團隊隨后發(fā)現(xiàn)多巴胺高度集中在動物的基底節(jié)（Carlsson et al，1958），并且像去甲腎上腺素和5-羥色胺一樣被利血平耗竭。左旋多巴恢復了利血平化的動物腦內多巴胺的濃度。Carlsson和他的同事因此得出結論：多巴胺對基底節(jié)功能和運動控制至關重要，由利血平誘發(fā)的帕金森綜合征可能是由于基底節(jié)區(qū)多巴胺耗竭所致，給予左旋多巴可逆轉帕金森樣的癥狀（Carlsson，1959），Carlsson因此獲得了2000年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。1960年維也納的Hornykiewicz及其同事確定了尸檢的帕金森病患者腦內的尾狀核和殼核中多巴胺顯著耗竭。維也納的Birkmeyer和Hornykiewicz（1961）將小劑量的左旋多巴靜脈注射入帕金森病患者體內，結果患者有明顯的好轉。緊接著，Barbeau（1961）也給帕金森病患者靜脈注射左旋多巴，取得同樣的效果。但當時靜脈注射的左旋多巴劑量并未產生足夠的臨床療效，使得這一方法并未在當時開辟出一條新的治療途徑。1967年Cotzias及其同事表明，口服非常大劑量的外消旋左旋多巴會對疾病的運動障礙產生巨大作用。他的觀察結果使得全世界在20世紀60年代末和70年代初期迅速引入口服左旋多巴治療，并且左旋多巴治療現(xiàn)在仍是帕金森病藥物治療的中流砥柱。
1997年，第一個帕金森病的致病基因SNCA被發(fā)現(xiàn)，隨后越來越多的帕金森病致病基因及風險基因涌現(xiàn)。SNCA基因突變可引起常染色體顯性遺傳的帕金森病。SNCA基因編碼α-突觸核蛋白，Spillantini及其同事利用α-突觸核蛋白抗體確定了路易小體的主要成分是α-突觸核蛋白。2003年，Braak利用α-突觸核蛋白抗體在帕金森病患者腦內定位了α-突觸核蛋白的分布，提出帕金森病的病理改變可能起源于低位腦干和前嗅核（1期），然后沿腦干喙側向上發(fā)展，逐漸累及中縫核及藍斑（2期）。黑質在3期受累，中間皮質和丘腦在4期受累，新皮質和前額葉在5期受累。6期時整個新皮質受累。這解釋了為什么在帕金森病患者出現(xiàn)運動癥狀之前會先出現(xiàn)便秘、快動眼睡眠行為障礙、嗅覺減退、抑郁等非運動癥狀。
自1817年詹姆斯·帕金森描述帕金森病已過去了200年，盡管目前左旋多巴制劑能顯著改善帕金森病的臨床癥狀，但長期左旋多巴應用引起的運動并發(fā)癥以及帕金森病的非運動癥狀仍是治療上棘手的問題。研究者試圖從神經保護和預防上著手來阻止或延緩帕金森病的出現(xiàn)，通過抑制α-突觸核蛋白的擴散來阻止病情的進一步進展以及針對α-突觸核蛋白的治療是潛在的希望。或許在不久的將來，我們能從多巴胺治療時代跨進到α-突觸核蛋白治療時代。
二、多系統(tǒng)萎縮
早在1900年，Dejerine和Thomas即描述了兩名散發(fā)橄欖橋小腦變性的病例，這是關于多系統(tǒng)萎縮最早的記錄。當時他們報道了一名52歲的女性和一名42歲的男性。兩者都出現(xiàn)了共濟失調、構音障礙、運動不能、僵直和腱反射亢進。女性患者有尿失禁并在3年后去世。男性患者有震顫、尿失禁和可能的癥狀性體位性低血壓。其中一例患者進行了尸檢，病理顯示橄欖、腦橋和小腦萎縮（OPCA），但黑質和紋狀體的病理改變并未提及。
到了1925年，Bradbury和Eggleston報道了3例特發(fā)性直立性低血壓的病例，3例患者均為男性，年齡分別為36歲、47歲和60歲。這些患者在中年時出現(xiàn)了癥狀性體位性低血壓和無汗癥。第1例患者伴陽痿和便秘，第2例伴瞳孔不等大和下肢腱反射亢進，第3例雙側病理征陽性。3例患者中有2例突然死亡。1927年其中的一例進行了尸檢，但遺憾的是當時沒有檢查中樞神經系統(tǒng)。
隨后，Langston（1936）和Young（1944）注意到直立性低血壓和帕金森綜合征合并存在的現(xiàn)象。1960年，分配到美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的Milton Shy博士和來自休斯敦Baylor醫(yī)學院的Glen Drager博士發(fā)表論文描述了兩名有共同臨床癥狀的患者。兩名患者均為男性，分別在39歲和49歲時出現(xiàn)了性功能障礙，并且伴隨嚴重的泌尿系統(tǒng)癥狀。在幾個月內，兩名患者因坐立而引發(fā)頭暈及短暫的意識喪失。他們后來出現(xiàn)了便秘，大小便失禁，運動緩慢，步態(tài)不穩(wěn)，言語模糊，輕微震顫和其他帕金森病癥狀。經檢查，他們站立時的血壓非常低。除了一些帕金森病的癥狀之外，他們還有手足萎縮。由于出汗減少導致皮膚干燥，檢查提示存在自主神經系統(tǒng)功能異常。其中一例尸檢發(fā)現(xiàn)在腦內的許多區(qū)域存在細胞丟失和神經膠質增生，其中最顯著的是尾狀核、黑質、橄欖、藍斑、小腦和脊髓的中間外側細胞柱；殼核、蒼白球和腦橋也受到影響。Shy和Drager認識到直立姿勢時的低血壓（直立性低血壓）與中樞自主神經系統(tǒng)的紊亂之間存在聯(lián)系。為了紀念他們的貢獻，這種疾病被稱為“Shy-Drager綜合征”（SDS）。他們總結了該綜合征的癥狀包括直立性低血壓、陽痿、小便和大便失禁、出汗減少、僵直、震顫和伴隨運動喪失。當時他們也提到了此綜合征可出現(xiàn)虹膜萎縮、眼外肌麻痹、遠端肌肉萎縮及束顫，但現(xiàn)在看來這些并不是Shy-Drager綜合征的特征。
1961年Adams等描述了“紋狀體蒼白球黑質變性”，他們報道了3例病例，所有患者均出現(xiàn)運動不能僵直綜合征，伴有靜止性震顫和腱反射亢進。其中兩名患者有嚴重的構音障礙，一例有陽性病理征，一例患者有暈厥和陽痿，一例有二便失禁。病理顯示不僅紋狀體和黑質受累、橄欖、腦橋和小腦也有累及。
1969年是這一混亂領域的轉折點，Graham和Oppenheimer撰文指出橄欖橋小腦變性、特發(fā)性直立性低血壓、Shy-Drager綜合征和紋狀體黑質變性的臨床和病理存在重疊。在病理上，這些疾病均可出現(xiàn)橄欖，腦橋和小腦神經元丟失和神經膠質增生，黑質和殼核也有類似改變，實際上這些疾病只是各種不同神經元萎縮的組合。盡管這些疾病的臨床表現(xiàn)不同，但在病理上都顯示出上述大部分或全部結構的不同程度上的損害。因此他們建議使用“多系統(tǒng)萎縮”一詞來涵蓋這一組疾病。
1972年，Bannister和Oppenheimer對16例伴自主神經功能衰竭的神經系統(tǒng)退行性疾病進行了回顧并提出了新的見解。這是多系統(tǒng)萎縮發(fā)展史上的下一個里程碑。在文章中他們指出，尸檢顯示5例病例有路易小體變性（其中3例是單純的自主神經衰竭，2例除自主神經衰竭外伴有帕金森綜合征癥狀），11例為MSA（均伴自主神經功能衰竭，隨后逐漸出現(xiàn)其他神經系統(tǒng)體征，包括錐體束征或小腦體征，或兩者兼有，其中8例另外伴有帕金森綜合征）。所有11例MSA均有包括黑質在內的腦干色素性核團的受累。Bannister和Oppenheimer提出了兩個關鍵的觀點：①進行性自主神經功能衰竭可歸因于路易小體病理改變或MSA；②病理證實的MSA可能會表現(xiàn)為伴或不伴帕金森綜合征的自主神經功能衰竭；③MSA可以單獨以帕金森綜合征起病，但MSA很少表現(xiàn)為孤立的帕金森綜合征。
盡管MSA的各種臨床表現(xiàn)和特征性的病理發(fā)現(xiàn)已有了相當明確的定義，但一些作者仍試圖擴大該術語的使用范圍。例如，Takei和Mirra（1973）提出“多系統(tǒng)萎縮癥”這一名稱也可以包括亨廷頓舞蹈病、皮克病和弗里德賴希共濟失調等疾病，但這只會造成混淆。另一個方面，MSA中橄欖橋小腦變性的小腦癥狀和病理表現(xiàn)與通常被稱為OPCA的晚發(fā)性顯性遺傳性小腦變性容易混淆（Berciano，1982）。而且學術界也傾向于將首次描述家族性OPCA的學者歸于Dejerine和Thomas，但其實他們描述的只是散發(fā)病例，這就更容易造成混淆。實際上MSA是散發(fā)性疾病，家族性OPCA和散發(fā)性MSA之間存在重要的臨床差異。在家族性OPCA中，運動障礙主要是小腦性的，并且往往伴有視網膜改變、視神經萎縮、癡呆、下視障礙、舞蹈癥、反射消失和白內障，而在散發(fā)MSA中則無這些癥狀。除此之外，兩者之間一個顯著的差異是家族性OPCA病例一般發(fā)病年齡輕且存活時間更長。1987年Harding提出最好不要使用OPCA這個病理術語來作為臨床診斷的名稱。事實上，OPCA的病理見于許多不同的疾病，包括一系列遺傳性共濟失調，甚至線粒體腦肌病。晚發(fā)性遺傳性共濟失調更恰當?shù)拿Q是常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調（ADCA）或脊髓小腦共濟失調（SCA）（Harding，1993；Rosenberg，1995）。
1989年Quinn首先提出了MSA的診斷標準。鑒于對大宗文獻的回顧Quinn指出（1989，1994）MSA可出現(xiàn)帕金森綜合征的癥狀，但孤立的帕金森綜合征很少是MSA的臨床表現(xiàn)。1989年Papp、Kahn和Lantos首次提出少突膠質細胞胞質包涵體是多系統(tǒng)萎縮特征性的病理改變，不管患者在臨床上表現(xiàn)為SDS，SND還是散發(fā)性的OPCA，在所有散發(fā)性的MSA病例中均可見到此病理改變。這從病理上支持了SDS，SND和散發(fā)性OPCA是一種病，且有別于遺傳性成人起病的共濟失調。1998年學者們發(fā)現(xiàn)帕金森病路易小體呈α-突觸核蛋白抗體染色陽性，同年少突膠質細胞胞質包涵體也呈現(xiàn)α-突觸核蛋白抗體染色陽性，自此有了α-突觸核蛋白病這一總稱，它包括帕金森病、多系統(tǒng)萎縮及路易體癡呆。
三、進行性核上性麻痹
此病最早的記錄可以追溯到Posey（1904）和Spiller（1905）。此外，Chavany等（1951）和Brusa（1961）也可能對此病進行了描述，但是當時很少有臨床醫(yī)生認識到這種疾病。直至1963年，J.Clifford Richardson、John Steele和Jerzy Olszewski在美國神經病學年會的會議上首次報道了此病。他們描述了8名在多倫多見到的病例，起病年齡在52～62歲之間，患者表現(xiàn)為凝視麻痹、軸性肌張力增高、步態(tài)障礙、吞咽困難、構音障礙和癡呆。Richardson醫(yī)生在報道中寫到“近些年在多倫多我們見到了幾例少見的進行性變性性腦疾病，他們共同的特征是有眼部、運動和精神癥狀，這在以往的文獻中沒有清晰的定義和描述。”8例患者中有6例在7年內癥狀逐漸惡化直至去世。患者以行動笨拙、輕微的遺忘、視覺障礙為主訴。隨著病情的進展，開始出現(xiàn)言語不清、吞咽困難和平衡障礙。在所有病例均出現(xiàn)了特征性的眼外肌麻痹癥狀，患者隨意的垂直掃視受損，尤其是下視受損。患者出現(xiàn)了假性延髓性麻痹的癥狀，但沒有強哭強笑。頸部出現(xiàn)過伸和僵直，在有些病例有肢體的僵直，但是沒有一例出現(xiàn)典型的帕金森綜合征的特征，而且沒有一例出現(xiàn)震顫。大多數(shù)患者出現(xiàn)了人格改變和智力受損，并且所有患者均有一定程度的癡呆。死亡的6例患者進行了神經病理學檢查，發(fā)現(xiàn)在蒼白球、下丘腦和紅核、黑質和藍斑、上丘、中腦導水管周圍灰質和前庭核、網狀結構中的各種核團和齒狀核存在神經細胞丟失和神經膠質增生。在受累的區(qū)域，殘存的神經元內存在神經纖維纏結（NFT），但沒有老年斑。
緊接著在1964年，Richardson等使用進行性核上性麻痹（PSP）一詞對9例患者的臨床表現(xiàn)以及其中7例的神經病理學改變進行了詳細的報道，這是對于進行性核上性麻痹最早的全面的描述。隨后有關PSP的病例報道逐漸增多，到1972年，Steele回顧了1951年至當時那段時間內報道的73例患者，至此人們逐漸認識了PSP。
1986年，PSP的病理改變更加清晰，Pollock等報道了在PSP患者腦內的絲狀聚集物內發(fā)現(xiàn)有微管相關蛋白的抗原成分。隨后組織病理學研究證實了PSP的特征性病理改變是在中樞神經系統(tǒng)廣泛區(qū)域內的神經元和膠質細胞內存在高度磷酸化的tau蛋白的異常聚集。這些發(fā)現(xiàn)提示PSP應當與皮質基底節(jié)變性，額顳癡呆和阿爾茨海默病一起歸為tau蛋白病。
最近十余年的研究表明，一些與典型PSP有不同臨床表現(xiàn)的綜合征可以有PSP的tau蛋白病理改變。之前的文獻已有報道個別患者雖然病理上明確診斷為PSP，但他們最初的臨床表現(xiàn)卻與Richardson描述的典型PSP不同。直至2005年，Williams等對一系列病理表現(xiàn)為PSP的患者進行了臨床病理相關性研究，結果發(fā)現(xiàn)在臨床上PSP以帕金森病樣表現(xiàn)的患者數(shù)遠比之前想象的多。于是這些研究者把經典的PSP重新定義為Richardson syndrome型（RS型），而把類似于帕金森病的PSP定義為PSP-帕金森綜合征型（PSP-P）。PSP-P表型在Williams的病理診斷為PSP的病例中占了三分之一。PSP除了RS型和P型，還可以表現(xiàn)為皮質基底節(jié)綜合征型（CBS型），單純運動不能伴凍結步態(tài)型（PAGF）等。基于臨床病理學相關性研究，我們越來越認識到Richardson最初描述的經典PSP只是PSP的一個亞型，1996年PSP的診斷標準很難涵蓋PSP的所有亞型，鑒于此，2017年國際運動障礙病協(xié)會組織重新制定了PSP的診斷標準，這讓我們對PSP有了全新的認識。
四、皮質基底節(jié)變性
有關皮質基底節(jié)變性最早的描述是在1968年，當時Rebeiz、Kolodny和Richardson描述了3例患者，其特征為非對稱性的肢體活動緩慢、笨拙，伴有僵直、震顫和肌張力障礙，癥狀逐步進展至步態(tài)障礙、構音障礙、吞咽困難和眼球運動障礙，但智力相對保持完整。疾病的病程為6～8年。此病的病理表現(xiàn)很獨特，表現(xiàn)為不對稱的額葉和頂葉皮層萎縮，伴有廣泛的神經元丟失和神經膠質增生。一些皮層錐體神經元，主要是在第3和第5層，具有不尋常的腫脹和透明樣變。但未發(fā)現(xiàn)經典的皮克小體（Pick body）、神經纖維纏結、老年斑或路易體。這種變化在海馬結構，枕葉皮層或下顳葉和內側顳葉皮層中不明顯。除了額葉和頂葉萎縮，此病還有基底節(jié)和其他皮層下核團的萎縮，包括黑質中色素神經元的丟失，下丘腦底核和齒狀核的改變以及皮質脊髓束的變性。Rebeiz等（1968）當時描述此病為皮質齒狀核黑質變性伴淡染神經元。
盡管此病的臨床表現(xiàn)和病理學改變非常獨特，但奇怪的是，直到1985年以后才又開始陸續(xù)有此病的報道。之后此病的報道越來越多，不同的學者也曾用不同的術語來描述此病。如皮質黑質變性伴淡染神經元（馬薩諸塞州總醫(yī)院的病例報告，1985），伴染色質溶解的腫脹神經元皮層變性（Clark et al，1986），皮質基底神經節(jié)變性（Riley et al，1990）以及皮質基底節(jié)變性（Gibb et al，1989；Rinne et al，1994），最終采用了皮質基底節(jié)變性（CBD）這個命名。
現(xiàn)在文獻中已有很多此病的病例描述，其中很多有病理學證據。早期的大部分病例報告都著重于描述運動功能的異常，因為當時認為這是此病主要的臨床表現(xiàn)。最初報道的有此病理改變的病例癥狀大多數(shù)是不對稱性的錐體外系和額葉運動障礙，包括失用、僵直、不自主運動、肌張力障礙、異己肢、構音障礙和核上性眼球運動障礙。然而，近來已經認識到這種疾病有更廣泛的臨床譜，包括癡呆是最初或主要的特征。失語或行為異常也可以是主要的臨床表現(xiàn)。具體的臨床表現(xiàn)似乎取決于病理改變的分布。另外，學者們也認識到各種不同的病理改變可能引起相同的臨床綜合征（Boeve et al，1999；Bhatia et al，2000）。
CBD嚴重的皮層細胞丟失與相應的皮質下白質膠質增生和腫大的淡染細胞與皮克病的病理改變相似，但在CBD中沒有發(fā)現(xiàn)皮克病典型的嗜銀性包涵體（Pick小體）。同樣，CBD萎縮的分布是在額頂葉而皮克病是額顳葉萎縮。頂葉萎縮在病理證實的皮克病中很罕見。在一例被描述為皮克病的頂葉型病例中（Cambier et al，1981），盡管在神經病理學檢查中發(fā)現(xiàn)了Pick小體，但其臨床診斷很可能是CBD。雖然皮克病的病理改變常延伸到基底節(jié)，并且錐體束的變性也可發(fā)生（Kosaka et al，1991），但運動障礙在皮克病中并不常見（Akelaitis，1944；Winkelmann et al，1949）。皮克病和CBD之間的重疊程度目前尚不清楚。Tissot等報道的日內瓦大學精神病院32例皮克病（1985）中，14例的腦葉萎縮集中在額葉后部，中央前回顯著受累。這些患者臨床表現(xiàn)為錐體外系和錐體系綜合征，與經典的皮克病的情緒，性格和記憶障礙相反。CBD是否是皮克病不同解剖分布的一種變異型，仍有待確定。但越來越多的臨床病理學研究表明，最初描述的CBD的臨床特征常常是其他類型的病理改變所致，比如PSP，甚至AD。因此，現(xiàn)在此類的臨床表現(xiàn)被稱為皮質基底節(jié)綜合征（CBS）而非CBD。作為病理的診斷，CBD應該是過磷酸化的4R Tau在神經元和膠質的廣泛沉積，后者稱為星型斑。根據之前CBD的診斷標準確診的病例，僅有25%～56%具有CBD的病理改變。因此根據既往CBD診斷標準確定的病例只代表他們是CBS而非CBD。2013年，Melissa J.Armstrong等對CBD的診斷標準進行了新的修訂，指出CBD的病理改變在臨床上既可以表現(xiàn)為既往研究者認為的典型非對稱的錐體外系癥狀，肌陣攣、失用、皮層覺喪失和異己肢，也可以表現(xiàn)為進行性非流利性失語或進行性核上性麻痹樣的癥狀。盡管研究者對CBD的認識與最初認識它的時候已經有了很大的改變，但要想在臨床上確診CBD仍是一個不小的挑戰(zhàn)。隨著今后對CBD的進一步認識，以及影像學、生物標志物以及基因的新發(fā)現(xiàn)，我們有望在臨床階段給CBD一個明確的診斷。
五、路易體癡呆
1912年，德國科學家Friedrich Lewy在帕金森病的大腦神經元中發(fā)現(xiàn)了一種胞質內的球形嗜酸性小體。1919年，蘇聯(lián)著名神經病理學家Konstantin Tretiakoff將其命名為“路易小體”。而路易體癡呆首先是在1961年由日本學者Okazaki等在兩個病例中進行了描述。當時認為它是一種罕見的疾病，但現(xiàn)在我們已知它是繼阿爾茨海默病之后最常見的癡呆類型。1962年，美國神經病理學家John Woodard報道了27例有癡呆和精神癥狀的患者，尸檢證實是路易小體病，其中只有四分之一的病例伴有帕金森綜合征的癥狀。1976年，日本橫濱市立大學的Kenji Kosaka報道了2例因路易小體形成而致的認知功能障礙的病例。1980年，Kosaka提出“路易體病（LBD）”的概念，認為這是一類神經變性病。1983年日本學者Yoshimura及1984年Kosaka等相繼詳細闡述了彌漫性路易小體病的概念。他們報道了3例來自日本的患者，尸檢顯示患者的大腦皮層和腦干存在廣泛的路易小體。這些患者有帕金森綜合征和嚴重的癡呆。1983年Yoshimura研究了55例臨床診斷為帕金森病的患者，根據他們的精神狀態(tài)和皮層路易小體的嚴重程度將其分為三組。其中有4名患者有癡呆、肌肉僵直，以及大量皮層和腦干路易小體，同時這些患者在顳葉有中度或重度的老年斑以及少量神經纖維纏結。另外15例表現(xiàn)為典型的帕金森綜合征，伴有輕微至重度的癡呆，其皮層路易小體較少，阿爾茨海默病型病理改變也較少。其余36例患者有帕金森綜合征而無癡呆，路易小體在腦干中較少，皮層中也未發(fā)現(xiàn)路易小體。1985年Gibb等也描述了4名患有嚴重癡呆和帕金森綜合征的患者，尸檢顯示他們的大腦皮層和腦干有較多路易小體。其中3例皮層還有明顯的神經纖維纏結或老年斑，與AD的病理改變類似。但當時他們只是稱此病為彌漫性皮層路易小體病。作者還認為這種病理改變可能是帕金森病病理改變譜的一部分，它可能是引起癡呆的原因。1989年Gibb等又描述了7例病例，年齡在65～72歲之間，有癡呆和皮層路易小體。其中一名患者有帕金森綜合征的癥狀，隨后出現(xiàn)癡呆和運動神經元病的表現(xiàn)。在其余的6名患者中除了癡呆，患者還伴有言語障礙，運用不能和失認。一例患者在癡呆前出現(xiàn)帕金森綜合征表現(xiàn)，3例在之后出現(xiàn)帕金森綜合征，2例則完全沒有。所有病例均像帕金森病那樣在黑質、藍斑，和迷走神經背核有路易小體和細胞丟失。Meynert基底核也有不同程度的細胞損失。路易小體也存在于海馬旁回和大腦皮層中，但阿爾茨海默病型的病理改變則很輕或沒有，并且不足以診斷阿爾茨海默病。作者得出結論：有中度或重度癡呆的患者，有些有顳葉或頂葉特征的，可能是皮層路易體病，AD或兩者均有。1988年Burkhardt報道了4例彌漫性LBD病例，并回顧了1961年以來文獻報道的30例病例。Burkhardt等認為彌漫性LBD患者通常是老年人，癥狀持續(xù)1～20年。首發(fā)癥狀是進行性癡呆或精神癥狀。事實上，進行性癡呆或精神癥狀是最顯著的首發(fā)癥狀也是之后最突出的癥狀。帕金森綜合征的癥狀最初可能較輕微或沒有，但最終會比較普遍，僵直通常會很嚴重。不自主運動、肌陣攣、四肢癱瘓、直立性低血壓和吞咽困難也會出現(xiàn)。1989年Byrne等報道了15例彌漫性LBD病例的臨床和病理發(fā)現(xiàn)，指出這些病例的帕金森綜合征表現(xiàn)可能與特發(fā)性帕金森病沒有區(qū)別，并且對左旋多巴有良好的反應。他們還強調了精神狀態(tài)的嚴重程度存在日間波動。1990年Kosaka回顧了37例彌漫性LBD的日本病例。這些病例被分為兩組：“常見型”（28例）和“純粹型pureform”（9例）。在常見型中，所有病例都在老年前期或老年期表現(xiàn)出進行性皮質性癡呆。60%的病例最初表現(xiàn)為記憶障礙，25%的表現(xiàn)為帕金森綜合征的癥狀。盡管有8例即使在生命的最后階段也沒有出現(xiàn)帕金森綜合征的癥狀，但大多數(shù)患者在疾病過程中會出現(xiàn)。在神經病理學上，這些病例顯示出許多路易體，其中在海馬旁回和島葉皮質數(shù)量最多，在大腦皮質中還有許多老年斑和/或神經纖維纏結。在“純粹型”中，患者在疾病早期發(fā)展為帕金森綜合征，然后出現(xiàn)進行性皮層癡呆。這些病例顯示彌漫性皮質路易體，但沒有或幾乎沒有老年斑改變。Kosaka認為彌漫性LBD是否是一種疾病實體仍存在爭議，他認為彌漫性LBD是他們最初提出的LBD的一種類型，它可能是特發(fā)性帕金森病的擴展形式。1990年英國Perry等也報道了一系列廣泛LBD的病例，并引入了“路易小體型老年癡呆”一詞。他把經典的帕金森病、老年癡呆路易小體型和彌漫性路易小體病歸為路易小體病疾病譜。同期，美國Hansen等也提出“阿爾茨海默病路易小體變異型（LBVAD）”的概念。1990s，Spillantini及其同事利用α-突觸核蛋白抗體確定了路易小體內的主要成分是α-突觸核蛋白。1995年，為避免概念上的混亂，在英國新城召開的首屆國際路易體癡呆研討會上將此類疾病統(tǒng)一命名為“路易體癡呆”，所涵蓋的病種包括彌漫性路易體病、路易小體型老年癡呆、阿爾茨海默病路易小體變異型和大腦型路易體病；并且制定了相應的臨床和病理診斷標準，三個核心的臨床癥狀包括波動性認知功能損害，視幻覺和帕金森綜合征的表現(xiàn)。自此，路易體癡呆逐漸被臨床醫(yī)師所接受。1998年，在荷蘭阿姆斯特丹召開的第二屆國際路易體癡呆研討會上，對1995年制定的診斷標準作了進一步完善，增加了快速眼動睡眠期行為障礙（RBD）和抑郁癥狀作為支持路易體癡呆診斷的臨床特征。2003年，路易體癡呆國際工作組著手對1995年以來的診斷標準進行重新修訂，并于2005年在Neurology上發(fā)表了新的診斷標準。凡具備3項核心癥狀中的2項者為“很可能（probable）”路易體癡呆、1項為“可能（possible）”路易體癡呆。核心癥狀為：①波動性認知功能障礙，以注意障礙或警覺障礙表現(xiàn)突出；②反復出現(xiàn)復雜、生動的幻視；③帕金森綜合征。支持癥狀為：①反復跌倒；②暈厥發(fā)作；③短暫性意識喪失；④對抗精神病藥過敏；⑤系統(tǒng)性妄想；⑥存在幻視以外的其他幻覺。2013年，路易體癡呆被納入到了精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第五版。2017年最新的路易體癡呆診斷標準把快速眼動睡眠期行為障礙推到了新的高度，將其列為核心癥狀之一，同時增加了分子影像等生物標記物作為支持診斷標準。盡管我們目前對路易體癡呆的了解已有了很大的進步，但有關它的病理生理機制仍有眾多亟待解決的問題。
自1817年詹姆斯·帕金森首先描述了帕金森病至今已逾200年，我們逐漸認識了帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹等眾多錐體外系病的臨床特征及病理改變。盡管左旋多巴治療可顯著改善帕金森病的運動癥狀，但帕金森病的非運動癥狀以及多系統(tǒng)萎縮等的非典型帕金森綜合征的治療仍是目前亟待解決的問題。隨著我們對疾病病理生理機制的深入了解，希望我們能進入預防和延緩疾病進展的新時代。
（馬敬紅）