第二節(jié)　環(huán)境因素

帕金森病（Parkinson disease，PD）被認(rèn)為是一種多因素致病的神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，其致病因素包括基因和環(huán)境因素。對(duì)于家族性帕金森病而言，其基因的致病作用更大，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)十余個(gè)致病基因，它們有不同的遺傳方式，其導(dǎo)致的帕金森病在臨床表現(xiàn)方面也不盡相同。但是對(duì)于大部分的散發(fā)帕金森病患者，并沒有發(fā)現(xiàn)致病基因，美國對(duì)55歲以上人群調(diào)查顯示，帕金森病的流行率為1.1%，其中夫妻共患帕金森病的流行率為0.01%，進(jìn)一步尋找共患帕金森病的夫妻長期所接受的一些危險(xiǎn)因素，提示帕金森病的發(fā)病可能與環(huán)境有關(guān)。在過去的幾十年中，已有大量的試驗(yàn)研究環(huán)境因素與帕金森病發(fā)病的關(guān)系，主要包括：農(nóng)藥環(huán)境暴露（除草劑、殺蟲劑）、重金屬暴露、其他化學(xué)物質(zhì)暴露（有機(jī)氯殺蟲劑、塑料樹脂、膠、環(huán)氧聚合物樹脂、油漆、汽油、汽油的廢物等）及生活習(xí)慣（吸煙、飲食、飲茶、飲酒、咖啡、飲用水等）。帕金森綜合征和帕金森病癥狀相似，表現(xiàn)為震顫，肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)減少，它從廣義上可分為三類：①繼發(fā)性帕金森綜合征，常繼發(fā)于腦血管病、中毒、藥物副作用、外傷、病毒性腦炎等；②帕金森疊加綜合征，即進(jìn)行性核上性麻痹、紋狀體黑質(zhì)變性、Shy-Drager綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性等；③遺傳變性性帕金森綜合征，包括肝豆?fàn)詈俗冃浴⒊Ｈ旧w顯性遺傳路易小體病、亨廷頓病、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、家族性基底節(jié)鈣化。

一、農(nóng)藥（殺蟲劑、除草劑）

20世紀(jì)70年代美國化學(xué)師私自合成一種違禁的抗精神病藥物，其副產(chǎn)品中含有神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP），使用者能產(chǎn)生靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)徐緩、姿勢反射障礙、僵住癥等臨床癥狀，應(yīng)用多巴胺或其他抗帕金森病藥物則可緩解以上癥狀，神經(jīng)解剖也顯示MPTP對(duì)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元有選擇性損害，而中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）處DA神經(jīng)元未受影響，也不引起其他的神經(jīng)功能損傷表現(xiàn)。其后Davis等報(bào)道1例患者，用自己合成的與哌替啶類似的l-甲基-4-苯基-丙氧哌啶（1-methyl-4-phenyl-propionoxy-piperidine，MPPP）后出現(xiàn)帕金森病癥狀，該藥中含有污染物MPTP，用藥過量者死后尸檢發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元嚴(yán)重?fù)p傷。1982年l例42歲藥癮者因癱瘓住入圣約瑟醫(yī)學(xué)中心，1周后，其姐亦因帕金森病癥狀而入院，兩人均自己注射合成的“海洛因”，其后神經(jīng)病學(xué)家Tetrud也有發(fā)現(xiàn)兩例因自己注射合成的“海洛因”而發(fā)生帕金森綜合征的患者，此后，用此藥物制成了鼠猴（squirrel monkey）的帕金森綜合征模型。藥癮者隔2小時(shí)～1天，自己隨意注射不定量的MPTP，經(jīng)3天至1個(gè)月出現(xiàn)帕金森病癥狀。鼠猴使用劑量為2mg/kg，每2小時(shí)腹膜內(nèi)注射1次，共4次后也出現(xiàn)癥狀。患者和動(dòng)物都發(fā)生輕重不等的帕金森病癥狀，但部分中途可以恢復(fù)，持續(xù)3周不恢復(fù)者，則最后發(fā)展成典型的帕金森病。此種藥源性帕金森綜合征神經(jīng)損害只限于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，不破壞藍(lán)斑。因而，MPTP肯定是一種可引起帕金森綜合征的毒物，這種發(fā)現(xiàn)將有助于我們對(duì)帕金森病及帕金森綜合征的原因、病理生理的理解及治療藥物的篩選。

病理研究表明，MPTP首先穿過血-腦脊液屏障，由星形膠質(zhì)細(xì)胞B型單胺氧化酶（MAO-B）參與，轉(zhuǎn)化為l-甲基-4-苯基-二氫吡啶（MPTP），再轉(zhuǎn)化為l-甲基-4-苯基吡啶離子（MPP+），后者釋放到胞外，在多巴胺突觸間隙，可被多巴胺能神經(jīng)元軸突末梢突觸前膜的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取，逆行軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)至胞體，進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)，通過特異性地抑制線粒體呼吸鏈上的復(fù)合體和電子傳遞，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元能量耗竭，進(jìn)而引起多巴胺能神經(jīng)元損傷。MPP+可通過以下兩個(gè)途徑產(chǎn)生毒性：第一方面，MPP+在紋狀體引起持續(xù)釋放，加劇DA自身氧化應(yīng)激的毒性作用；第二方面，在MPTP和MPP+相互化過程中產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基，可選擇性抑制線粒體中的復(fù)合物Ⅰ（電子傳遞鏈有4種復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ，其中復(fù)合物Ⅰ通過輔酶Q催化NADH的氧化），使線粒體喪失氧化-還原功能。已有報(bào)道帕金森病患者黑質(zhì)細(xì)胞中復(fù)合體Ⅰ活性降低30%～38%，復(fù)合物Ⅱ～Ⅳ的活性也在進(jìn)一步研究中。也有人研究線粒體復(fù)合物Ⅰ的分子遺傳學(xué)與帕金森綜合征發(fā)生的關(guān)系，尚無突破性發(fā)現(xiàn)。應(yīng)用cDNA微衛(wèi)星技術(shù)還發(fā)現(xiàn)MPTP可引起與鐵代謝、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)相關(guān)基因的改變，還可影響一氧化氮合酶、谷氨酸受體、神經(jīng)營養(yǎng)因子基因的表達(dá)。另外，MPP+可經(jīng)過單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸囊泡內(nèi)儲(chǔ)存積累，導(dǎo)致單胺囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能異常，胞質(zhì)內(nèi)MPP+濃度升高，加劇其毒性作用，MPP+是直接造成細(xì)胞損傷的毒性物質(zhì)。MPTP誘導(dǎo)帕金森病癥狀的發(fā)現(xiàn)，為人們提供了一個(gè)線索，在環(huán)境中存在MPTP結(jié)構(gòu)類似物，或作用機(jī)制類似物而誘發(fā)帕金森綜合征的可能性，解釋了環(huán)境因素可能導(dǎo)致帕金森病或帕金森綜合征的發(fā)病。

馬莉等研究發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村使用殺蟲劑與帕金森病和帕金森綜合征的發(fā)病有密切的聯(lián)系，在最近的一個(gè)案例中，檢測了基于暴露于31種特定的農(nóng)藥下發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)有兩種農(nóng)藥即百草枯與魚藤酮會(huì)增加帕金森病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。百草枯是一種聯(lián)吡啶類除草劑，其代謝產(chǎn)物與MPP+相似，可選擇性損害多巴胺能系統(tǒng)，并且在體外試驗(yàn)中可以增加突觸核蛋白纖維形成，同時(shí)可增加在體動(dòng)物中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中突觸核蛋白聚集體的表達(dá)，而對(duì)皮層海馬神經(jīng)元無明顯影響，出現(xiàn)帕金森病樣癥狀。這些癥狀大多數(shù)出現(xiàn)于中毒后10天以內(nèi)，無需經(jīng)特殊的治療，一般2～8個(gè)月后可以完全緩解。流行病學(xué)資料表明，接觸某些農(nóng)藥如百草枯（Paraquat，PQ）的人群帕金森病的發(fā)病率明顯高于其他職業(yè)人群，而以PQ處理的大鼠，其腦內(nèi)兒茶酚胺的水平明顯降低。對(duì)從1989—1999年帕金森病環(huán)境危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)調(diào)查文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，農(nóng)民OR值為1.42，農(nóng)藥暴露者OR值為1.85。在加拿大和中國臺(tái)灣的病例對(duì)照研究也發(fā)現(xiàn)帕金森綜合征同除草劑中PQ的長期使用有關(guān)，且發(fā)病危險(xiǎn)隨暴露時(shí)間的延長而增加，長期（20年以上）暴露于PQ者，其帕金森綜合征的發(fā)病危險(xiǎn)增加6倍以上。對(duì)職業(yè)人群的接觸評(píng)估也證實(shí)了PQ暴露與帕金森綜合征發(fā)病的關(guān)系。卡爾加里一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究經(jīng)多元統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，職業(yè)性除草劑接觸是帕金森綜合征發(fā)病的唯一危險(xiǎn)因素，兩者之間存在顯著性關(guān)聯(lián)。有研究發(fā)現(xiàn)，MPTP和百草枯在毒性方面具有協(xié)同作用，MPTP可明顯增強(qiáng)百草枯對(duì)多巴胺能系統(tǒng)的損害。

魚藤酮是從豆屬植物毛魚藤中提取的一種天然有機(jī)殺蟲劑，作為一種常用的有機(jī)殺蟲劑，曾被認(rèn)為是“安全可靠”的農(nóng)藥。通過頸靜脈注入魚藤酮可復(fù)制出類似帕金森病的大鼠模型，大鼠出現(xiàn)震顫、運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)等癥狀，即出現(xiàn)類似于帕金森病的癥狀以及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性變和胞體內(nèi)出現(xiàn)Lewy小體的帕金森病的病理變化。魚藤酮慢性靜脈注射至Lewis大鼠7天到5周后，接近50%的大鼠表現(xiàn)出黑質(zhì)-紋狀體DA能神經(jīng)系統(tǒng)選擇性損傷，免疫組化發(fā)現(xiàn)魚藤酮使大鼠紋狀體的DA能神經(jīng)末梢完全丟失，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元胞體發(fā)生損傷。以蘇木精和曙紅兩種染料染色，在光鏡下可見黑質(zhì)損傷的DA能神經(jīng)元中出現(xiàn)泛素（ubiquitin）和α-突觸核蛋白（α-synuclein）兩種蛋白的包涵體；電鏡實(shí)驗(yàn)也觀察到蛋白包涵體形成，類似于帕金森病患者腦中的Lewy小體。動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大鼠慢性給藥選擇性損傷黑質(zhì)-紋狀體DA能神經(jīng)系統(tǒng)，均出現(xiàn)活動(dòng)減少、運(yùn)動(dòng)不穩(wěn)，表現(xiàn)出僵住癥或類似于靜止性震顫的肢爪顫動(dòng)。并出現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)神經(jīng)元選擇性丟失，伴有多個(gè)腦區(qū)尤其是黑質(zhì)和紋狀體中α-synuclein聚集體增多，模擬了人帕金森病的部分臨床表現(xiàn)和病理學(xué)表現(xiàn)。這些帕金森病動(dòng)物模型的建立，進(jìn)一步說明了殺蟲劑暴露與帕金森綜合征存在著因果關(guān)系。

魚藤酮具有親脂性，能輕松透過血腦屏障，能廣泛抑制腦組織內(nèi)線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ活性，進(jìn)而阻斷細(xì)胞呼吸鏈的遞氫功能和氧化磷酸化過程，中止線粒體呼吸鏈的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，最后產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。研究發(fā)現(xiàn)，散發(fā)型帕金森病患者體內(nèi)線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ的活性下降15%～30%。魚藤酮部分抑制復(fù)合物Ⅰ后，所引起的氧化應(yīng)激可能在該神經(jīng)元退行性變化中起著重要的作用。當(dāng)魚藤酮與神經(jīng)元共同孵育后，出現(xiàn)進(jìn)行性的蛋白質(zhì)和DNA的氧化應(yīng)激損傷，同時(shí)使這些神經(jīng)元對(duì)氧化應(yīng)激更敏感、細(xì)胞色素C也從線粒體脫落到胞質(zhì)中，這可能是魚藤酮的重要作用機(jī)制，除了抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ的功能引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元損傷外，還可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)、膠質(zhì)細(xì)胞增生以及蛋白質(zhì)聚集和降解異常。

魚藤酮除對(duì)神經(jīng)元造成直接損傷外，還可以誘發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞活化分泌炎性因子間接損傷神經(jīng)元。在單獨(dú)培養(yǎng)的DA能神經(jīng)元中加入魚藤酮并不引起神經(jīng)元損傷，而當(dāng)神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)后，再加入相同劑量的魚藤酮可誘導(dǎo)明顯的神經(jīng)元損傷。上海的一項(xiàng)研究報(bào)道了魚藤酮伴隨神經(jīng)毒性的炎性機(jī)制的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)中預(yù)先以低劑量魚藤酮處理人單核細(xì)胞THP-l，再以這種細(xì)胞培養(yǎng)液培養(yǎng)SH-SY5Y細(xì)胞時(shí)，低劑量組或更低劑量魚藤酮?jiǎng)t可誘導(dǎo)明顯的SH-SY5Y細(xì)胞損傷，在該實(shí)驗(yàn)中SH-SY5Y細(xì)胞是人腦源性的骨髓成神經(jīng)瘤細(xì)胞株，作為一個(gè)DA能細(xì)胞模型，THP-l來源于人外周血單核細(xì)胞的細(xì)胞株，用于模擬小膠質(zhì)細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，魚藤酮可以引起THP-1細(xì)胞的氧化應(yīng)激，釋放大量活性氧物質(zhì)（ROS），激活胞內(nèi)P13K-Akt（磷脂酰肌醇3激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt）信號(hào)途徑。魚藤酮還誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)α-synuclein基因過表達(dá)，α-synuclein基因與遺傳性帕金森綜合征密切相關(guān)，聚集的α-synuclein和氧自由基相互作用共同促進(jìn)魚藤酮介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。同時(shí)魚藤酮還可誘導(dǎo)DJ-l、Parkin基因突變，DJ-l基因的表達(dá)產(chǎn)物有多種功能，可以作為抗氧化蛋白參與氧化還原反應(yīng)，起到抗應(yīng)激損傷的作用。相反，DJ-l基因的缺失就會(huì)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)活性氧含量增高，使細(xì)胞容易受外源性氧化應(yīng)激損傷的影響。而且，魚藤酮還可引起神經(jīng)元微絲微管解聚、致使多巴胺在胞體內(nèi)集聚、氧化產(chǎn)生過多的自由基。

二、重金屬

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)變性性疾病的發(fā)病與重金屬如錳、鉛、銅、鐵、鋁等的暴露有著重要的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)表明，接觸重金屬20年以上的人會(huì)表現(xiàn)出一定的帕金森綜合征，長期接觸重金屬帕金森綜合征的發(fā)病概率明顯高于一般人，而且試驗(yàn)組患者全血錳、鐵、鉛、銅的含量明顯高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），說明錳、鉛、鐵、銅、鋁等重金屬與帕金森綜合征有著密切的關(guān)系。

錳作為機(jī)體必需的微量元素在機(jī)體免疫功能及代謝等方面有著重要的作用，慢性的錳中毒會(huì)對(duì)錐體外系造成重大的損傷，與帕金森綜合征的氧化應(yīng)激、線粒體功能的喪失有很大關(guān)系。過量的攝入錳會(huì)增加帕金森病及帕金森綜合征的發(fā)病危險(xiǎn)，造成精神障礙如情緒不穩(wěn)、暴力、幻覺，甚至出現(xiàn)肌肉僵硬、緊張、顫抖等類似帕金森病的表現(xiàn)。Couper等最早觀察到錳礦工人出現(xiàn)了與帕金森病極其相似的癥狀，這有可能是環(huán)境病因?qū)W說的最早證據(jù)，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)30年前暴露于重金屬者其發(fā)生帕金森病的危險(xiǎn)性為非暴露者的2倍。另有研究發(fā)現(xiàn)，在錳礦或銅礦工作超過20年的工人患帕金森病及帕金森綜合征的概率明顯高于正常人。而且，同時(shí)暴露于鉛銅、鉛鐵及鐵銅超過20年的礦工，其帕金森綜合征的患病率遠(yuǎn)高于單一金屬暴露的礦工。

鉛的過量攝入同樣會(huì)對(duì)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，Coon等利用K-XRF技術(shù)測量了慢性暴露條件下鉛在人體內(nèi)的沉積量，并表明長期的鉛暴露與帕金森綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。鉛通過與細(xì)胞膜和線粒體相結(jié)合，抑制乙酰膽堿酶的產(chǎn)生，可能為其介導(dǎo)帕金森綜合征的發(fā)病機(jī)制。

鐵在人體中的含量豐富，起到維持大腦細(xì)胞正常功能、構(gòu)成硫化亞鐵酶、合成多巴胺的重要作用，然而過量的鐵對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)卻有很大的毒害作用。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在帕金森病患者的黑質(zhì)致密部中鐵水平顯著高于正常人。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)不同的藥物是非常敏感的，盡管銅在生物化學(xué)中很重要，但二價(jià)銅離子可能會(huì)破壞一些肽和蛋白質(zhì)的正確構(gòu)象，誘導(dǎo)正常朊蛋白的構(gòu)象變化。銅被廣泛應(yīng)用于世界各地幾種類型的電線中，工人接觸后容易慢性中毒。Gorell和同事分析了職業(yè)暴露的鐵、銅、錳、汞、鋅的潛在作用，發(fā)現(xiàn)與銅錳接觸超過20年的工人，患帕金森綜合征風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)銅鐵鉛的組合比任何三種金屬單獨(dú)作用都強(qiáng)。

大腦中鋁的積累，會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，包括帕金森綜合征，這與飲用水中的鋁相關(guān)，一項(xiàng)研究表明，鋁污染的井水可能是井水使用者帕金森綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。鋁在體內(nèi)通過抑制乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶，增加乙酰膽堿酯酶的活性來破壞膽堿能神經(jīng)功能，直接引起線粒體損傷，與神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺配位阻礙多巴胺吸收，而出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變。

應(yīng)該指出的是，帕金森綜合征作為一種慢性病，大多在長期接觸重金屬后才表現(xiàn)出來，日常生活中，由于短期接觸重金屬的臨床表現(xiàn)不明顯，所以其防護(hù)尤為重要，在重金屬污染嚴(yán)重的地區(qū)應(yīng)該加強(qiáng)管理，盡量降低與重金屬對(duì)人體的損傷。

三、其他化學(xué)物質(zhì)

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常接觸有機(jī)氯殺蟲劑、塑料樹脂、膠、環(huán)氧聚合物樹脂、油漆、汽油、汽油的廢物等化學(xué)物質(zhì)均能使患帕金森綜合征的危險(xiǎn)性增加2～8倍。有人通過尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，腦組織中有機(jī)氯殺蟲劑的濃度在帕金森病患者組較正常對(duì)照組及阿爾茨海默病患者組均有明顯增高。在20個(gè)生前患帕金森綜合征的患者中，其尸檢腦組織中也檢測到較高濃度的脂溶性長效線粒體毒素迪厄耳丁（dieldrin）。德國的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究表明殺蟲劑中的有機(jī)氯與帕金森病高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其OR值為5.8，這項(xiàng)研究也表明有機(jī)氯和氨基甲酸酯類殺蟲劑可以增加帕金森綜合征風(fēng)險(xiǎn)。

甲豬毛菜堿（salsolinole），是一種四氫異喹啉類化合物，這類異喹啉類化合物，廣泛存在于日常食物中（面粉：0.52ng/g、奶酪：5.2ng/g、蛋黃：1.8ng/g、蛋白：2.2ng/g、牛奶：3.3ng/g、啤酒：0.36ng/g、威士忌酒：0.73ng/g）。實(shí)驗(yàn)研究顯示，這類化合物對(duì)DA能神經(jīng)元具有神經(jīng)毒性。N甲基豬毛菜堿是去甲豬毛菜堿的N甲基轉(zhuǎn)移酶代謝物，N甲基豬毛菜堿可以致使SHSY5Y細(xì)胞產(chǎn)生自由基，引起DNA損傷，誘導(dǎo)其凋亡，其他異喹啉和四氫異喹啉類化合物同樣也可選擇性地抑制線粒體呼吸鏈中復(fù)合物Ⅰ，誘導(dǎo)PCI2細(xì)胞和SK-N-MC細(xì)胞產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外，異喹啉類化合物經(jīng)N甲基轉(zhuǎn)移酶、單胺氧化酶和細(xì)胞色素p450代謝，生成相應(yīng)N甲基衍生物、異喹啉陽離子、4羥基衍生物及其四氫異喹啉衍生物等，也可選擇性地抑制線粒體中復(fù)合物Ⅰ。

四、生活習(xí)慣

（一）吸煙

1960年，Bharucha對(duì)雙生子的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)引起雙生子患帕金森病危險(xiǎn)性不同的多種可疑因素中，排在第一位的是有無吸煙史。迄今為止，已經(jīng)有大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙和帕金森病之間存在負(fù)相關(guān)。研究得出與從不吸煙的人群相比，曾經(jīng)或現(xiàn)在吸煙的人群的患帕金森病的OR值在0.32～0.77之間，這提示吸煙是帕金森病的保護(hù)因素。此外，有前瞻性的隊(duì)列研究得出，正在吸煙者與從未吸煙者相比，RR值在0.27～0.56之間，過去吸煙者與從未吸煙者相比，RR值在0.50～0.78之間。而且，在這些前瞻性研究中得出了有顯著性意義的劑量依賴性反相關(guān)。一篇總結(jié)了44個(gè)病例對(duì)照研究和4個(gè)隊(duì)列研究的薈萃分析報(bào)道，與不吸煙者相比，正在吸煙者的RR值為0.39（95% CI 0.32～0.47），而過去吸煙者RR值為0.8（98% CI 0.69～0.83）。另一篇文章總結(jié)了8個(gè)病例對(duì)照研究和3個(gè)隊(duì)列研究的薈萃分析得出結(jié)論，吸煙量越大，戒煙時(shí)間越短，這種負(fù)相關(guān)性越強(qiáng)。其中一個(gè)隊(duì)列研究得出結(jié)論，吸煙持續(xù)時(shí)間而不是吸煙強(qiáng)度（每天吸幾支）與帕金森病相關(guān)。在每個(gè)吸煙強(qiáng)度水平下，較長的吸煙持續(xù)時(shí)間與帕金森病低風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢有關(guān)，對(duì)于大部分相同吸煙時(shí)間者，吸煙強(qiáng)度與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)并不相關(guān)。

對(duì)吸煙與帕金森病負(fù)相關(guān)的原因有多種推測，主要考慮為尼古丁對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用，尼古丁對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用分為煙堿型乙酰膽堿受體途徑與非受體途徑兩種類型。首先，尼古丁通過α7-nAChR抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而起神經(jīng)保護(hù)作用。尼古丁對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用的非受體途徑表現(xiàn)在競爭大腦線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ上NADH的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制NADH-CoQ還原酶的活性，顯著抑制線粒體的呼吸控制率，同時(shí)降低活性氧的產(chǎn)生。此外，還發(fā)現(xiàn)尼古丁可降低MAO-B活性，減少自由基的形成，有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者的血小板中MAO-B活性較不吸煙者低25%。由于帕金森病患者戒煙較多、吸煙導(dǎo)致的其他疾病死亡往往早于帕金森病診斷，并非所有的研究均觀察到吸煙與帕金森病的負(fù)相關(guān)現(xiàn)象。盡管存在爭議，但是前瞻性研究和實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍支持吸煙在帕金森病發(fā)病中的作用。

（二）飲食

帕金森病發(fā)病率具有地區(qū)差異，推測可能與飲食有關(guān)。帕金森病家族內(nèi)的高發(fā)病率也可能與飲食有關(guān)。盡管飲食相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查較為困難，但仍有大量的病例對(duì)照研究提示飲食與帕金森病可能存在一定的相關(guān)性。有學(xué)者經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，攝入富含維生素、魚肝油、多種維生素、煙酸的人群帕金森病發(fā)病率相對(duì)較低，而攝入大量動(dòng)物脂肪、堅(jiān)果及豆類的人群帕金森病發(fā)病率較高。Kyrozis等通過對(duì)希臘人飲食習(xí)慣的研究發(fā)現(xiàn)，飲用牛奶人群患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。Aryal等還發(fā)現(xiàn)，四氫生物蝶呤（BH4）等增加會(huì)導(dǎo)致帕金森病初期病情的惡化。

（三）飲茶

研究發(fā)現(xiàn)，飲茶和帕金森病的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。日本的一項(xiàng)關(guān)于紅茶和綠茶分別對(duì)于帕金森病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，紅茶和綠茶對(duì)于帕金森病的OR值分別是0.58（95%CI 0.35～0.97）和0.59（95% CI 0.35～0.95）。新加坡的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照試驗(yàn)也分別研究了紅茶和綠茶對(duì)于帕金森病風(fēng)險(xiǎn)的各自影響，紅茶飲用可降低帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且紅茶飲用和帕金森病存在劑量依賴性負(fù)相關(guān)，而綠茶飲用和帕金森病無相關(guān)性。然而也有一些病例對(duì)照研究表明喝茶和帕金森病不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性，還有一些病例對(duì)照研究得出喝茶增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。

（四）飲酒

針對(duì)飲酒與帕金森病發(fā)病的關(guān)系曾進(jìn)行了不少的病例對(duì)照研究。意大利的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了吸煙、飲用咖啡等混雜因素之后，曾飲酒與未曾飲酒相比，帕金森病發(fā)病率降低，其OR值為0.61（95% CI 0.39～0.97）。也有病例對(duì)照研究顯示喝酒可以降低帕金森病風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于不同種類的酒，其與帕金森病的關(guān)聯(lián)不再具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中國的研究表明經(jīng)常飲用白酒可以降低帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，紅酒和白酒與帕金森病不存在關(guān)聯(lián)，而啤酒可以降低帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，每周喝啤酒1～3次與每周喝啤酒小于1次者相比，其RR值為0.7（95% CI 0.5～0.9）。

（五）咖啡

對(duì)于咖啡和帕金森病的關(guān)系，也有較多病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，一些研究報(bào)道飲用咖啡或咖啡因總攝入量與帕金森病存在著負(fù)相關(guān)，其中一部分還報(bào)道存在劑量依賴性負(fù)相關(guān)。咖啡因總攝入量（不管咖啡因的具體食物來源）與帕金森病存在負(fù)相關(guān)，提示對(duì)帕金森病起保護(hù)作用的是咖啡因而非某些特定食物成分。日本的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，喝咖啡為帕金森病的保護(hù)因素，其OR值為0.52（95% CI 0.30～0.90）。目前咖啡對(duì)帕金森病的保護(hù)作用推測可能是咖啡因?qū)ο佘誂2受體的拮抗作用實(shí)現(xiàn)的。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，在男性群體，咖啡因攝入與帕金森病呈負(fù)相關(guān)性，而在女性群體中無此關(guān)聯(lián)。迄今為止，喝咖啡對(duì)于中國人的作用研究不多。

（六）飲用水

很多研究發(fā)現(xiàn)，飲用水與帕金森病的發(fā)病有一定的相關(guān)性。1998年Marder等研究發(fā)現(xiàn)，居住在農(nóng)村，或在農(nóng)場居住、工作以及飲用井水與非裔美國人帕金森病發(fā)病有關(guān)，而與亞裔美國人無關(guān)。非裔美國人出生在美國，隨著美國的工業(yè)化進(jìn)程而成長，亞裔美國人更多出生在發(fā)展中國家。這項(xiàng)研究還顯示，觀察對(duì)象患病的危險(xiǎn)性在飲用井水9年時(shí)最大，以后隨著時(shí)間的延長沒有增加。有9篇文獻(xiàn)報(bào)道飲用井水可以增加帕金森病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其OR值從1.7～10.9之間。然而，有更多的研究并沒有發(fā)現(xiàn)飲用井水與帕金森病之間存在相關(guān)性。飲用水與帕金森病的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，雖然近年來帕金森綜合征病因的研究取得了較大進(jìn)展，但迄今為止仍沒有一種學(xué)說可以全面闡明其發(fā)病機(jī)制。一方面，隨著年齡的增加，衰老的黑質(zhì)DA能細(xì)胞本身可能有較多的基因變異，這將導(dǎo)致機(jī)體對(duì)環(huán)境因子易感性的增加；另一方面，隨著時(shí)間延長，環(huán)境因素造成機(jī)體一些代謝異常，導(dǎo)致DA自身氧化應(yīng)激的增加，最終表現(xiàn)出損害作用。現(xiàn)行的藥物治療和外科治療都是對(duì)癥處理，無法治愈和延緩病情的進(jìn)展，有效地預(yù)防和治療帕金森綜合征，需要進(jìn)一步研究影響帕金森綜合征發(fā)病及病情發(fā)展的環(huán)境及內(nèi)源性因素，探索這些環(huán)境因素和基因產(chǎn)物間的相互聯(lián)系，闡明環(huán)境因素的作用機(jī)制和信號(hào)途徑，將是今后的研究方向。

（朱孔華 謝安木）