第三章　帕金森綜合征病因

第一節　遺傳因素

一、帕金森病遺傳因素

自20世紀90年代后期第一個致病突變α-突觸核蛋白（α-synuclein）的編碼基因SNCA被發現以來，遺傳因素在帕金森?。≒D）發病中的作用越來越受到重視。通過連鎖分析在帕金森病家系中陸續確認了一些致病基因位點。大樣本的關聯分析（association study）如：全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）也發現了一些遺傳易感因素。目前共有23個致病基因位點和19個致病基因被OMIM數據庫（Online Mendelian Inheritance in Man）確認并收錄（表3-1），以下對目前研究較多的基因進行詳述。

（一）PARK1/PARK4（SNCA）

1990年Golbe LI等報道來自意大利南部的帕金森病家系，4代人中共有41例患者，家系分析提示常染色體顯性遺傳，外顯率達96%。患者平均發病年齡46.5歲，平均發病至死亡時間僅9.7年。1996年Polymeropoulos MH等對該家系進行基因組掃描，發現染色體4q21-q23可能為對應的致病位點（PARK1）。進一步研究發現，該家系和3個希臘籍早發型帕金森病家系均與SNCA連鎖。1997年確認SNCA的一個錯義突變G209A，導致所編碼的α-synuclein蛋白53位丙氨酸突變為蘇氨酸（p.A53T）。目前共發現6個SNCA點突變位點（p.A30P，p.E46K，p.H50Q，p.G51D，p.A53E，p.A53T）和2種染色體局部重復（SNCA二倍或三倍重復）。

SNCA的致病突變多引起早發型帕金森病，除經典的運動癥狀外，常伴有認知功能障礙，亦可出現自主神經功能紊亂等其他非運動癥狀。病情多快速進展，左旋多巴治療通常有效。一些研究提示SNCA突變與其臨床表現可能存在對應關系。攜帶A30P突變的患者發病相對較晚（54～76歲），與典型的帕金森病相似。E46K突變則可能與路易體癡呆（DLB）有關，患者往往出現視幻覺及癡呆。G51D突變常伴錐體束征及自主神經功能紊亂，但與典型的多系統萎縮（MSA）相比進展較快，左旋多巴治療效果相對較好。SNCA點突變及三倍重復（triplication）幾乎完全外顯。一度認為染色體4p15可能是獨立的致病位點（PARK4），但進一步研究否定了這一猜測，相關家系的致病突變實為染色體4q22的SNCA三倍重復，故目前多與PARK1合稱PARK1/PARK4。SNCA二倍重復（duplication）的外顯率僅30%～50%，其臨床表現異質性也較大，許多患者伴有視幻覺、癡呆、自主神經功能障礙等癥狀，提示這一變異可能與DLB、MSA有關。多數患者常見快速眼動期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD），但也有部分患者僅出現典型的帕金森病癥狀。由于多數研究樣本量不大，上述對應關系仍有待進一步明確。

SNCA編碼的α-synuclein由140個氨基酸組成，分子量19kD，在大腦中廣泛表達，突觸前端尤為豐富。其生理功能尚未完全闡明。目前認為可能在多巴胺合成（影響酪氨酸羥化酶的磷酸化激活）與再攝取與代謝（影響突觸前膜的多巴胺轉運體及突觸前端的單胺氧化酶-2活性）、SNARE（可溶性NSF偶聯蛋白質受體）復合體組裝、突觸可塑性調節等過程中發揮重要作用。生理狀態下神經元中的α-synuclein以膜結合型和胞質型2種形式存在，胞質型處于未折疊狀態，幾乎沒有二級結構，而膜結合型則包含多個α螺旋結構。在病理狀態下，α-synuclein單體構象發生變化，形成富含β片層的寡聚體，并進一步相互作用形成更加穩定的原纖維，最終聚集為不溶性的帕金森病病理學標志物路易小體（Lewy body，LB）。許多學者認為異常的α-synuclein聚集體有細胞毒性，可導致神經元凋亡。近年來一些研究提示富含β片層的寡聚體可能為α-synuclein產生細胞毒性的主要結構形式。

（二）PARK8（LRRK2）

2002年Funayama M等在日本一個顯性遺傳遲發型帕金森病家系中發現染色體相關致病位點12p11.2-q13.1（PARK8）。隨后位于12q12上的LRRK2被確認為對應的致病基因。此后發現更多的家系存在這一基因的突變。現已發現80余個LRRK2突變位點，但僅有7個（p.N1437H，p.R1441G，p.R1441C，p.N1441H，p.Y1699C，p.G2019S，p.I2020T）為致病突變。其中最常見的是G2019S突變，據統計0.5%～2.0%的散發性和5%的家族性帕金森病與之有關。

LRRK2基因編碼震顫素（dardarin，來自巴斯克語中的單詞“dardara”，意為震顫），也稱富亮氨酸重復序列激酶2（leucine rich repeat kinase 2，LRRK2），分子量275 kD，是一種可溶性的蛋白質，含有4個結構域：亮氨酸富集區、酪氨酸蛋白激酶催化結構域、ROC結構域（RAS樣結構域）和WD40區。其生理功能尚不完全清楚，根據來自果蠅的LRRK2同源物LRRK-1的研究，推測其可能參與了細胞骨架重排及細胞凋亡過程。

LRRK2基因突變相關的患者與典型的帕金森病在臨床表現上無差別，其病理變化呈現出多樣性的特點，既可以有路易小體（Lewy body）的形成，也可有tau蛋白的聚集等。部分帕金森病患者LB中LRRK2蛋白陽性，推測LRRK2在LB的形成中可能與α-synuclein相互作用。一些攜帶LRRK2突變蛋白的帕金森病患者可出現tau蛋白陽性的神經纖維纏結，而另外一些患者中既無LB，也沒有神經纖維纏結。但到目前為止，還沒有證據證明LRRK2蛋白與α-synuclein或tau蛋白直接相互作用。

LRRK2突變后，其蛋白穩定性、代謝及亞細胞定位并沒有顯著的改變，但其底物磷酸化激酶活性增高。G2019S、I2012T和I2020T突變位于LRRK2蛋白的酪氨酸激酶活性結構域。G2019S突變可能通過活性區域的重組改變LRRK2蛋白的磷酸化和底物磷酸化水平，從而使LRRK2的激酶活性增強，在GTP酶和酪氨酸蛋白激酶兩種功能作用下產生神經毒性，誘發細胞死亡，導致帕金森病。

（三）PARK2（PRKN，parkin）與PARK6（PINK1）

1997年Matsumine H等在研究日本13個常染體隱性遺傳性青少年型帕金森病綜合征（autosomal recessive juvenile parkinsonism，AR-JP）家系時，運用連鎖分析將致病基因定位于染色體6q25.2-27（PARK2）。隨后Kitada T等確認這些AR-JP家系中的致病基因為PRKN。該基因有12個外顯子，全長約為1.5 Mb，所編碼的蛋白質Parkin幾乎在人體所有組織中都有不同程度表達，其N端與泛素有30%的同源性，稱為泛素樣結構域（ubiquitin-like domain，UBL）；C端兩側由環指樣結構域（ring finger-like motif）及中段環間結構（in-between ring，IBR）組成。Parkin具有E3泛素連接酶活性，可共價連接泛素與蛋白質底物從而使底物被多聚泛素化鏈標記，被蛋白酶體識別并降解。Parkin突變可導致蛋白質或損傷的細胞器無法降解而聚集，產生細胞毒性。除了參與泛素-蛋白酶體系統，Parkin還通過單泛素化底物或與泛素內第63位的賴氨酸形成泛素化長鏈，在信號傳導以及轉錄后調控中發揮重要作用。

目前認為Parkin突變相關的帕金森病有如下臨床特點：

（1）發病年齡早，多小于40歲；

（2）首發癥狀多為步態異常；

（3）左旋多巴治療有效，但易出現左旋多巴誘導的運動并發癥；

（4）癥狀晝夜波動；

（5）腱反射增高及足部痛性肌張力障礙是其特有的癥狀；

（6）突變數目與帕金森病患病風險呈正比；

（7）可能出現對稱起病及肌張力障礙；

（8）病情進展慢，病程長。

部分Parkin突變患者表現為AR-JP，該病與其他類型帕金森病相比，發病極早（平均發病年齡約20歲）。

位于染色體1p36.12上的PINK1（PARK6）與常染色體隱性遺傳帕金森病相關，其編碼的PTEN誘導激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）主要定位于線粒體，其主要生理功能是通過磷酸化Parkin使其轉位至線粒體，并維持Parkin的連接酶活性。一系列實驗證實，PINK1作為Parkin的上游分子調控Parkin的功能且兩者存在相互作用，在維持線粒體形態和功能發揮重要功能。

PINK1/Parkin通路與線粒體自噬有關。當線粒體膜電位去極化時，PINK1依賴的Parkin選擇性匯集至損傷的線粒體，泛素化線粒體外膜蛋白VDAC1，使之被蛋白酶體降解，阻止線粒體依賴的細胞凋亡通路的繼續傳遞。

（四）遺傳危險因素GBA

GBA定位在染色體1q21上，其編碼的β-葡萄糖腦苷脂酶（beta-glucocerebrosidase，GCase）可以將葡萄糖腦苷脂（glucosylceramide，GlcCer，也稱葡萄糖神經酰胺）分解為葡萄糖和神經酰胺。目前已經報道了近300種GBA致病突變，包括錯義、無義和移碼突變以及插入、缺失和復雜等位基因突變。其突變的頻率和分布在人群中不同，阿什肯納茲猶太人（Ashkenazi Jews）中最常見，攜帶率為6.2%～8.3%，在其他種族中突變攜帶率通常低于1%。

GBA突變可導致GCase活性丟失，GlcCer在肝、脾、骨骼和中樞神經系統的單核-巨噬細胞內蓄積，從而引起戈謝病（Gaucher disease，GD）。早在1939年就有報道稱GD患者同時表現帕金森病癥狀，隨后發現GBA非致病突變（出現GBA突變而并未發展成GD）攜帶者及GD患者親屬中帕金森病發病概率明顯增加，提示GBA突變可能與帕金森病相關。在以色列阿什肯納茲猶太人群中，帕金森病患者GBA突變比例甚至高達33%。目前認為GBA突變是帕金森病的第一大遺傳風險因素。不同突變的發病風險差異較大，如p.N370S突變可致帕金森病的患病風險增高2.2倍，而IVS2+1G＞A突變可致風險增高19.1倍。與散發性帕金森病相比，攜帶GBA突變的帕金森病通常更加嚴重，表現為更嚴重的認知功能障礙和更早發?。òl病年齡平均提早5年）。也有研究提示攜帶GBA突變的帕金森病患者運動遲緩癥狀更明顯。

目前GBA突變與帕金森病相關的具體機制仍不清楚。一些研究提示可能與α-synuclein聚集及溶酶體功能障礙有關。需要指出的是，絕大多數GD病例并沒有發展為帕金森病；GCase的功能障礙促進α-synuclein聚集的機制也無法解釋為什么并未發展成GD的GBA突變攜帶者可能會發展為帕金森病。因此，目前僅能認為GBA突變是帕金森病的一個危險因素，而非確定的致病因素。

二、帕金森綜合征遺傳因素

（一）ATP7B-肝豆狀核變性

ATP7B位于染色體13q14.3上，其編碼的銅轉運ATP酶2（copper-transporting ATPase 2），主要表達于肝臟，腎、腦組織中亦有少量表達，能通過消耗ATP逆濃度梯度跨膜轉運銅離子，使之與肝細胞中的原血漿銅藍蛋白（apoceruloplasmin）結合為銅藍蛋白（ceruloplasmin），后者是銅離子在血液中的主要運輸形式。

目前已發現600余個ATP7B致病突變，呈常染色體隱性遺傳，最常見的是位于其8、14號外顯子的錯義突變和無義突變。銅轉運ATP酶2的功能缺失可引起未結合的銅離子以游離形式釋放入血，在肝、腦、腎、骨關節及角膜等組織中蓄積，使細胞面臨氧化應激并最終導致細胞凋亡，造成組織損傷，從而引起肝豆狀核變性（Wilson disease）。

以往有研究估計在歐美人群中ATP7B致病基因攜帶率為1/90，近年來隨著二代測序技術的發展，有研究認為這一數值被大幅低估，實際約為1/40，而肝豆狀核變性在歐美人群中發病率為（1～3）/10萬?？紤]到這一疾病是單基因遺傳病，ATP7B過低的外顯率提示可能有其他因素參與發病。目前有學者認為存在一些疾病修飾基因（disease-modifying gene，modifier gene），如：COMMD1、ATOX1、XIAP、HFE等，但其與臨床表型的具體關系仍未完全確定。

（二）三核苷酸重復序列擴增-亨廷頓病、脊髓小腦共濟失調

Huntingtin（HTT，亦稱HD、IT15）位于染色體4p16.3上，其1號外顯子內存在一段多態性三核苷酸［胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）］重復序列，對應所編碼的大分子蛋白質亨廷頓蛋白（Huntingtin，Htt）N端的多聚谷氨酰胺（PolyQ）。Htt在中樞神經系統中廣泛表達，在神經元樹突和軸突胞質中尤為豐富。其生理功能尚不明確，一些研究發現，其在胚胎發育、抗細胞凋亡、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）轉錄、軸突和囊泡轉運中發揮重要作用。

Htt的功能與HTT中CAG的重復次數密切相關，若重復數介于26～35則一般不出現亨廷頓病臨床癥狀，但流行病學提示其后代患病機會增加；若重復數介于36～39則Htt功能異常，但不完全外顯，可能患?。蝗糁貜蛿荡笥?0則必然罹患亨廷頓病。同時，CAG重復次數也與發病年齡顯著相關，多數患者重復數介于40～50，成年起??；重復數介于60～120則可引起青年型亨廷頓?。òl病年齡＜20歲，快速進展）。在患病家系的世代傳遞中，隨著時間的推移，CAG的重復次數將不斷增多，家族內可出現更嚴重的表現型（發病年齡逐代提前，癥狀逐代加重，稱遺傳早現）。

目前認為突變的Htt可引起細胞轉錄功能異常、細胞骨架瓦解、泛素-蛋白酶體系統功能失調、線粒體功能異常，從而產生細胞毒性，但其確切致病機制尚未完全闡明。

脊髓小腦共濟失調（spinocerebellar ataxias，SCAs）是一組單基因遺傳神經系統退行性疾病，至今已發現了30余種亞型，大多數呈常染色體顯性遺傳。雖然其具有高度遺傳異質性，但多數亞型有共同的突變機制，即致病基因內存在三核苷酸重復序列異常擴增，其中CAG重復擴增最為常見，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA12、SCA17和齒狀核-紅核-蒼白球-路易體萎縮（dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA），見表3-1。CAG異常重復擴增使其編碼的PolyQ鏈延長，產生的異常蛋白質導致泛素-蛋白酶體系統功能異常從而產生細胞毒性，進而引起神經系統損害癥狀。

SCA3，也稱Machado-Joseph?。∕JD），是世界范圍內最常見的SCA亞型。相關基因ATXN3位于染色體14q32.1上，其編碼的蛋白質ataxin3是一種去泛素化酶。正常情況下ATXN3中CAG重復數為12～42，大多數人＜31?？梢餝CA3臨床癥狀的CAG重復數閾值各項研究不盡相同，＞56（有研究認為＞60）時一定罹患SCA3，重復數介于50～55時為中介狀態（having an“intermediate repeat”），ataxin3功能異常但并不完全外顯。

SCA各亞型的致病基因中除CAG重復擴增外還有一些其他的重復序列異常擴增形式。如SCA8由位于染色體13q21.3的ATXN8OS中CTG重復擴增引起，SCA10則為染色體22q13上ATTCT重復擴增，SCA36系染色體20p13上GGCCTG重復擴增引起。

（劉 軍）