肝性腦病是由急、慢性肝功能失代償所導(dǎo)致的腦功能障礙的總稱，輕者表現(xiàn)為性格或行為異常，重者出現(xiàn)意識(shí)障礙、甚至昏迷。根據(jù)患者有無(wú)意識(shí)障礙及意識(shí)障礙程度，肝性腦病通常分為4期。肝性腦病是反映肝衰竭患者病情嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志之一，而在嚴(yán)重的肝性腦病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腦水腫又是導(dǎo)致肝衰竭患者死亡的重要原因。因此，積極預(yù)防與治療肝性腦病是阻止重癥肝病患者疾病進(jìn)展、改善其預(yù)后的重要治療措施之一。

正常腦功能的維持需要腦組織解剖結(jié)構(gòu)的完整性、充足能量的產(chǎn)生與有效神經(jīng)信號(hào)的傳遞。在肝性腦病發(fā)生時(shí)，腦組織的結(jié)構(gòu)完整性、能量產(chǎn)生及神經(jīng)信號(hào)傳遞等均受到不同程度的損害，然而其損害機(jī)制尚未闡明。體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物（神經(jīng)毒素）、全身性感染與炎癥等可能通過(guò)不同途徑共同參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的形成。針對(duì)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制，先后提出數(shù)種假說(shuō)，如氨中毒學(xué)說(shuō)、假性神經(jīng)遞質(zhì)/氨基酸失衡學(xué)說(shuō)、γ-氨基丁酸/苯二氮 復(fù)合受體假說(shuō)、炎癥反應(yīng)、氧化/亞硝基化應(yīng)激、神經(jīng)類固醇、錳離子、幽門螺桿菌和腸道菌群、褪黑素等，但其中任何一種假說(shuō)都無(wú)法解釋肝性腦病的確切發(fā)生機(jī)制。然而，血氨增多在肝性腦病、特別是慢性肝功能失代償所致的肝性腦病的發(fā)生中起重要作用，因此降低血氨水平是預(yù)防與治療肝性腦病的重要措施之一。

正常人體內(nèi)氨的生成與清除保持著動(dòng)態(tài)平衡。正常人血氨為10～60mg/dl（納氏試劑顯色法）。肝功能衰竭患者，尤其是肝性腦病患者血氨可顯著增加，常遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)同一患者在無(wú)神經(jīng)癥狀時(shí)的數(shù)倍。血氨大于200mg/dl的患者，常常伴有不同程度的意識(shí)障礙，氨中毒可能為主要的發(fā)病因素，所以稱為氨性肝昏迷。此類患者血氨水平隨著昏迷加深而進(jìn)行性增高。失代償期肝硬化與肝衰竭等重癥肝病患者血氨水平升高是由于血液循環(huán)中氨的來(lái)源增多和清除減少所致。

血氨來(lái)源主要有以下幾種途徑：

（1）腸道內(nèi)的蛋白質(zhì)通過(guò)分解代謝形成氨基酸，其中部分氨基酸經(jīng)腸道細(xì)菌的氨基酸氧化酶分解形成氨（NH ₃），一部分NH ₃與H ⁺結(jié)合形成 隨糞便排出體外，另一部分NH ₃經(jīng)過(guò)腸黏膜上皮細(xì)胞吸收入血。

（2）血中的尿素約25%經(jīng)胃腸黏膜血管彌散到胃腸腔內(nèi)，經(jīng)細(xì)菌尿素酶的作用而形成氨，后者再經(jīng)門靜脈重新吸收（尿素的腸肝循環(huán)）。

（3）腸黏膜與腎小管上皮細(xì)胞中的谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下分解成谷氨酸與NH ₃，后者通過(guò)彌散方式入血。

（4）器官組織細(xì)胞中的蛋白質(zhì)經(jīng)過(guò)分解代謝后產(chǎn)生NH ₃，其中由肌肉產(chǎn)生的NH ₃是影響動(dòng)脈血氨增高的主要因素。

導(dǎo)致血氨來(lái)源增多的原因主要有：

大量攝入蛋白質(zhì)必然導(dǎo)致腸道NH ₃的生成增多，從而引起血NH ₃升高。

血漿中的蛋白質(zhì)與紅細(xì)胞破壞后釋放的蛋白質(zhì)在腸道中聚積，并經(jīng)腸道細(xì)菌的氨基酸氧化酶分解形成NH ₃，從而導(dǎo)致血NH ₃升高。

這個(gè)過(guò)程可導(dǎo)致內(nèi)源性NH ₃增加，重癥肝病患者能量供給不足，蛋白質(zhì)分解代謝占優(yōu)勢(shì)，NH ₃相應(yīng)增加。另外，感染、缺氧等也會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)，從而導(dǎo)致內(nèi)源性NH ₃增加。

機(jī)體清除血NH ₃主要通過(guò)肝細(xì)胞經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素來(lái)實(shí)現(xiàn)，其他清除血NH ₃的次要途徑有：

（1）腎臟，通過(guò)與H ⁺結(jié)合形成 ），隨尿液排出體外。

（2）肌肉在谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）的作用下，NH ₃與谷氨酸相結(jié)合生成谷氨酰胺，從而清除血NH ₃，血NH ₃升高能誘導(dǎo)肌肉中GS合成增加，促進(jìn)谷氨酰胺的生成與血NH ₃清除，同時(shí)須消耗大量的支鏈氨基酸。

導(dǎo)致血氨清除減少的原因主要有：

肝功能下降使清除氨的能力減弱，重癥肝病患者存活的肝細(xì)胞數(shù)量減少，肝細(xì)胞廣泛損傷變性，肝細(xì)胞線粒體攝取氨的能力降低，同時(shí)ATP生成減少和儲(chǔ)備不足，鳥氨酸循環(huán)缺乏能量供應(yīng)，催化鳥氨酸循環(huán)的有關(guān)酶如鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶、氨基甲酰磷酸合成酶等活性降低，導(dǎo)致尿素合成減少，清除血氨能力下降。

后者所致側(cè)支循環(huán)的建立，腸腔內(nèi)的氨經(jīng)門體分流直接進(jìn)入體循環(huán)而不經(jīng)過(guò)鳥氨酸循環(huán)。

此時(shí)，腎臟排氨減少。

營(yíng)養(yǎng)不良可引起骨骼肌萎縮，氨經(jīng)肌肉代謝減少。

血NH ₃可通過(guò)下述途徑損傷腦功能：

血氨升高能干擾腦、特別是腦干的能量代謝，引起高能磷酸化合物濃度下降，以致腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能發(fā)生障礙而陷入昏迷。

高血氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性，即破壞血腦屏障的功能完整性，又損害膜的復(fù)極化作用，從而引起腦病。

高血氨可使腦內(nèi)一些神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、GABA、5-羥色胺、谷氨酸等濃度發(fā)生變化，干擾神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡，因而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。

在肝性腦病時(shí)，神經(jīng)元在形態(tài)學(xué)上是正常的，但星形膠質(zhì)細(xì)胞呈現(xiàn)Alzheimer Ⅱ型變性，具體表現(xiàn)為細(xì)胞核增大，染色質(zhì)著邊，核紅顯著。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦組織中唯一含有谷氨酰胺合成酶的細(xì)胞，是腦內(nèi)氨解毒的主要位點(diǎn)，是血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的重要組成部分。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種高度調(diào)節(jié)細(xì)胞，直接與神經(jīng)元接觸，并參與神經(jīng)介質(zhì)加工，調(diào)節(jié)腦內(nèi)離子環(huán)境，向神經(jīng)元供應(yīng)物質(zhì)。近年研究顯示，肝性腦病的發(fā)生與星形神經(jīng)胞質(zhì)細(xì)胞腫脹、功能異常有關(guān)。在慢性肝病時(shí)，肝性腦病的發(fā)生主要是由于星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹所致。星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹不會(huì)引起顱內(nèi)壓增高的臨床表現(xiàn)，但足以啟動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能發(fā)生多形性改變。

肝性腦病通常分為A、B、C三種臨床類型。A型，即急性肝衰竭相關(guān)的肝性腦病，臨床表現(xiàn)為短期內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)加重的腦功能障礙，是否逆轉(zhuǎn)主要取決于肝功能能否在短期內(nèi)好轉(zhuǎn)，通常缺乏明確的誘因；B型，即無(wú)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷的門體分流所致肝性腦病，系人為的外科手術(shù)所構(gòu)建的門體分流所致，高蛋白飲食是其主要誘因；C型，即與肝硬化、門靜脈高壓或門體分流相關(guān)的肝性腦病，主要見于失代償期肝硬化和慢加急性肝衰竭患者，常見誘因有：

1.高蛋白飲食。

2.消化道出血。

3.感染，特別是腹腔感染、如自發(fā)性腹膜炎。

4.電解質(zhì)紊亂與堿中毒，如低鉀、低鈉、低氯血癥。

5.大劑量利尿劑的使用。

6.大量放腹水。

7.應(yīng)用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物，如苯二氮 類藥物、巴比妥類、吩噻嗪類及其他鎮(zhèn)靜類藥物。

8.便秘等。

盡管及時(shí)阻止肝功能的進(jìn)一步惡化和及時(shí)改善肝功能是預(yù)防和治療肝性腦病的關(guān)鍵措施，但除肝移植外，目前的內(nèi)科治療在阻止肝功能進(jìn)一步惡化方面的療效有限，且很難在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)突破。因此，針對(duì)肝性腦病的可能發(fā)生機(jī)制及其主要誘因采取相應(yīng)的干預(yù)措施，對(duì)于及時(shí)預(yù)防和治療肝性腦病仍具有重要的價(jià)值，也是現(xiàn)實(shí)可行的治療方法。

及時(shí)去除誘因，減少腸道NH ₃和毒性代謝產(chǎn)物的生成與吸收，在預(yù)防和治療肝性腦病中起重要作用，目前常用的方法有：

限制食物中蛋白質(zhì)的過(guò)量攝入一直被認(rèn)為是預(yù)防和治療肝性腦病最重要的基礎(chǔ)措施。然而，肝硬化與肝衰竭患者的靜息能量消耗（resting energy expenditure，REE）增加，肝內(nèi)糖原的合成與貯備減少，脂肪和蛋白質(zhì)的分解代謝增強(qiáng)，機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)。雖然限制食物中蛋白質(zhì)的攝入可以減少腸道NH ₃的生成與吸收，有助于預(yù)防和治療肝性腦病，但長(zhǎng)時(shí)間限制蛋白質(zhì)的攝入，機(jī)體長(zhǎng)期處于負(fù)氮平衡狀態(tài)必然導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，容易引起病情的加重和預(yù)后惡化。另一方面，通過(guò)食物適量攝入蛋白質(zhì)，使機(jī)體處于正氮平衡狀態(tài)，有助于促進(jìn)肝細(xì)胞再生，并增加肌肉清除血NH ₃的能力，對(duì)預(yù)防和治療肝性腦病是有益的。另外，保證足夠的能量供給有助于降低機(jī)體蛋白質(zhì)分解代謝，減少內(nèi)源性NH ₃的生成，并避免骨骼肌萎縮，從而有助于骨骼和肌肉清除血NH ₃，對(duì)預(yù)防和治療肝性腦病也是有益的。因此，合理的營(yíng)養(yǎng)管理在預(yù)防和治療肝性腦病中起重要作用。2013年國(guó)際肝性腦病和氮代謝協(xié)會(huì)共識(shí)認(rèn)為，肝硬化伴有肝性腦病患者每天需要的熱量為25～40kcal/kg 1cal=4.186J，需要攝入的食物蛋白質(zhì)為1.0～1.5g/kg，以植物蛋白質(zhì)和奶類蛋白質(zhì)為主，每天至少攝入25～45g植物纖維，另應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充微量元素鋅（醋酸鋅220mg口服，2次/d）和多種維生素。

誘發(fā)肝性腦病的NH ₃與毒性物質(zhì)主要在腸道產(chǎn)生，并吸收入血，及時(shí)清潔和酸化腸道、保持大便通暢是預(yù)防和治療肝性腦病的重要有效措施之一。常用的方法有：

（1）乳果糖（10～30ml口服，2～3次 /d）或拉克替醇（5～10g口服，2～3次 /d），以便保證每日排出2～4次稀軟便。

（2）保留灌腸，可用300ml乳果糖或100g拉克替醇加入1 000ml水中，抬高患者臀部，經(jīng)肛門灌入結(jié)腸內(nèi)（盡可能讓更多的液體流入右側(cè)結(jié)腸），保留至少1小時(shí)后排出。

（3）一次性口服20%甘露醇注射液150～250ml，主要適用于便秘或口服乳果糖與拉克替醇無(wú)效的患者，1周內(nèi)可重復(fù)使用2～3次。

（4）生大黃（50～100g），泡水口服。

口服不經(jīng)腸道吸收的抗菌藥物，抑制腸道細(xì)菌的過(guò)度繁殖，從而減少腸道NH ₃的產(chǎn)生與吸收也是預(yù)防和治療肝性腦病的重要有效措施之一。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，長(zhǎng)期（15～90天）口服利福昔明（400mg，3次/d）能有效預(yù)防和治療肝性腦病，且無(wú)明顯的毒副作用。另外，口服新霉素、甲硝唑、巴龍菌素、萬(wàn)古霉素也能有效預(yù)防和治療肝性腦病，但有一定的毒副作用。

及時(shí)糾正低鉀、低鈉和低氯血癥及堿中毒也是預(yù)防和治療肝性腦病的重要有效措施之一。

對(duì)于肝硬化和肝衰竭患者，應(yīng)盡量避免使用苯二氮 類藥物（地西泮、艾司唑侖）、巴比妥類、吩噻嗪類等有可能誘發(fā)或加重肝性腦病的藥物。然而，對(duì)于明顯煩躁、且用其他方法無(wú)法控制的肝性腦病患者，仍可選用苯二氮 類藥物（地西泮）進(jìn)行鎮(zhèn)靜治療。

該藥是目前臨床上用于治療肝性腦病的常用藥物，用法為20g加入250ml葡萄糖注射液中靜脈滴注，1～2次/d。一方面，精氨酸可通過(guò)參與鳥氨酸循環(huán)，促進(jìn)尿素合成，間接參與血NH ₃的清除；另一方面，在堿中毒時(shí)應(yīng)用，精氨酸可促進(jìn)血NH ₃從腎臟排出，對(duì)于失代償期肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的肝性腦?。–型肝性腦?。┯休^好的治療作用，但對(duì)急性肝衰竭所致肝性腦?。ˋ型肝性腦?。┑闹委熜Ч^差。

冬氨酸在體內(nèi)分解成鳥氨酸和天門冬氨酸，鳥氨酸作為底物參與尿素合成的鳥氨酸循環(huán)，從而促進(jìn)血NH ₃的清除。門冬氨酸能刺激轉(zhuǎn)氨酶反應(yīng)，導(dǎo)致草酸、醋酸和丙氨酸形成增加，促進(jìn)血NH ₃清除。另外，鳥氨酸能刺激外周（骨骼?。┕劝滨０泛铣擅负铣?，有利于NH ₃在外周組織，尤其在骨骼肌中被清除，從而降低血NH ₃水平。國(guó)外研究表明，門冬氨酸鳥氨酸（L-鳥氨酸-L-門冬氨酸）能顯著降低肝硬化患者血NH ₃水平，并顯著改善神經(jīng)精神癥狀。Rosetetal報(bào)告門冬氨酸鳥氨酸能顯著降低急性肝衰竭大鼠血漿和腦脊液NH ₃水平，延緩動(dòng)物發(fā)生肝性腦病的時(shí)間，減輕腦水腫。對(duì)于Ⅰ期和Ⅱ期肝性腦病，每日給予20～40g；對(duì)于Ⅲ期和Ⅳ期肝性腦病，每日給予100～150g，稀釋后靜脈滴注，待意識(shí)改善后減量。另有學(xué)者報(bào)告，口服門冬氨酸鳥氨酸（5g/次，3次/d）能有效預(yù)防肝硬化患者發(fā)生肝性腦病。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ氨基丁酸/苯二氮 受體復(fù)合體和β-內(nèi)啡肽等物質(zhì)增多可能是誘發(fā)肝性腦病的重要原因。納洛酮為特異性阿片受體拮抗劑，能有效拮抗或消除過(guò)多的阿片樣肽對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用，且易透過(guò)血腦屏障，代謝快，作用持續(xù)45～90分鐘。經(jīng)臨床應(yīng)用證明納洛酮可促使肝性腦病患者蘇醒，可作為治療肝性腦病的有效藥物。用法：納洛酮注射液0.8～1mg靜脈推注，1次/2h。若肝性腦病很快進(jìn)入Ⅳ期，可改為1次/h，維持2天。

是蛋氨酸和/或賴氨酸的降解產(chǎn)物，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)短鏈脂肪酸跨越線粒體膜，增加線粒體三磷酸腺苷水平，促進(jìn)氨代謝，延緩肝性腦病進(jìn)展。Jiangetal進(jìn)行的薈萃分析顯示，口服L-肉堿（3g/次，2次/d）能顯著降低肝硬化肝性腦病患者血NH ₃水平，對(duì)于預(yù)防和治療肝性腦病有較好的療效。

另外，支鏈氨基酸、多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭、BZ受體拮抗劑氟嗎西尼及中藥制劑醒腦靜等可用于治療肝性腦病，但療效有待進(jìn)一步評(píng)估。

總之，肝性腦病發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未闡明，其誘發(fā)因素眾多。針對(duì)誘發(fā)肝性腦病發(fā)生的各個(gè)環(huán)節(jié)采取預(yù)防和治療措施在理論上均應(yīng)有一定的治療效果。目前的臨床研究顯示，基于氨中毒假說(shuō)所采取的干預(yù)措施對(duì)肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝性腦病（C型肝性腦?。┯休^好的預(yù)防和治療作用。