肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是指由于嚴重肝功能障礙和/或門體分流，內源性或外源性毒性代謝產物未經肝臟轉化清除，而在體內蓄積導致的以全身代謝紊亂為基礎的中樞神經系統（central nervous system，CNS）功能失調綜合征，以腦水腫和星形膠質細胞改變為主要病理特征。輕者可僅有輕微的智力減退，重者表現為意識障礙、行為異常甚至昏迷。肝性腦病是各種終末期肝病最常見的死亡原因，其發病機制的研究對尋求早期預防、及時診斷和有效的治療方法有重要意義。關于肝性腦病發病機制的研究結果，目前沒有任何一種學說能夠單獨解釋肝性腦病的各種神經精神癥狀，普遍認為肝性腦病是多因素共同作用的結果。近年來，國內外學者以氨中毒學說為中心對肝性腦病發病機制進行探索并取得一定進展，現就肝性腦病發病機制的研究進展作如下闡述。

肝臟是氨代謝的主要器官。當肝功能嚴重障礙時，由于腸道菌群紊亂或感染、過量進食蛋白類食物、消化道出血等可使氨生成增加，同時因合并低鉀、低氯、堿中毒等情況，腸腔內pH＞6，促進氨吸收，引起高氨血癥。18世紀初，Shawcross等提出“肉食中毒綜合征”，他們給狗進行門-腔靜脈造瘺術后，狗出現行為異常、意識障礙等神經精神癥狀，喂以肉食后癥狀加重，考慮腦病的發生可能與氨在血中的積聚有關。20世紀50年代，McDermott及Adams首次提出了氨中毒學說，奠定了肝性腦病發病機制研究的里程碑。1991年，Prakash等應用放射性標記的氮對肝性腦病患者進行正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）的影像學研究，找到血氨增高是肝性腦病發病機制的直接證據。

大量的氨可破壞血腦屏障并由此進入中樞神經系統。高氨血癥導致肝性腦病的機制主要包括：

1.阻斷谷氨酸能神經傳導。谷氨酸是中樞神經系統中分布最廣的興奮性神經遞質，正常谷氨酸能突觸的神經沖動傳導通過星形膠質細胞內的谷氨酸-谷氨酰胺循環調節，高氨血癥時，谷氨酸與大量氨結合而被消耗，并生成大量谷氨酰胺，引起谷氨酸能神經傳導障礙和星形膠質細胞腫脹。給實驗動物谷氨酰胺合成酶抑制劑甲硫氨酸亞礬可以預防星形膠質細胞腫脹。

2.降低中樞神經系統內Na ⁺-K ⁺-ATP酶的活性，使血腦屏障酶系統的作用減弱，導致毒性物質如硫醇、γ-氨基丁酸等不受阻擋地進入中樞神經系統。氨還能與K ⁺競爭結合神經元細胞和星形膠質細胞膜上的Na ⁺-K ⁺-ATP酶，最終導致神經沖動傳導障礙和星形膠質細胞腫脹或腦水腫。

3.干擾中樞神經系統的能量代謝。氨可以使血腦屏障受損，葡萄糖逆濃度差轉運減少，中樞神經系統能量供應減少。氨與中樞神經系統內三羧酸循環的底物α-酮戊二酸結合使ATP生成減少。Rama Rao等采用多種實驗方法證實氨可誘導線粒體通透性轉換（mitochondrial permeability transition，MPT），干擾能量代謝。

4.引起中樞神經系統內細胞凋亡或變性壞死。高氨血癥可通過細胞受體和第二信使傳遞影響相關凋亡基因調控涉及眾多信號分子，這些信號可激活胱天蛋白酶（caspase）的級聯放大，進而引起腦細胞凋亡。

5.干擾神經動作電位。氨可使神經元的氯離子通道泵滅活，神經元去極化，抑制突觸后興奮性電位的形成和軸突的傳導。此外，氨可以使星形膠質細胞結構蛋白、膠質纖維酸性蛋白、水通道蛋白4等的基因表達發生改變引起星形膠質細胞腫脹；氨還可能通過氧化應激作用、鈣內流增加、損傷線粒體、損害腦內血流的自動調節功能以及與細胞因子共同作用引發肝性腦病。但是，臨床檢驗和實驗研究表明，出現高氨血癥的患者并不一定發生肝性腦病，而且血氨水平與肝性腦病嚴重程度缺乏良好的相關性。因此，氨中毒學說不能單獨解釋肝性腦病的發病機制。

1971年，Fisher與Balderassini建立了假性神經遞質學說，Murno等隨后在此基礎上提出胰島素-氨基酸失衡學說。假性神經遞質學說認為肝功能障礙使得食物中的芳香族氨基酸不能被代謝清除，通過血腦屏障并在腦內生成與神經遞質結構相似的假遞質，以假亂真，阻礙興奮性神經沖動的傳導。但是，有學者給實驗動物腦內注入大量假遞質后，動物并沒有表現出意識障礙、行為異常等神經精神癥狀。臨床上使用左旋多巴、溴隱亭等促進遞質生成藥治療肝性腦病的效果并不好，假性神經遞質學說已逐漸被廢棄，在此基礎上提出的氨基酸失衡學說也隨之廣受爭議。但是，研究發現肝性腦病患者腦內許多神經遞質如谷氨酸、γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺、阿片類物質等及其受體水平均發生異常，不能排除假性神經遞質學說/氨基酸失衡學說與其他作用機制的相互影響。

1982年，Schafer和 Jones揭示了 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）在肝性腦病發病中的作用。GABA是中樞神經系統內最主要的抑制性神經遞質，存在GABA-A的不同部位也有巴比妥和苯二氮 （benzodiazepine，BZ）的結合位點，是一種復合受體。內源性BZ類物質與受體結合可增強GABA的抑制作用，在肝性腦病患者和肝衰竭動物模型腦內，GABA和BZ類物質均增加。給實驗動物服用復合受體激動劑苯巴比妥、地西泮等可誘導或加重肝性腦病，而給予復合受體拮抗劑氟嗎西尼可減少肝性腦病的發作。此外，氨與GABA/BZ可協同作用，氨能促進BZ類物質最大限度與復合受體結合，促進星形膠質細胞線粒體膜上外周型BZ受體（peripheral-type BZ receptor，PTBR）的表達，PTBR激活后，誘使星形膠質細胞分泌神經類固醇，正性調節GABA能神經遞質的傳導。

臨床資料表明，發生肝性腦病的肝硬化患者血清中炎癥反應標志物，如白細胞數量、C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、白細胞介素（interleukin，IL）-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等水平明顯高于無肝性腦病的患者。Shawcross等給患有全身炎癥反應綜合征的肝硬化患者口服氨基酸溶液，誘導出高氨血癥，患者心理測試異常，給予患者亞低溫處理或吲哚美辛等抗炎藥物以及抗感染治療后，血清中炎癥反應標志物和血氨水平下降，心理測試也逐漸恢復正常。此外，研究發現，炎癥因子TNF、IL-1可以損害腦血管內皮細胞，破壞血腦屏障的完整性，還可促進血氨彌散進入星形膠質細胞，加重星形膠質細胞腫脹，而使TNF和IL-1受體基因缺失則可以延緩肝性腦病的發生。近年來，人們十分關注炎癥反應在肝性腦病發病中的作用，甚至有學者通過動物實驗提出能夠通過高氨血癥和全身炎癥反應預測肝性腦病的發生。

體外星形膠質細胞培養和動物實驗研究表明，氨、炎癥因子、谷氨酰胺等可通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體和Ca ²⁺依賴的一氧化碳合成酶生成大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），發生氧化 /亞硝基化損傷。2006 年Albrecht等提出“特洛伊木馬假說”，認為高氨血癥使星形膠質細胞線粒體攝取過多的谷氨酰胺并分解產氨的過程中生成大量ROS，最終導致星形膠質細胞腫脹。氧化應激還能使線粒體發生MPT，使線粒體膜電位消失，ATP合成障礙，加重肝性腦病。此外，星形膠質細胞產生的ROS/RNS參與蛋白質酪氨酸硝化作用，包括使星形膠質細胞的谷氨酰胺合成酶硝基化，引起血腦屏障通透性發生選擇性改變，最終導致星形膠質細胞水腫和腦水腫。有研究指出，ROS亦可誘發RNA氧化作用，阻礙某些學習、記憶相關蛋白和神經遞質受體的合成，從而導致患者學習、記憶受損和其他神經精神癥狀，有關氧化應激導致的RNA氧化作用在肝性腦病發病機制中的作用仍在研究中。

腦內的神經類固醇主要在星形膠質細胞的線粒體內合成，受線粒體膜上轉位蛋白表達增加。用放射性標記的轉位蛋白配體對輕微肝性腦病患者進行PET顯像也找到轉位蛋白增加的證據。神經類固醇可增強GABA能神經元突觸后膜抑制功能，產生中樞抑制效應。還能影響星形膠質細胞內一氧化氮合酶、單胺氧化酶、膠質纖維酸性蛋白以及葡萄糖、谷氨酸、甘氨酸的載體等蛋白質的合成，但具體的分子機制尚待進一步研究。

錳來源于食物，經門靜脈吸收，由肝臟代謝，隨膽汁排出，是人體內必需微量元素之一。嚴重肝功能障礙時，血清中錳的含量增多，中樞神經系統內的錳也隨之增多，主要沉積在蒼白球、豆狀核和尾狀核，MRI顯示肝性腦病患者蒼白球等區域在T ₁WI上呈高信號，在廣泛門體分流的大鼠實驗中，也檢測到錳在基底節的沉積，可用來解釋肝性腦病的錐體外系癥狀。錳對線粒體有特殊親和力，在富含線粒體的神經細胞和軸突中聚集較多，氧化過程中產生大量自由基，損傷神經元，使神經沖動傳導受阻。錳可使星形膠質細胞轉變為AlzheimerⅡ型細胞，降低谷氨酸攝取功能，影響谷氨酸遞質系統和大腦能量代謝。錳可以激活星形膠質細胞內的轉位蛋白，促進神經類固醇的合成，增強GABA的抑制作用。有研究表明錳還能誘導多巴胺能神經元的凋亡，從而抑制神經沖動的傳導，造成中樞抑制。錳在一定程度上與氨有協同作用，但其在肝性腦病發病機制中的作用仍有待進一步研究。

幽門螺桿菌（ helicobacter pylori， Hp）可產生大量尿素酶，迅速分解尿素產氨。國內外大量實驗與臨床研究已證實， Hp與多種消化道疾病的發生發展密切相關，是當今世界上感染率最高的細菌之一。1993年，Gubbins的一項血清學研究發現78.6%的肝性腦病患者血清 Hp檢測陽性，并最早提出 Hp感染為肝性腦病的一個危險因素。Dasani對肝性腦病患者進行抗 Hp治療，感染 Hp的肝性腦病患者癥狀明顯改善，而不合并 Hp感染的患者不受抗 Hp治療的影響。但是，也有研究顯示，對肝硬化患者進行 Hp根除治療后，患者的精神狀態、血氨水平并未得到改善，對于 Hp感染在肝性腦病發病機制中的作用存在爭議。

腸道菌群也可產生尿素酶分解尿素產氨，嚴重肝功能障礙引起的腸蠕動減慢與腸道菌群失調亦可使氨的生成和吸收增加，可能與肝性腦病的發生有一定相關性。腸道菌群還能產生吲哚、羥吲哚、內毒素等，在腸道菌群失調和免疫功能紊亂時，這些副產物隨血液進入肝臟和腦內，加重肝損傷，在肝性腦病和全身性炎癥發病中起著重要作用。筆者研究發現，肝硬化合并小腸細菌過度生長患者血氨及血漿內毒素水平均高于無小腸細菌過度生長的肝硬化患者，并且兩者輕微肝性腦病發病率亦有較大差別，小腸細菌過度生長得以改善后，輕微肝性腦病檢出率隨之降低，提示腸道菌群紊亂以及小腸細菌過度生長可能與肝性腦病的發生發展有一定關系。腸道菌群調節藥雙歧桿菌三聯活菌膠囊等一直作為肝性腦病的二、三線治療藥物，也可用于肝性腦病的早期預防。目前，這方面的研究正在進行中。

褪黑素（melatonin，MT）是存在于哺乳動物、人體以及某些植物體內的一種胺類激素。人體內的MT主要由松果體分泌，其次是視網膜、晶狀體和胃腸道，具有鎮痛、鎮靜、催眠、神經-內分泌-免疫調節、抗腫瘤、抗衰老等多種作用。MT是由產MT細胞以色氨酸為底物，經過一系列酶促反應合成的，夜多晝少，血液中70%～75%的MT經肝臟代謝，肝硬化和肝性腦病患者血清中的色氨酸和MT均增多。一直以來，人們關注較多的是MT的抗衰老作用，它參與自由基清除，能夠抗氧化和抑制脂質過氧化反應，保護細胞結構。但是，Kethleen等在1994年的研究發現，MT具有活化人體單核細胞，誘導其分泌細胞毒素和IL-1的作用，從而促進炎癥反應發生。MT還可以促進腦內GABA的合成，而MT能協同GABA抑制神經沖動傳導，并通過較多途徑增強GABA的中樞抑制作用，具體的分子機制仍需要進行更加深入的探索。褪黑素究竟在肝性腦病發病中扮演什么角色，還有待于進一步的研究。

近年來，很多研究聚焦于星形膠質細胞的改變，分子水平和基因水平的研究陸續展開，NO、肌醇、硫磺酸、乳酸鹽等物質都能引起星形膠質細胞發生改變。研究表明星形膠質細胞腫脹還可能與高濃度氨引起結構蛋白、谷氨酸鹽載體，膠質纖維性蛋白、水通道蛋白4等的基因表達發生改變有關。也有研究發現肝性腦病患者中樞神經系統內阿片肽受體表達增加，血清中內源性阿片肽水平上升，應用其拮抗劑納洛酮后，患者神志恢復，故認為阿片肽類物質在肝性腦病發病機制中起到一定作用。還有其他神經毒性物質如硫醇、短鏈脂肪酸等也參與肝性腦病的發生，破壞血腦屏障，阻礙神經遞質的傳到，與氨有協同毒性作用。

縱觀肝性腦病發病機制的研究歷史，可看出肝性腦病的發病是多因素的。其中，氨中毒學說一直保持著其在肝性腦病發病機制中的中心地位，多種學說相互補充、相互聯系、相互影響，并隨著研究的深入有逐漸交匯融合的趨勢。除了神經毒性物質、神經遞質系統紊亂、星形膠質細胞改變的研究外，人們也把目光轉向炎癥反應、氧化/亞硝基化應激、消化道內寄生菌群、某些激素如褪黑素、神經類固醇等在肝性腦病發病中的作用，研究的深度和廣度也在不斷增加。另外，神經元細胞的改變和肝臟本身的病變也不容忽視。隨著對肝性腦病發病機制研究的不斷深入，肝性腦病的診斷和治療將會更加及時、有效。