20世紀60年代，球囊成形術（balloon angioplasty，BA）作為一項革命性新技術最早被應用于外周動脈疾病（peripheral arterial disease，PDA）的治療。1977年德國醫生Andreas Grüenzig在瑞士做了世界上第一例經皮冠狀動脈腔內成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA；又稱球囊血管成形術），從而給冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）的治療帶來新的治療方法。從那時起，經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）進入了快速發展的軌道。

裸金屬支架（bare mental stent，BMS）的出現在一定程度上解決了球囊擴張后可能會出現血管壁夾層、血管急性閉塞和血管彈性回縮的問題，但隨之卻帶來了另一不得不面對的挑戰，即支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）。血管內植入支架雖能起到支撐作用，緩沖血流剪切力，保持管腔結構，但金屬支架對血管內膜的持續性刺激，可導致血管內膜增生過度，發生ISR，且這一發生率并不低，遠期仍可達30%。為了降低ISR的發生率，人們嘗試過多種方法，如放射性支架植入或球囊所攜帶低能β射線的核素腔內放射治療，雖然短期ISR可明顯減少，但遠期受輻射段血管發生再次狹窄的速度卻比非輻射段血管要更快。在這一背景下，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）應運而生。

此類支架攜載免疫抑制劑或抗腫瘤藥物，在病變血管局部釋放后，可在較長時間內持續低劑量釋放所攜帶的藥物，能對過度增生的血管新生內膜進行有效抑制，因此能顯著降低ISR的發生率至5%～10%。遺憾的是，DES對血管內膜增生的抑制，在一小部分患者中卻可導致內皮延遲愈合，DES所攜帶的聚合物還可能導致血管壁的炎癥和血管內皮功能障礙，由此會誘發晚發或極晚發支架內血栓形成（stent thrombosis，ST）。伴隨DES出現的這種現象引發了人們對支架安全性的擔憂。此外，DES的植入要求延長雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）時間，這顯著增加了支架植入后的出血風險。對于某些特定患者的復雜病變，如糖尿病患者的小血管病變、彌漫性病變或分叉病變，DES在防止再狹窄方面的長期有效性仍值得進一步探討。

藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）的概念最早在20世紀80年代提出，但由于DES的出現并逐漸應用于臨床，DCB開始發展較為緩慢。受早期一些血管病變部位局部給藥研究的啟發，Ulrich Speck和Bruno Scheller一直致力于尋找一種新的、有別于以傳統支架為載體、影響內皮增生過程的藥物輸送系統。他們以對比劑為血管內藥物輸送的載體，將抗增生藥物——紫杉醇加入對比劑中，這樣隨著藥物溶解度的提高，病變局部藥物的濃度也大幅提高。在動物實驗中，他們給兩組豬冠狀動脈分別植入BMS和DES，植入BMS組術中冠狀動脈內給予紫杉醇和碘普羅胺灌注，最后發現BMS+局部灌注組新生內膜的形成被明顯抑制，且與植入DES組在血管內膜增生的抑制程度上并無顯著差異。上述表明，抗血管內皮增殖藥物短時間、大劑量作用于病變部位的效果并不差于這種藥物的持續性釋放，這也成為DCB日后發展的基礎。

有了前述研究的基礎和初步研究的結果，DCB的構想初見雛形。圍繞藥物的加涂、附著和釋放，人們在體外和體內做了大量的試驗和研究。將球囊充盈，其表面附著的藥膜便被動與球囊分離，并附著于血管壁，進一步被直接輸送入組織，這就是DCB的基本原理。要實現DCB的構想，第一步要做的就是給光滑的球囊表面涂上藥物。因此，首先要解決藥物涂層的技術相關問題，合適的藥物涂層技術和涂層設備是在逐漸摸索和反復實踐中形成的。最初嘗試將充盈的球囊放入藥液中浸泡，以此給球囊加載藥物，但球囊的光滑表面載藥量只能達10～20μg，遠低于DES的載藥量。浸涂后的球囊需被抽空并折疊，但當時并沒有折疊浸涂加載過藥物的球囊的成熟經驗。雖然通過抽吸的方法將球囊折疊簡單易行，但在折疊過程中球囊表面的涂層藥物流失嚴重，在這種情況下，人們開始嘗試浸涂折疊后的球囊。與浸涂充盈球囊相比，浸涂折疊后的球囊可使載藥量提高10%以上，且通過重復“干燥-浸潤”可將球囊表面的載藥量進一步提高。但后來發現在浸涂折疊球囊的過程中，涂層藥物在球囊皺襞與球囊中央軸間的溝中聚集，這一點在球囊充盈后，球囊表面藥物呈明顯非均勻的分布中得到證實。通過這種方法制備出來的折疊球囊，由于藥物在球囊表面分布不均勻，且載藥量仍低于預期，其效果開始并不被看好，但在豬的動物模型中卻發現其能有效地抑制冠狀動脈和外周血管因損傷而引起的內膜增生及ISR，后來在人體的臨床研究中也得出了相似的結果。通過不斷摸索，球囊折疊技術和藥物涂層方法已有了極大改進。更新的球囊折疊技術不僅能避免藥物過多的積聚在折疊球囊的皺襞里，還能減少藥物在球囊折疊包裝過程中的損失。將活性藥物、賦形劑和膠粘劑混合，可以實現藥物分布得更加均勻，載藥量精確可控，而且球囊擴張時藥物能達到快速轉移，球囊釋放后藥物在血管壁附著更加牢固。

受DES的影響并經過不斷篩選，紫杉醇和西羅莫司（雷帕霉素）成為首先考慮可使用的涂層藥物。由于紫杉醇水溶性低、脂溶性高，與血管壁附著后更難被清除，其血管毒性低，在較低的濃度下仍能維持對血管內皮細胞增生的有效抑制，故紫杉醇較西羅莫司更早被作為DCB的涂層藥物，且一直沿用至今。賦形劑有助于藥物的附著和釋放，并能調節藥物向血管壁轉移。動物研究和人體試驗均表明，添加了賦形劑的藥物涂層對血管內膜增生的抑制效果要明顯優于不添加賦形劑的藥物涂層。碘普羅胺性質比較穩定，涂層中加入碘普羅胺可以使涂層具有較多孔隙，大大提高了紫杉醇晶體顆粒的生物利用度，因此碘普羅胺較早被作為賦形劑應用于DCB，并一直沿用至今。目前已上市DCB被作為賦形劑的還有：尿素、蟲膠、丁酰檸檬酸三正己酯等。

圍繞紫杉醇DCB進入體內后紫杉醇的藥代動力學，人們還進行了大量的研究。動物研究表明，從進入鞘管到被輸送到靶病變治療部位，根據賦形劑的不同（碘普羅胺或尿素），DCB所攜帶紫杉醇的損失量可達26%～36%。當球囊被擴張后，球囊表面涂層崩解，紫杉醇結晶顆粒或被直接輸送到血管壁，或跟隨血流到了血管遠端，實際上，僅有一小部分紫杉醇顆粒被輸送到血管壁。輸送到血管壁的紫杉醇結晶顆粒大部分停留在血管壁表面，使得管壁內即刻組織紫杉醇濃度較高，但72小時內組織濃度即大幅降低，7天后組織紫杉醇濃度與植入紫杉醇涂層支架的狀況相仿。至于隨血流到血管遠端的紫杉醇結晶顆粒是否會給個體帶來不利影響，起初也是一個令人擔心的問題。研究發現，這種DCB釋放后產生的藥物顆粒遠多于DES植入后產生的藥物顆粒，但這種晶體顆粒多較微小，極少會產生微栓塞，多不會對遠端組織的微循環產生影響或有臨床癥狀。

在篩選出紫杉醇作為涂層藥物后，接下來的問題就是：紫杉醇的涂層劑量究竟是多少才能既有效又安全？有效指的是能充分抑制血管內膜增生；安全不僅指不致過度影響靶病變處的血管內皮化，誘發介入治療處血栓形成，還指的是這種載藥劑量不致對整個人體產生不良影響。2002年，一些早期的紫杉醇藥物涂層球囊（paclitaxel-coated balloon，PCB）陸續應用于動物研究。在首個豬冠狀動脈模型的動物實驗中，不同雛形和不同劑量的PCB對血管新生內膜抑制的有效性進行了檢驗。研究發現，PCB治療5周后可顯著減少介入治療段血管晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL），顯著增加最小管腔直徑（minimal lumen diameter，MLD），顯著降低最大新生內膜厚度；與紫杉醇低劑量組（1.3μg/mm ²）減少42%的新生內膜面積相比，紫杉醇常規劑量組（2.5μg/mm ²）減少新生內膜面積可達72%。后來的研究仍在豬冠狀動脈模型中進行，比較了不同載藥量（2μg/mm ²、3μg/mm ²、6μg/mm ²）的 PCB 對血管內膜增生的抑制情況。結果表明，4周后三組劑量的DCB均能達到對內膜增生的顯著抑制，且3μg/mm ²組和 6μg/mm ²組要優于 2μg/mm ²組；但與 3μg/mm ²組相比，6μg/mm ²組并未見對內膜增生抑制有進一步增強，所有劑量均在安全范圍內，且所有組均內皮化完全。

在臨床實際操作中，有些長病變可能需要用到多個DCB，這就不可避免地會出現兩個DCB部分重疊的問題，那么重疊部分血管段面臨的將是兩個DCB藥物劑量的釋放，這種雙倍劑量是否依然安全？DCB的擴張究竟控制在多長時間合適？Bodo Cremers等又在豬的模型中進行了下一步的試驗，這次他們把DCB紫杉醇的載藥量增加至5μg/mm ²，擴張時間控制在10秒、60秒和兩次60秒，兩次60秒又分為兩種情況：一組是同一個DCB在同一部位擴張兩次，兩次間隔30秒；另一組是第二個60秒重新換用一個新的DCB在同一部位擴張。該研究得出以下結果：所有組DCB均能顯著減少靶血管LLL，顯著增加MLD，各組治療段血管的造影再狹窄發生率均無顯著不同，擴張時間10秒組減少新生內膜面積57%，兩個DCB于同一部位先后擴張60秒的這一組減少新生內膜面積61%，各組治療段血管均內皮化完全，各種炎癥指標均無顯著性差異。由此可以得出以下結論：DCB被擴張后，大部分藥量于前10秒釋放，即使是兩個DCB先后于同一部位擴張，也不能進一步降低靶血管的新生內膜增生和再狹窄。這意味著，在某些冠狀動脈病變嚴重、不能耐受球囊長時間擴張而導致缺血的情況下，短時間（10秒）擴張DCB即能達到較長時間（60秒）擴張DCB的治療效果；即使存在兩個DCB重疊，重疊部位的紫杉醇接觸劑量達10μg/mm ²，動物實驗表明也是安全的。

前述早期的動物實驗，為了模擬DCB治療ISR的情形，都是在目標段血管按1：1.2的直徑比例先植入BMS，再用DCB擴張，以觀察DCB的治療效果。研究發現，這種情況下的血管愈合過程與植入DES后的血管愈合過程相類似。對于未植入支架的冠狀動脈內使用DCB，其血管愈合過程中能見到新生血管內膜的生成顯著受抑，纖維和血管平滑肌細胞再生緩慢，這一過程長達90天，直到180天才有所緩解，這也成為后來DCB治療冠狀動脈原發病變的理論基礎。在上述研究的基礎上，后來陸續又進行了一些DCB與DES治療效果對比的動物實驗。豬冠狀動脈的研究表明，與紫杉醇和西羅莫司涂層支架相比，BMS加DCB能顯著抑制介入治療后28天靶血管新生內膜的形成。早前的動物研究已顯示，無論哪種DES在植入后3～6個月，盡管仍有藥物的持續釋放，卻能見到新生內膜加速生長的現象。相反，這一點在DCB就不那么明顯，LLL減少和新生內膜受抑均要好于DES，且兩組的炎癥相關指標沒有差異。由此可以得出，在由損傷導致的血管新生內膜過度形成受抑方面，DCB的治療效果并不差于DES，DCB的攜載藥物即刻大量釋放并不意味著藥物的作用時間會縮短，BMS加DCB治療在實現血管早期內皮化，以及在較長時間內保持對新生內膜增生的抑制方面，存在著有別于DES的獨特優勢。

有了上述動物實驗的結果，DCB被逐漸應用于臨床，最早采用的仍是最經典且目前仍廣為使用的紫杉醇藥物涂層球囊導管（paclitaxel-coated balloon catheters，Paccocath）。Paccocath球囊是標準的血管擴張球囊，球囊表面以紫杉醇為基礎，表面添加親水間隔物對比劑——碘普羅胺（優維顯），碘普羅胺不僅能增加藥物的溶解度，提高紫杉醇的生物利用度，還能促進藥物釋放，增加藥物與血管壁的接觸面積，使藥物更易于附著于血管壁，紫杉醇的載藥量為3μg/mm ²。人體應用DCB的第一個研究是2006年發表的DCB治療BMS植入后ISR（BMS-ISR）的研究，即Paccocath-ISR Ⅰ研究。該研究表明，DCB治療后6個月后的LLL顯著低于普通球囊擴張［（0.03±0.48） mm vs.（0.74±0.86） mm， P=0.002］，6個月MLD和再狹窄發生率也顯著優于普通球囊擴張。后來進行的Paccocath-ISR Ⅱ研究擴大了入選人群，再次得出DCB治療BMS-ISR能顯著減少6個月LLL的結論，該研究延長了觀察時間，2年和5年主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACEs）均顯著優于普通球囊擴張。

在PCB治療BMS-ISR有了初步令人振奮的結果后，DCB又被拿來同DES對比。PEPCAD Ⅱ研究表明，DCB治療冠狀動脈BMS-ISR的療效至少與 DES 相當，6 個月 LLL 還要優于 DES［（0.17±0.42） mm vs.（0.38±0.61） mm， P=0.03］，耐受性良好，且無需要再次植入支架。針對DES植入后的ISR（DESISR）也進行了許多研究。PEPCAD-DES研究顯示，DCB與普通球囊相比，無論是LLL、再狹窄，還是MACEs，DCB均優于普通球囊擴張，DCB對二次介入治療以上的復雜病變更加安全、有效。ISAR DESIRE-3研究顯示，DCB治療DES植入后ISR的療效與DES相當，且DCB更安全。PEPCAD China ISR研究證實了DCB的安全性和有效性，DCB治療DES-ISR可以避免再次植入支架，效果不差于再次植入DES，是治療DES-ISR的更佳選擇。

需要指出的是，也有一些研究顯示了治療ISR使用DES較DCB似乎更有利。RIBS Ⅴ研究比較了PCB和西羅莫司涂層支架對于BMS-ISR治療的有效性，研究表明，EES治療組的晚期造影結果要優于PCB治療組，9個月造影首要終點MLD前者顯著高于后者［（2.36±0.6） mm vs.（2.01±0.6） mm， P<0.001］，但兩組的1年MACEs和靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）發生率均無顯著性差異（1年MACEs：6% vs. 8%， P=0.6；TLR：2% vs. 6%， P=0.17）。RIBS Ⅳ研究比較了PCB和EES對于DES-ISR治療的有效性，結果表明，EES組6～9個月造影隨訪的MLD顯著高于PCB治療組［（2.03±0.7） mm vs.（1.80±0.6） mm， P<0.01］，直徑再狹窄發生率顯著低于后者［（23±22）% vs.（30±22）%， P<0.01］，1年靶血管血運重建（target vessel revascularization，TVR）發生率也顯著低于后者 （8% vs. 16%， P=0.035）。一項光學相干斷層成像 （optical coherence tomography，OCT）的研究用支架小梁被血管內皮的覆蓋程度來衡量血管的愈合情況，結果發現PCB治療BMS-ISR后1年的血管內皮愈合較完全，但LLL要高于EES治療組（0.28mm vs. 0.07mm， P=0.01）。

盡管如此，基于上述臨床研究并結合大型薈萃分析的結果，目前認為，對于任何類型的ISR，DCB治療不差于再次植入西羅莫司或紫杉醇涂層支架，2014年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲心胸外科學會（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）心肌血運重建指南推薦使用DCB治療各類ISR，包括BMS-ISR和DES-ISR，證據等級為ⅠA級。2016年我國發布的《藥物涂層球囊臨床應用中國專家共識》也對此作出了推薦。

隨著DCB使用經驗的逐步積累和更多臨床研究結果的公布，除了再狹窄性病變，DCB也越來越多地被應用于其他冠狀動脈治療領域，目前主要集中于小血管病變和分叉病變。PEPCAD Ⅰ研究和BELLO研究奠定了DCB在原發性冠狀動脈小血管病變中的治療地位。前者的研究結果表明，單純DCB治療方案（DCB-only strategy）處理小血管病變要優于DCB+BMS的聯合治療；后者的研究發現，DCB防止支架內LLL要明顯優于DES，單純DCB的治療方案似乎效果更佳。2014年Schulz報道了單純DCB治療分支直徑≥2mm原發性分叉病變的結果，研究表明，單純DCB而不額外植入支架的策略對于原發性冠狀動脈分叉病變是安全、可行的，再狹窄及TLR發生率均較低。PEPCAD-BIF研究顯示，DCB較普通球囊在分叉病變的治療中更具優勢。根據這些研究的結果，目前認為，在小血管和分叉病變的治療中，DCB是除DES以外一種可行的治療手段。除此以外，對于一些特定患者或特殊情形的病變，如糖尿病患者、急性心肌梗死患者、冠狀動脈彌漫性病變、鈣化病變，甚至慢性閉塞病變，應用DCB治療也都進行了一些探索，并陸續有相關臨床研究推出，本書在后續章節會有一定的涉及。

不可否認，DCB治療有其獨特的優勢，如避免了金屬支架的植入，縮短了雙聯抗血小板的時間，契合了所謂“介入無植入”的理念。鑒于現有的循證醫學證據，在處理再狹窄性病變中，DCB顯示了其良好的效果，對于其他一些有選擇的病變或不能耐受、不適合長期口服雙聯抗血小板藥物的患者，DCB也可被有選擇地使用。此外，DCB的使用有其特殊的要求，如病變的預處理須充分，預處理后不能有顯著的殘余狹窄、C型以上嚴重夾層或慢血流，本書在后續相關章節會有述及。

未來DCB的發展除了尚須更多臨床研究的證實，DCB本身的制作工藝也存在一定的改進空間，如制備非晶體結構、載藥濃度更低而療效并不降低的涂層球囊。研發不同的涂層方法和藥物輸送工藝，以提高藥物的利用效能，降低藥物在輸送過程中的損失，使藥物膠囊化或試驗其他抗內皮增生藥物是目前的研發熱點。