自Rokitansky于1860年首先報道子宮內膜異位癥以來，直至1921年Sampson發表經血逆流種植學說以前，該病并未引起人們的重視。Sampson的學說引起了醫學界的極大關注，成為研究的熱點。但至今，子宮內膜異位癥的病理生理學仍舊是一個沒有最終解決的問題。近年來關于子宮內膜異位癥的病理生理研究有了很大的進展，特別是對其免疫相關因素、內分泌變化、血管生成機制的深入研究，揭示了腹腔內各種細胞因子以及各信號通路在疾病發展過程中的相互作用，使人們對該疾病的發生發展過程有了進一步的認識。

長久以來，子宮內膜異位癥被認為是雌激素依賴性疾病。子宮內膜異位癥的發病及病理生理改變與雌孕激素及其代謝途徑有著密切的關系。雌、孕激素受體異常也在其中發揮了重要作用。

近年來的研究發現，除傳統內分泌機制之外，子宮內膜異位癥的發生似乎更與異位子宮內膜的自分泌機制有關。最新的研究表明子宮內膜異位癥病灶可以產生雌激素。芳香化酶P450是雌激素生物合成的關鍵酶，正常子宮內膜和肌層是不表達芳香化酶P450的，但在子宮內膜異位癥患者的在位子宮內膜中芳香化酶P450的表達是上調的，并且表現出與疾病分期無關的異常高表達。同樣，在異位的子宮內膜病灶中芳香化酶P450也是高度表達的。芳香化酶P450催化雄烯二酮（A）或睪酮（T）轉化為雌酮（E ₁），后者在顆粒細胞經I型17β-羥甾脫氫酶（17β-HSD1）催化轉變為雌二醇（E ₂）。因此，在子宮內膜異位癥患者芳香化酶P450高表達的情況下，無論是在位還是異位子宮內膜都會產生過量的雌激素。

過量的雌激素可以刺激環氧合酶-2（COX-2）表達。COX-2是前列腺素合成的關鍵酶，在生長因子和促炎性細胞因子包括IL-1β、TNF-α、IFN-γ和IL-17的存在下，COX-2被誘導催化花生四烯酸合成前列腺素E ₂（PGE ₂）。在異位子宮內膜的間質細胞中，前列腺素以劑量依賴的形式通過cAMP細胞信號級聯反應誘導芳香化酶P450產生。研究也證實子宮內膜異位癥患者在位和異位的子宮內膜組織中COX-2 mRNA表達也是增加的。

總之，子宮內膜異位癥患者在位和異位內膜中芳香化酶P450和COX-2的異常表達形成了一個局部的雌激素優勢狀態。當芳香化酶P450陽性的子宮內膜流入盆腔，局部促發炎癥反應，芳香化酶活性進一步增強，雌激素分泌增加，促進異位的子宮內膜生長。

在子宮內膜異位癥患者的在位和異位內膜中，雌激素受體表達是異于正常人群的。雌激素受體-α（ER-α）和雌激素受體-β（ER-β）分別由不同的基因編碼，兩者的作用不完全相同。ER-α受ER-β的介導和調節。在正常子宮內膜，發揮主要作用的是ER-α，而ER-β的mRNA和蛋白表達極低甚至缺失；但在子宮內膜異位病灶及其在位子宮內膜中，ER-β和ER-α的表達正相反，表現為ER-β的高表達，ER-α的低表達。研究表明ER-β的高表達可以抑制ER-α的表達，使得子宮內膜異位癥患者表現為ER-α和ER-β的比值下降。Dyson在2014年證實ER-β的高表達是因為其啟動子區的低甲基化造成的。

子宮內膜異位癥患者的在位和異位子宮內膜還存在孕激素抵抗現象，目前孕激素抵抗的機制尚不完全明了，研究認為孕激素抵抗的分子生物學基礎可能與雌孕激素受體表達異常有關。孕激素受體（progesterone receptor，PR）是核受體家族成員之一，孕激素與細胞內受體結合，通過調節特異基因表達而發揮生理功能。雌激素可以誘導子宮內膜組織及其間質細胞產生孕激素受體，使其對孕激素產生反應，ER-α對這一誘導作用具有調節功能。異位病灶的內膜組織中ER-α/ER-β下降，導致雌激素不能夠誘導孕激素受體表達，進而造成了孕激素受體的缺失，最終發生孕激素抵抗。

孕激素抵抗的結果是內膜局部的雌激素水平升高。在正常子宮內膜中，孕激素作用于間質細胞的孕激素受體后，使之分泌維甲酸，后者在來自于內膜間質細胞的孕酮調節因子通過旁分泌的方式作用下，在內膜上皮細胞誘導合成2型17β-羥化類固醇脫氫酶（17β-HSD2），促使雌二醇向雌酮轉化，直接促進雌二醇的滅活，避免高生物活性的雌二醇在局部過度蓄積，避免對靶器官的過度刺激，引起異常的組織細胞增殖。但發生孕激素抵抗時，17β-HSD2產生減少，雌二醇滅活作用降低，使得局部雌二醇濃度升高。在子宮內膜異位癥患者異位病灶中孕激素抵抗普遍存在，這導致了局部雌激素濃度升高，進一步促進病灶的生長。

總之，子宮內膜異位癥時在位和異位內膜雌孕激素受體亞型的異常表達導致了內膜局部的孕激素抵抗和高雌激素狀態，這是促進子宮內膜異位癥發生發展的另一個原因。

盡管90%的女性可能發生經血逆流，但僅有一少部分可能會發生子宮內膜異位癥。人們開始探討是否子宮內膜異位癥患者的免疫系統存在缺陷，因而不能識別內膜碎片并對其做出適當的免疫應答。同時還有人提出是內膜碎片自身發生了某些變化，使得它獲得了免疫逃脫的能力。不能除外這種可能性，就是在子宮內膜異位癥的患者，內膜和免疫功能都發生了異常。免疫機制在子宮內膜異位癥的發生、發展各個環節起到重要作用。近年來的研究表明，免疫異常對異位內膜的種植、黏附、增生具有直接或間接的作用，表現為免疫監視、免疫殺傷功能減弱，黏附分子協同促進異位內膜的定位和種植，免疫活性細胞釋放的細胞因子促進異位內膜存活和增殖。

許多研究報道了子宮內膜異位癥與細胞免疫缺陷間的關系，認為子宮內膜異位癥患者局部及全身的異常免疫機制不能阻止子宮內膜的異位種植，并導致其定位和增殖。無論是天然免疫細胞，包括巨噬細胞、中性粒細胞、樹突細胞和自然殺傷細胞，還是獲得性免疫細胞，包括T細胞和B細胞，都可能參與了子宮內膜異位癥的發病。

巨噬細胞源自單核細胞，而單核細胞又來源于骨髓中的前體細胞。巨噬細胞是一種同時參與特異性免疫與非特異性免疫過程的免疫細胞，是天然免疫的主要功能細胞，構成了機體免疫的第一道防線。其主要功能是以固定細胞或游離細胞的形式對細胞殘片及病原體進行噬菌作用，并激活淋巴細胞或其他免疫細胞，令其對病原體作出反應。巨噬細胞在炎癥和宿主防御中發揮中心作用，包括吞噬、抗原遞呈、分泌多種細胞因子和生長因子。隨后的研究還發現巨噬細胞參與組織修復和血管的新生。近年來巨噬細胞在子宮內膜異位癥發生、發展中的作用受到了廣泛關注。研究表明子宮內膜異位癥相關巨噬細胞（endometriosis associated macrophages）在活化狀態和功能上接近選擇性活化（M2）的巨噬細胞，與腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）有一定相似性，是一群抗炎、促修復的巨噬細胞，在促進內膜組織存活、子宮內膜異位癥血管生成、病灶生長等病理過程中發揮重要作用。

子宮內膜異位癥是一種慢性炎癥過程。內膜碎片逆流入腹腔，在腹腔引起炎性反應。腹腔中的巨噬細胞能感知隨經血逆行到腹腔內的內膜發出的各種信號，主要包括炎癥因子、局部缺氧、局部出血及鐵超載、組織碎片等，巨噬細胞在趨化因子的作用下聚集在腹腔微環境中，清除組織碎片和維持局部的穩態。在子宮內膜異位癥微環境中的巨噬細胞受到誘導和調控，發生基因表達和行為功能的改變，高表達G蛋白偶聯的雌激素受體（GPER），從而增強對雌激素的敏感性。在雌激素的作用下活化的巨噬細胞會產生一系列效應，釋放多種白細胞介素（如IL-1、IL-6、IL-8）、趨化因子、生長因子、血管新生因子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），這些細胞因子能促進內膜組織在腹腔中黏附、增殖、侵襲、血管新生，最終導致子宮內膜異位癥的發病。另外，實驗表明，用雌激素處理子宮內膜異位癥小鼠，病灶中巨噬細胞的募集和活化增強，體外環境中雌激素能刺激巨噬細胞釋放神經因子，從而參與介導疼痛的發生。同樣，巨噬細胞也是在腹腔液中導致促炎性細胞因子和有趨化作用的細胞因子升高的原因。

除了參與內膜細胞的腹膜種植和生長，巨噬細胞還是血管生成的調節因子TNF-α和IL-8的主要來源，以及通過產生VEGF參與缺氧介導的血管生成的過程。在血管內皮細胞培養液中加入子宮內膜異位癥患者的腹腔巨噬細胞，能明顯促進血管內皮細胞的增殖；當加入特異性VEGF單抗后，其增殖作用消失；而來源于正常盆腔的巨噬細胞對血管內皮細胞的增殖作用不明顯，表明子宮內膜異位癥患者腹腔液中巨噬細胞促血管增殖的活性增強。體外研究也進一步證實，子宮內膜異位癥患者腹腔巨噬細胞分泌VEGF的能力較正常對照組增強。在巨噬細胞耗盡的Balb/C小鼠，子宮內膜異位病灶不僅體積縮小、重量減輕，且其病灶的血管生成也會減少，這些都意味著巨噬細胞參與了血管生成與發育的過程。

由于腹腔內的巨噬細胞為終末細胞，本身不具備增殖能力，因此，外周血單核細胞遷入腹腔是極為重要的環節。單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）在此環節發揮了重要作用。MCP-1是一種由76個氨基酸殘基構成的堿性蛋白質，是對單核細胞具有特異性趨化及激活能力的細胞因子，是在腫瘤發生過程中吸引單核細胞浸潤至腫瘤組織處的強有力的介質。大量研究證實，子宮內膜異位癥患者腹腔的MCP-1水平增高，趨化活性增強，募集外周血單核細胞進入腹腔，是腹腔液中巨噬細胞數目和活性增強的主要原因。

中性粒細胞來源于骨髓，具有分葉形或桿狀的核，胞質內含有大量既不嗜堿也不嗜酸的中性細顆粒；這些顆粒多是溶酶體，內含髓過氧化酶、溶菌酶、堿性磷酸酶和酸性水解酶等豐富的酶類，與細胞的吞噬和消化功能有關；具有趨化作用、吞噬作用和殺菌作用。研究認為中性粒細胞在子宮內膜異位癥的發病機制中發揮了重要作用。用子宮內膜異位癥患者的血漿或腹腔液培養健康女性的中性粒細胞，發現其表現為凋亡率的下降。這表明在子宮內膜異位癥患者的血漿和腹腔液中存在著潛在的抗凋亡因子，而在健康女性則沒有這種抗凋亡能力。這項研究也表明了子宮內膜異位癥患者中性粒細胞抵抗自發性凋亡的能力高于正常女性。有研究指出這可能參與了異位的子宮內膜細胞免疫抑制過程。

樹突細胞（dendritic cells，DCs）是一種抗原遞呈細胞，是激活適應性免疫的重要因素。樹突細胞是已知體內功能最強、唯一能活化靜息T細胞的專職抗原遞呈細胞，是啟動、調控和維持免疫應答的中心環節。不成熟的樹突細胞在腹膜表面是不存在的，但是在子宮內膜異位癥患者的病灶及其附近的腹膜表面均可發現不成熟的樹突細胞。并且在子宮內膜異位癥患者宮腔內膜的基底層和功能層的樹突細胞也都明顯減少。其導致子宮內膜異位癥發病的機制尚不清楚，有研究指出可能與促進血管生成以及激活適應性免疫相關。

NK細胞（nature killer T cells，NK cells）作為一類無需致敏而具有細胞毒性的淋巴細胞在機體的抗腫瘤機制中發揮著重要的作用。子宮內膜異位癥時子宮內膜組織之所以能夠異位種植，并且可以像腫瘤細胞一樣廣泛的播散，可能與機體的NK細胞異常有關。研究證實，子宮內膜異位癥患者腹腔中NK細胞的細胞毒性受到損傷，對自身或異體子宮內膜細胞毒性明顯降低。在重度及重度子宮內膜異位癥腹腔液中，NK細胞殺傷活性下降更明顯，因而不能有效防止逆流的子宮內膜細胞在腹膜上種植生長。用子宮內膜異位癥患者的血清或腹腔液處理NK細胞，NK細胞的殺傷活性也明顯下降。NK細胞的活力下降是一種功能性的改變，而不是數量上的變化。切除子宮內膜異位癥病灶可以逆轉NK細胞功能，提示NK細胞介導的自然免疫對異位內膜種植可能具有調節作用。

淋巴細胞是由骨髓中的造血干細胞分化、發育而來的。其中的一部分造血干細胞隨血流進入胸腺，并在胸腺內發育成淋巴細胞，這一類細胞稱為T淋巴細胞（T lymphocyte cells，T cells）。另一部分造血干細胞在骨髓中發育成淋巴細胞，這一類細胞稱為B淋巴細胞。在體液免疫過程中，T細胞可起抗原呈遞作用，將經過吞噬細胞處理過的抗原呈遞給B細胞，B細胞接受抗原刺激后，開始進行一系列的增殖、分化，形成效應B細胞和記憶細胞，效應B細胞產生的抗體可以與相應的抗原特異性結合，發揮免疫效應。在細胞免疫過程中，T細胞接受抗原刺激后，開始進行一系列的增殖、分化，形成效應T細胞和記憶細胞，效應T細胞與被抗原入侵的宿主細胞（即靶細胞）密切接觸，激活靶細胞內的溶酶體酶，使靶細胞的通透性改變，滲透壓發生變化，最終導致靶細胞裂解死亡。細胞內的抗原也因失去藏身之所而為抗體消滅。子宮內膜異位癥患者在位和異位內膜中T淋巴細胞數量及亞群分布發生了變化，主要表現為CD4 ⁺和CD8 ⁺比例失調。CD4 ⁺細胞具有輔助細胞免疫和體液免疫應答的作用，CD8 ⁺細胞則是重要的效應細胞。CD8 ⁺細胞活化后分化為細胞毒性T細胞，識別內源性抗原肽，進而殺傷靶細胞。過度活化的CD8 ⁺導致CD4 ⁺細胞、B細胞和巨噬細胞的功能受到抑制，使機體不能及時清除隨經血逆流入盆腔的子宮內膜組織，使其在異位種植生長而發生子宮內膜異位癥。

調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群，Treg細胞包括 CD4 ⁺、CD25 ⁺Treg、Ⅰ型 Treg細胞（Tr1）、輔助性 T 細胞 3（Th ₃）等，其對機體內免疫環境的穩定起著重要的作用，與自身免疫性疾病的發生關系密切，其異常表達可導致自身免疫性疾病。作為免疫調節細胞，其活化可調節免疫細胞（如巨噬細胞、細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等）的免疫應答，引起免疫失調。在子宮內膜異位癥患者的體內可觀察到Treg細胞數量在病灶中心區域有顯著的升高，而在病灶附近和遠離病灶的腹膜處則顯著下降；在紅色病灶中要比在陳舊的瘢痕化的異位病灶中增多。疫組組化的方法也發現子宮內膜異位癥患者外周血和內膜組織中，CD4 ⁺CD25 ⁺Treg表達明顯增加。Treg細胞可通過干擾免疫細胞對子宮內膜組織細胞的作用，造成子宮內膜異位癥患者機體免疫內環境的異常，出現免疫功能低下和免疫逃逸，最終造成腹腔內免疫耐受狀態，為異位病灶的種植和生長提供條件。結果提示EMs中病灶的血管分布狀況以及病灶形態可以干擾Treg細胞對機體內免疫反應的控制和調節。

總之，在子宮內膜異位癥患者中，免疫細胞無論在數量上還是在功能上都發生了改變，這些改變導致了機體免疫監視和細胞清除的能力下降，促進了子宮內膜異位癥的發病。

由于機體免疫機制的異常使異位的子宮內膜發生種植和黏附。而此時機體的免疫機制可能進一步失控，各種激活的免疫細胞分泌釋放一系列細胞因子，導致腹腔液中上述細胞因子水平升高。細胞因子是免疫系統的重要介質，子宮內膜異位癥患者免疫細胞所分泌的細胞因子在血漿以及腹腔液中的表達都是異常的。

白細胞介素（interleukin，IL）簡稱白介素，是活化的T淋巴細胞和巨噬細胞產物，參與免疫細胞合成以及全身多種自身免疫性疾病、炎癥性疾病和惡性腫瘤等疾病的發生和發展。許多研究表明，子宮內膜異位癥的發病是受炎性介質和免疫細胞控制的，尤其是IL的產生和作用的發揮。子宮內膜異位癥患者體內巨噬細胞數量增多，血清IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 等細胞因子水平明顯增加，而 IL-13、IL-17 水平降低。臨床上IL既可用于EMS患者治療前后治療效果的評估，也可作為判斷EMS早期復發的有效指標。

IL-6由多種淋巴細胞和非淋巴細胞樣組織細胞合成和分泌，參與機體急性炎性反應。在免疫系統中，誘導B細胞增殖分化并分泌免疫球蛋白，促進機體產生自身抗體、誘導細胞毒性作用，影響正常免疫和生殖功能；還可作為炎癥刺激因子使局部形成非細菌性炎癥，加速異位內膜細胞的吸附、粘連和內膜中細胞外基質的破壞，誘導血管內皮生長因子的表達，參與血管形成，從而參與異位內膜種植、黏附生長及維持過程。IL-6還可以促進芳香化酶的表達，進而使局部雌激素的水平增加。子宮內膜異位癥患者血清IL-6在早中期明顯升高，隨著腹腔鏡手術后異位病灶的清除而明顯下降。

IL-8是由單核巨噬細胞、血管內皮細胞產生的，具有激活和誘導T細胞、B細胞分化，增強單核細胞、NK細胞殺傷靶細胞的作用，趨化、激活中性粒細胞的作用，促進中性粒細胞和溶酶體活性及吞噬功能，是機體炎性反應的重要介質，在宿主抵御組織損傷過程中起重要作用。研究發現子宮內膜異位癥患者腹腔液中IL-8含量顯著增加，另外一些研究顯示IL-8的水平與疾病程度顯著相關。在子宮內膜異位病灶的上皮細胞和間質細胞中，IL-1可以誘導IL-8的分泌，而雌激素的刺激可以加強子宮內膜異位癥細胞對IL-1的反應。在接下來的研究中，科學家用重組的IL-8作用于兩個人類的內皮細胞系，發現導致了內皮細胞的增殖、毛細血管的構建、抑制凋亡、促進抗凋亡基因的表達，以及上調基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase，MMP-2）和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達。MMP可降解細胞外基質和基膜，與細胞的侵襲性生長密切相關。因此IL-8在子宮內膜異位癥的發生、發展中起到了促進血管生成和細胞黏附的作用。

IL-12為NK細胞刺激因子，主要由巨噬細胞產生，可激活NK細胞和T細胞，增強抗體依賴細胞介導的細胞毒作用及NK細胞毒作用。研究發現子宮內膜異位癥患者IL-12水平高于非子宮內膜異位癥患者，其細胞毒性可能對卵母細胞產生影響。

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是由巨噬細胞、單核巨噬細胞和淋巴細胞等分泌的，具有廣泛生物學作用，參與免疫應答和多種生理病理過程，包括抗腫瘤、免疫調節、免疫介導、細胞毒性、細胞調節等。近年來研究發現，其與子宮內膜異位癥的發生關系密切。子宮內膜異位種植后，異位內膜作為抗原刺激患者的免疫系統，誘發機體產生體液和細胞免疫應答，顯著增加腹腔液中巨噬細胞的數量、活化程度以及外周血淋巴細胞的活性，使TNF產生增加。TNF-α在低劑量時主要表現為免疫調節，濃度高時引起病理損傷，誘導炎性細胞因子單核細胞趨化蛋白-1、IL-6、IL-8的釋放，促進異位內膜細胞增殖、炎性細胞浸潤、新生血管生成等，從而形成異位病灶。研究證實，子宮內膜異位癥患者血清TNF-α水平升高，且隨病情加重而顯著升高，可能系腹腔液內存在的大量TNF-α入血所致，也可能與子宮內膜異位癥患者外周血單核細胞活性增強，免疫防御功能被破壞，導致機體的細胞因子調節系統紊亂有關。

細胞與細胞、細胞與細胞外基質的黏附作用是多細胞生物的基本生物學現象。黏附作用是通過一系列位于細胞膜表面的黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）或稱為細胞黏附受體所介導的。CAM除了參與多種生理及病理過程外，在胚胎的分化發育、正常組織結構的維持、損傷的修復、炎癥和免疫反應以及腫瘤的轉移等方面都起著重要的作用。近年來研究發現，人類子宮內膜的腺上皮及基底膜均有多種CAMs的表達，有些呈周期性變化，并與子宮內膜的種植窗同步。某些CAMs可能參與了異位子宮內膜的定位、黏附以及種植的過程，并可通過干擾子宮內膜對胚胎的容受性導致不孕。目前已經發現的CAMs有50余種，分別屬于免疫球蛋白超家族、整合素家族、選擇素家族和鈣黏附素家族等。有研究顯示整合素αvβ3在在位內膜中表達減少或缺失，但在異位內膜中表達增加，提示αvβ3參與了異位內膜種植和侵襲，并有助于新生病灶的血管生成。Marianowski在2013年再次通過實驗證實了在子宮內膜異位癥患者的異位病灶中其αvβ3表達升高。CAMs的異常表達與子宮內膜異位細胞的異常黏附主要表現在以下幾個方面：①子宮內膜異位病灶局部免疫細胞分布的改變，導致不同的細胞因子、炎癥介質的分泌，進而引起CAMs的差異性表達；②CAMs具有介導細胞移動的功能，這對異位內膜的選擇性定位具有促進作用；③在整合素家族黏附分子的介導作用下，CAMs參與異位子宮內膜細胞與基質的黏附作用，這是異位內膜細胞進一步種植、增殖的基礎；④鈣黏附家族的CAMs以自身識別的方式保證異位內膜細胞的聚集；⑤CAMs表達的增多，可以降低NK細胞的活性，使其免疫殺傷功能降低。

除此之外，巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）可以促進上皮細胞的增殖及其與腹膜間質細胞間的黏附。已有研究發現，子宮內膜異位癥患者腹腔液中M-CSF的水平明顯高于正常患者。而且，子宮內膜異位病灶內M-CSF和M-CSF受體的表達水平也明顯升高。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）也在子宮內膜異位癥的發病中起到重要作用。基質金屬蛋白酶是一個大家族，因其需要Ca ²⁺、Zn ²⁺等金屬離子作為輔助因子而得名。MMPs可降解細胞外基質和基膜，與細胞的侵襲性生長密切相關。研究認為，MMPs可能與子宮內膜異位組織對周圍基質的侵蝕性有關。近期的研究表明MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9水平在子宮內膜異位癥患者中均增加。而金屬蛋白酶組織（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）是 MMPs的天然抑制因子，MMPs/TIMPs的表達異常導致細胞外基質合成和降解失衡，增加組織的侵襲性。這是子宮內膜異位癥發生過程中一個重要的環節。

內分泌系統和免疫系統之間的交互作用，對子宮內膜異位癥的發生和疾病的進展也起到很大的影響。在內膜異位病灶組織中，性激素受體可以明顯的改變免疫應答，通過ER-α介導的雌激素信號具有抗炎性和促炎性的雙重作用，而ER-β的高表達可以激活炎癥復合物并且調節腫瘤壞死因子（TNF）誘導的凋亡。激素本身也可以直接影響免疫系統。雌激素和孕激素能增加子宮內膜異位癥患者在位內膜內皮細胞中的單核細胞趨化因子-1（MCP-1）mRNA和蛋白的表達，而在健康人群的子宮內膜則不會發生該現象。MCP-1在外周血單核細胞遷入腹腔這一環節中起到重要作用，參與了子宮內膜異位癥的發病過程。雌激素還可以通過增加子宮內膜異位癥患者腹膜巨噬細胞分泌IL-6和TNF，從而促使形成炎性環境。

內分泌和免疫相互作用的另外一個表現是芳香化酶的表達。在異位病灶內膜間質細胞中，巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可以增加芳香化酶P450 mRNA和蛋白的表達。同時，用雌激素處理同樣的細胞，其MIF mRNA和蛋白的表達也會增多，也就是說雌激素-MIF-細胞色素P450之間存在著激素-炎性因子的正反饋。前面已經講過，雌激素還可以刺激前列腺素E ₂（PGE ₂）合成，PGE ₂又刺激這些細胞中芳香化酶P450活性，使其合成更多的雌激素，形成了同樣的正反饋。在一定濃度的雌激素作用下，子宮內膜異位癥在位及異位內膜的MIF表達增高，使逆流入盆、腹腔的內膜碎片易侵襲、形成新生血管及分裂增殖，最終形成異位病灶。對激素與炎性因子系統間正反饋的進一步研究可能有利于揭示子宮內膜異位癥患者內環境動態變化的原因。

綜上所述，子宮內膜異位癥是機體免疫功能紊亂、細胞因子分泌失調的一種免疫性疾病，免疫因素在其發生、發展中的重要作用已得到很多學者的證實。隨著分子生物學的進一步發展，希望能從免疫學以及免疫相關因子的角度，對子宮內膜異位癥的發病機制進行深度的剖析，為其治療和預防提供新的依據。

子宮內膜異位癥（EM）的發病機制存在多種學說，Sampson提出的經血逆流理論是目前公認的主要學說，但在育齡婦女中經血逆流的發生率約為90%，而EM的發病率僅為10%～15%，可見經血逆流只是EM形成的一個誘因。逆流經血中的子宮內膜之所以能夠成功地在異位種植生長，與局部新生毛細血管的形成有關，這些新生血管把異位的子宮內膜細胞和循環系統直接連接起來，使得供給異位病灶生長的物質交換得以進行，子宮內膜在異位部位的快速生長離不開異位病灶中新生血管的形成。2004年，Goteri等研究發現血管生成因子能夠促進卵巢子宮內膜異位囊腫尤其是巨大的雙側內膜異位囊腫的生長，并在囊腫增生過程中促進組織粘連形成纖維結締組織。近年的研究進一步表明，足夠的血液供應是子宮內膜異位病灶形成的關鍵條件，逆流經血中的子宮內膜只有經過黏附-侵襲-血管生成才能在腹腔內生長形成異位病灶。EM的某些生物學行為與惡性腫瘤極為相似，像在惡性腫瘤組織中一樣，血管生成是EM病灶種植和增殖的必要條件。但到目前為止，EM血管生成的確切機制尚不完全清楚。

機體的血管形成有兩種方式：血管發生（neovascularization）和血管生成（angiogenesis）。血管發生是指胚胎在發育過程中血管細胞的發育；而血管生成則是血管生長的后期階段，是從成體血管中以出芽或分支的方式發展出新生血管的過程。目前認為血管生成過程包括以下四個階段：①血管通透性增加并且出現滲漏；②原血管基膜的降解；③內皮細胞的增生與遷移；④新生血管床的成熟和穩定。血管生成是眾多生理過程所必需的，尤其是在胚胎發育的過程中作用尤其重要。在女性，非病理性的血管生成過程發生在黃體形成和月經周期中。在正常狀態下，血管生成處于穩定狀態，是由于促進血管生成的因子和抑制因子處于平衡狀態；但在一些情況下可能打破這種平衡，使得血管生成作用占據上風，如風濕性關節炎、糖尿病視網膜病變、牛皮癬及腫瘤等。

在臨床實踐中發現，新鮮的EM病灶周圍會有很多新鮮血管，對盆腔異位病灶的形態學研究證實，異位的子宮內膜基底部毛細血管的數量和面積均顯著增多，新鮮的紅色病灶較陳舊的棕色病灶具有更豐富的毛細血管，均提示EM的發生、發展與新生血管的形成可能存在密切的關聯。

血管生成是一個復雜的過程，大量的血管生成因子和抑制因子牽涉其中，Hanahan等提出了血管生成的開關平衡假說，認為血管生成是血管生成促進因子與抑制因子共同調節的結果，在正常狀態下兩者達到平衡的效果，而在異常狀態如腫瘤組織中，兩者失去了平衡，血管生成的“開關”被開啟，血管生成更加活躍。分子生物學研究表明血管生成還受到癌基因、抑癌基因以及其他一些基因的調控。癌基因可能通過編碼血管生成因子或其受體、或通過間接方式刺激產生血管生成因子，也可通過減少血管生成抑制劑的合成而促進血管生成。如癌基因 ras、 raf、 sro和抑癌基因 rHL、 p53的突變，都可增加血管內皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達。

子宮內膜的血管生成同樣受促進因子和抑制因子的雙重控制，最主要的血管生成促進因子包括VEGF和它的受體VEGFR-1、VEGFR-2，其他在內膜中表達的血管生成促進因子還包括神經纖毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血 小 板 源 性 內 皮 細 胞 生 長 因 子（platelet-deriver endothelial cell growth factor，PDGF）及前動力蛋白（prokineticin，PK）等。抑制血管生成的細胞因子包括內皮抑素（endostatin，ENS）、血小板反應蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）、血纖維蛋白溶酶原（plasminogen，Plg）等。另外，子宮內膜血管的重塑還受血管生成蛋白（angiogenin，Ang）和其受體，以及金屬基質蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的調控。并且有證據表明雌激素能夠通過不同的渠道同時起著促進和抑制內膜血管生成的作用。

Matsuzaki等證實血小板源性生長因子受體（PDGFRA）是EM血管生成的上調基因；Absenge等觀察到 Cyr61基因通過編碼一個隱匿的富含半胱氨酸的肝素結合蛋白促進EM中細胞粘連、遷移和血管生成，并且異位病灶中 Cyr61基因含量顯著高于在位子宮內膜。

血管內皮生長因子（VEGF）是一種二聚體糖蛋白，主要是由子宮內膜的間質細胞、上皮細胞、血管平滑肌細胞以及間質中的一些炎性細胞如中性粒細胞和巨噬細胞等產生。VEGF能夠高度特異的促進血管內皮細胞進行有絲分裂、趨化和增高血管通透性，是目前為止發現的作用最強、最重要的促血管生成因子，可直接并且特異地作用于血管內皮細胞，促進新生血管的形成。因此VEGF的過度表達可能是導致EM發生的重要因素，其與脫落內膜的侵襲與轉移及EM的發生、發展都可能有著密切的關系。

Oosterlyneck等在1993年首次發現并證實了VEGF在子宮內膜異位癥患者腹水中的表達水平高于非子宮內膜異位癥的患者，Mclaren等用ELISA方法檢測子宮內膜異位癥患者腹腔液中VEGF的含量，顯示VEGF水平升高并呈周期性變化，于增殖期達高峰，Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥患者的腹腔液中VEGF的濃度比Ⅰ～Ⅱ期患者及非EM者高，子宮內膜異位癥的嚴重程度與腹腔液中VEGF的水平呈正相關。

根據Sampson的經血逆流學說，EM是月經期子宮內膜組織反流入腹腔并種植生長所致，因此子宮內膜中的VEGF表達情況可能對異位內膜的成功種植和發展有重要作用。Smith等研究表明逆流經血中子宮內膜腺上皮中VEGF表達量增多。Donne Z等的研究顯示，EM患者在位內膜腺上皮及間質在整個月經周期中均有VEGF表達，但無明顯周期性變化；雖然增殖期及分泌早期VEGF表達在EM患者與非EM者之間無顯著差別，但在分泌晚期，EM患者在位內膜腺上皮VEGF表達量比同期的非EM組高，提示EM婦女的子宮內膜更易種植于腹腔。Tan XJ等也發現EM患者在位內膜與正常婦女子宮內膜相比有更高的VEGFmRNA表達。

Donnez等發現腹膜型EM紅色病變間質中VEGF水平較晚期褐色病灶高，而紅色病變腺上皮中VEGF水平與在位內膜相似，提示來源于逆流經血的內膜碎片形成的紅色病變為異位癥的早期改變，病變及其周圍組織有豐富的新生血管，說明紅色病變為異位癥最活躍的階段。逆流內膜種植后，高水平VEGF促進腹膜血管新生，并加速異位病灶的種植和生長。異位內膜中VEGF的高表達提示血管發生對維持病灶生長的重要性。Fasciani等對于實驗組20名卵巢子宮內膜異位囊腫的患者及對照組10名濾泡囊腫的患者進行研究，用ELISA的方法檢測囊內液中VEGF的濃度，結果提示實驗組濃度明顯高于對照組，并且實驗組中VEGF的濃度和囊腫直徑成反相關，從而說明血管生成因子在囊腫發生的早期階段起到重要作用。

血管生成蛋白（Ang）是近年來發現的促血管生成素家族中很重要的一類，該家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3、Ang-4等。Ang-1主要在胚胎發育期表達，促進心血管系統發育成熟，在成年后除女性生殖系統卵巢、子宮表達水平較高外，在其他組織呈低水平表達。Ang-2主要由血管內皮細胞分泌，以同源二聚體形式存在，在胚胎發育早期心臟發育過程中和其他血管網形成過程中均不表達，僅在成人卵巢、胎盤和子宮等血管重建活躍的部位及某些腫瘤組織中有表達。

Ang-2是繼VEGF之后發現的又一內皮細胞特異性的促血管生成因子，在血管內皮細胞中與內皮細胞特異性酪氨酸激酶受體（Tie-2）結合，抑制血管周圍細胞的積聚，導致內皮細胞之間、內皮細胞與支持細胞之間的相互作用減弱，從而降低血管的穩定性，由此引起毛細血管出芽，形成新生血管。很多研究顯示Ang-2與VEGF有協同作用，在腫瘤血管生成中起著至關重要的作用。當VEGF不存在時，Ang-2的表達主要使血管發生退化，血管數目減少，同時伴有內皮凋亡；而當VEGF存在時，Ang-2促血管生成，血管增生顯著，管壁通透性明顯增加。這說明，Ang-2本身并無刺激血管生成的作用，是通過打破血管的穩定信號，從而參與血管形成的早期啟動階段和激發階段，離斷血管外周細胞與內皮細胞的相互作用，引起血管不穩定，使不穩定狀態的血管內皮、基質對生長因子的敏感性增強，使其更易接受其他促血管生成因子的刺激，在后者的共同作用下，引起血管生成，從而促進腫瘤的生長。亦有研究表明，VEGF、缺氧等能上調Ang-2的表達，VEGF與Ang-2合用，生成的血管長度、寬度及密度均大于單獨應用VEGF時的情況。

Geva等研究表明，在正常子宮內膜上表達有Ang-2 mRNA及其蛋白，提示Ang-2在子宮內膜的血管形成中有重要作用。Hur等研究發現，EM患者在位內膜Ang-2蛋白表達明顯高于正常子宮內膜，說明EM患者的在位內膜血管生成活性增強，這些有較高血管形成活性的內膜碎片反流入腹腔后，有可能更容易刺激周圍的血管形成，使種植成功的可能性增加。Jingting C等的研究表明，在EM患者的在位和異位內膜中Ang-2的表達均較正常內膜升高，更是說明了Ang-2在EM的血管生成中起到重要的作用。

血管生成是局部外環境中促進血管生成的因子和抗血管生成的因子動態平衡的結果，兩者的平衡形成控制血管生成的開關，維持血管的靜止狀態，當促進血管生成的因子分泌增加或抑制因子減少時平衡被破壞，導致新的血管生成。因此血管生成抑制分子同樣重要，其中內皮抑素（ENS）是目前已知的最強有力的內源性血管形成抑制因子。在一些腫瘤和糖尿病性視網膜病等血管生成性疾病的研究中已經發現，其表達水平與疾病進程、組織學類型、分級和預后均相關。

ENS能特異性地抑制腫瘤血管內皮細胞的增殖和轉移，從而抑制腫瘤新生血管的形成，但其作用機制尚不十分明確。研究證實，ENS可能通過直接抑制內皮細胞增生、抑制內皮細胞及巨噬細胞遷移、直接促進內皮細胞凋亡等方式抑制血管的生成。有研究表明，EM患者腹腔液中VEGF和ENS的濃度明顯高于正常對照組，但VEGF的增幅大于ENS，可見在促進血管生成的因子高表達的同時，抑制因子也呈高表達，但由于其增幅小于促血管生成因子，兩者間的動態平衡被打破，促進因子獲得相對優勢，刺激逆流并附著在腹膜或其他臟器表面的內膜碎片及其周圍組織形成新生血管，建立并維持新的血供，使異位灶種植存活而使其發病。

子宮內膜異位病灶的形成與細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的降解密切相關。脫落的子宮內膜隨經血流入腹腔并種植形成內膜異位病灶，這個過程需要內膜細胞具有侵襲性。子宮內膜細胞的侵襲與轉移需要降解細胞外基質，其中基質金屬蛋白酶（MMP）起了重要作用。MMP-2和MMP-9是參與降解ECM及基底膜的最重要的蛋白酶，其功能主要是降解ECM，促進血管生長和內皮細胞的選擇性擴張和調節細胞黏附。Chung等研究表明，子宮內膜異位癥患者的異位內膜中MMP-9的表達高于在位內膜，這可能是導致細胞外基質降解，基底膜消失，促使血管發生、發展的原因。Collette等的研究表明，內膜異位癥患者的在位內膜和異位內膜中MMP-9表達水平均高于正常內膜，并且這種水平的升高與內膜異位癥的疾病進程相關。

自子宮內膜異位癥首次報道已經有一百余年，其病因仍無顯著突破，血管生成理論及其相關細胞因子的研究，為探討子宮內膜異位癥的發病機制開辟了一個新領域。采用分子生物學技術抑制VEGF、Ang-2等因子的合成、分泌或表達，可以阻斷各血管生成因子對血管的作用，或直接利用血管形成抑制因子抑制血管形成，達到抑制異位內膜生長與種植以及術后復發的目的，有可能為治療開辟新的途徑。

1.Zhao Y，Gong P，Chen Y，et al. Katzenellenbogen JA& Katzenellenbogen BS Dual suppression of estrogenic and inflammatory activities for targeting of endometriosis. Science Translational Medicine，2015，7：271-279.

2.Dyson MT，Roqueiro D，Monsivais D，et al. Genome-wide DNA methylation analysis predicts an epigenetic switch for GATA factor expression in endometriosis. PLoS Genetics，2014，10：1004158.

3.Palmer SS，Altan M，Denis D，et al. Bentamapimod（JNK Inhibitor AS602801）Induces Regression of Endometriotic Lesions in Animal Models. Reproductive Sciences，2016，23：11-23.

4.Khan KN，Kitajima M，Inoue T，et al. 17beta-estradiol and lipopolysaccharide additively promote pelvic inflammation and growth of endometriosis. Reproductive Sciences，2015，22：585-594.

5.Das A，Sinha M，Datta S，et al. Monocyte and macrophage plasticity in tissue repair and regeneration. Am J Pathol，2015，185（10）：2596-2606.

6.Capobianco A，Rovere-Querini P. Endometriosis，a disease of the macrophage. Front Immunol，2013，4：9.

7.Bilate AM，Lafaille JJ. Induced CD4+Foxp3+regulatory T cells in immune tolerance. Annu Rev Immunol，2012，30：733-758.

8.Griffith JS，Liu YG，Tekmal RR，et al. Menstrual endometrial cells from women with endometriosis demonstrate increased adherence to peritoneal cells and increased expression of CD44 splice variants. Fertil Steril，2010，93（6）：1745-1749.

9.Li MQ，Wang Y，Chang KK，et al. CD4+Foxp3+regulatory T cell differentiation mediated by endometrial stromal cell-derived TECK promotes the growth and invasion of endometriotic lesions. Cell Death Dis，2014，5：1436.