4.3　人工肺中空纖維交換膜材料產(chǎn)業(yè)的國(guó)內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀

截至2020年7月，我國(guó)尚未完全自主研發(fā)出可用于醫(yī)療上的ECMO設(shè)備，主要原因在于ECMO設(shè)備技術(shù)門檻高，關(guān)鍵材料和技術(shù)尚未掌握。目前國(guó)內(nèi)許多醫(yī)療企業(yè)都只能生產(chǎn)ECMO耗材包中的穿刺導(dǎo)管和連接導(dǎo)管等輔助耗材，而離心泵、膜肺等核心部件還無(wú)法供應(yīng)，只能依賴于進(jìn)口。聚4-甲基-1-戊烯中空纖維膜作為氧合器中的核心材料，全球僅美國(guó)3M公司旗下的Membrana公司獨(dú)家供應(yīng)。因此，若要實(shí)現(xiàn)ECMO設(shè)備的完全國(guó)產(chǎn)化，人工肺中空纖維交換膜關(guān)鍵材料的研究開發(fā)是當(dāng)下最為重要的任務(wù)之一。

近年來(lái)，由于ECMO設(shè)備在醫(yī)療中發(fā)揮的重要作用，ECMO人工肺中空纖維膜的研究熱度不斷增長(zhǎng)，如何制備可用于ECMO人工肺中空纖維交換膜的聚4-甲基-1-戊烯或其他聚合物材料成為了眾多科研工作者和醫(yī)療設(shè)備企業(yè)研究的焦點(diǎn)。復(fù)旦大學(xué)在早些年就對(duì)ECMO膜進(jìn)行了一些相關(guān)的研究，其他高校的科研工作者對(duì)ECMO膜的研發(fā)也展現(xiàn)出了濃厚的研究興趣，只是目前尚未形成完整的研究體系或尚處于專利保護(hù)階段。

東華大學(xué)何春菊教授所在團(tuán)隊(duì)是國(guó)內(nèi)最早開展醫(yī)用中空纖維膜材料研究的團(tuán)隊(duì)，早在20世紀(jì)70年代制備的人工腎率先在國(guó)內(nèi)獲得臨床應(yīng)用，至今已有近50年歷史。在相轉(zhuǎn)化法制備醫(yī)用中空纖維膜方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，先后開展了以纖維素（黏膠法、新溶劑法、銅氨法）、醋酸纖維素、改性聚丙烯腈、聚砜、共混聚醚砜、聚烯烴等為原材料的醫(yī)用中空纖維膜的研制和應(yīng)用，開展了多種新型中空纖維人工臟器的研制工作，具備很強(qiáng)的自主創(chuàng)新能力。其先后獲得國(guó)家、教育部、紡織部、上海市等頒發(fā)的多項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)，獲中國(guó)專利40余項(xiàng)。醫(yī)用中空纖維膜是該團(tuán)隊(duì)的重要方向之一。通過(guò)調(diào)整成形熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)，實(shí)現(xiàn)膜結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)調(diào)控，獲得分離層厚度在幾十納米、表面孔徑尺寸降至10nm以內(nèi)、支撐層結(jié)構(gòu)均勻的PMP膜。這種結(jié)構(gòu)的膜強(qiáng)度高、血漿不易滲透、氣體通量大。團(tuán)隊(duì)所制備的膜絲氣體通量比3M公司產(chǎn)品提高150%。加之膜呈現(xiàn)疏水性能（101.5°），其在150kPa壓力下，6h測(cè)試均未出現(xiàn)血漿滲漏，膜的氧合性能不隨使用時(shí)間延長(zhǎng)而明顯下降。

復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系曾研制成聚丙烯中空纖維，由1萬(wàn)根聚丙烯中空纖維，每根纖維的外徑250μm、內(nèi)徑200μm，組成長(zhǎng)24cm、直徑7cm的中空纖維人工肺。上海肺科醫(yī)院和新華醫(yī)院曾將這種膜式肺進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，獲得成功。2001年，復(fù)旦大學(xué)的楊玉良團(tuán)隊(duì)分別對(duì)血?dú)廪D(zhuǎn)流前后的MINIMAX PLUSTM氧合器進(jìn)行水氣傳遞實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)新的MINIMAX PLUSTM氧合器性能優(yōu)良可靠，但經(jīng)一次心內(nèi)直視手術(shù)血?dú)廪D(zhuǎn)流后，氧合器的血?dú)鈧鬟f效率明顯下降（僅為原來(lái)的40%左右）。原子力顯微鏡研究結(jié)果表明經(jīng)血?dú)廪D(zhuǎn)流前后纖維表面超微結(jié)構(gòu)發(fā)生尺寸變化，對(duì)氧合器的生物相容性及耐久性有直接影響。

西北大學(xué)宮永寬課題組為了改善中空纖維材料的血液相容性，模擬細(xì)胞膜外層的化學(xué)成分，將兩親性2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿（MPC）與甲基丙烯酸3-（三甲氧基甲硅烷基）丙酯（TSMA）和/或甲基丙烯酸正丁酯（BMA）單元進(jìn)行共聚，將共聚物聚（MPC-co-BMA-co-TSMA）（PMBT）和聚（MPC-co-BMA）（PMB）涂覆在市售的PP中空纖維膜上。動(dòng)態(tài)接觸角、紅外和XPS結(jié)果表明，PMB和PMBT聚合物涂層在水中均穩(wěn)定，但只有交聯(lián)的PMBT涂層才能抵抗乙醇或SDS水溶液的溶解。蛋白質(zhì)吸附、血小板黏附和全血接觸實(shí)驗(yàn)則顯示，在涂有PMBT后中空纖維的血液相容性有了顯著改善。此外，氧合實(shí)驗(yàn)表明，與血液相容的涂層可以有效抵抗血液滲透，并且不會(huì)阻礙氣體交換。這些發(fā)現(xiàn)揭示了血液相容性的改善可以通過(guò)可交聯(lián)的磷脂聚合物涂層來(lái)實(shí)現(xiàn)，從而可以制備更穩(wěn)定、生物相容性更高的適用于呼吸輔助設(shè)備的中空纖維膜材料。

暨南大學(xué)的張子勇團(tuán)隊(duì)為了提高涂覆PES中空纖維的液晶/硅橡膠膜的透氧性、生物相容性和抗凝血性，使用硅橡膠、含氫硅油和膽甾醇酯液晶，制備了膽甾醇酯液晶/硅橡膠交聯(lián)涂覆膜。發(fā)現(xiàn)該膜在0.1MPa壓差和40℃下，透氧系數(shù)和氧氮分離系數(shù)分別高達(dá)789Barrer和3.40，其滲透性能明顯優(yōu)于普通改性的硅橡膠膜材料。而后，他們又將具有優(yōu)越的CO2滲透性能和較差的O2滲透性能的含鈷離聚體膜涂敷于梯度陶瓷管的內(nèi)壁，具有O2促進(jìn)輸送的液晶/硅橡膠交聯(lián)膜涂覆于PES中空纖維的外表面，設(shè)計(jì)了一種O2和CO2分別具有各自通道的新型雙通道中空纖維膜式人工肺，發(fā)現(xiàn)雙通道膜式人工肺的氧氣傳輸速率更大，壓力降更低，使用壽命更長(zhǎng)。

暨南大學(xué)的饒華新團(tuán)隊(duì)利用乙烯基硅橡膠和含氫硅油發(fā)生反應(yīng)，通過(guò)層層自組裝技術(shù)（LBL）制備了厚度和表面微孔可控的中空纖維膜（HFMs）；并采用物理包埋法引入肝素鈉（Hep），制備了肝素化PDMS交聯(lián)膜；最后以聚氨酯塑料管為外殼材料，制作了新型肝素化膜式氧合器組件。與未肝素化的交聯(lián)膜相比，肝素化PDMS交聯(lián)膜具有較小的溶血率、更少的血小板黏附和更高的BCI值，既能夠保持肝素的生物活性，又能夠降低材料表面與血液之間的界面張力，有利于提高HFMs的血液相容性。

南京大學(xué)的李磊團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了熱致相分離（TIPS）法PMP中空纖維膜的研制技術(shù)的研究，制備了PMP中空纖維膜，并從構(gòu)建表面化學(xué)組成以及表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)兩個(gè)角度分別構(gòu)建了表面羥基化、表面接枝肝素、表面接枝磷酰膽堿MPC、表面超疏水四種表面血液相容性改性方法，均能夠有效提高膜表面的抗凝血性能，表現(xiàn)為低的蛋白以及血小板吸附量，其中肝素接枝和MPC接枝效果最好。對(duì)于PMP中空纖維膜的表面改性，親水化改性和超疏水iPP涂層的引入會(huì)小幅降低氣體交換速率，而CF4表面刻蝕法對(duì)氣體交換速率有促進(jìn)作用。

廣東工業(yè)大學(xué)易國(guó)斌團(tuán)隊(duì)制備了可交聯(lián)磷酰膽堿聚合物（PMLT），并涂覆在PMP中空纖維膜表面，經(jīng)交聯(lián)處理后形成穩(wěn)定涂層。相比空白PMP中空纖維膜，PMLT聚合物涂層能夠顯著減少膜表面的血小板黏附，降低血液凝結(jié)風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的親水性能。

目前國(guó)內(nèi)一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)也逐漸投入到ECMO設(shè)備的國(guó)產(chǎn)化進(jìn)程中來(lái)。例如，天津匯康醫(yī)用設(shè)備有限公司、西安西京醫(yī)療用品有限公司、東莞科威醫(yī)療器械有限公司、深圳漢諾醫(yī)療科技有限公司等企業(yè)和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、天津市結(jié)核病醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)在人工肺膜的攻關(guān)上均取得一定的研究成果。

天津匯康醫(yī)用設(shè)備有限公司是體外循環(huán)設(shè)備專業(yè)制造商，主要產(chǎn)品為體外循環(huán)設(shè)備，包括滾壓式血泵、熱交換水箱、人工心肺機(jī)監(jiān)視器等。上述產(chǎn)品均取得了生產(chǎn)許可證、經(jīng)營(yíng)許可證、產(chǎn)品注冊(cè)證。同時(shí)，還通過(guò)了國(guó)家強(qiáng)制性產(chǎn)品認(rèn)證（CCC認(rèn)證）和ISO9001質(zhì)量管理體系認(rèn)證。2009年，取得了德國(guó)權(quán)威認(rèn)證機(jī)構(gòu)TüV RHEINLAND頒發(fā)的CE認(rèn)證證書、ISO13485醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系認(rèn)證，至此公司的產(chǎn)品已從產(chǎn)品性能、安全性和可靠性及公司的管理水平達(dá)到國(guó)際同類產(chǎn)品的水平。最新一代體外循環(huán)機(jī)WEL-H5分別于2019年、2020年取得CE證書和國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)的醫(yī)療器械注冊(cè)證。在ECMO膜的研發(fā)上，由于生物相容性涂層技術(shù)缺乏，不能像國(guó)外那樣采用高分子聚合材料涂層而達(dá)到持續(xù)使用較長(zhǎng)時(shí)間的效果。近些年來(lái)，該公司已經(jīng)申請(qǐng)多項(xiàng)ECMO血泵、氧合器膜肺等方面相關(guān)專利。

西安西京醫(yī)療用品有限公司成立于1996年，是一家設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)和銷售“人工心肺機(jī)氧合器和輔助裝置類產(chǎn)品”的專業(yè)公司。公司的體外循環(huán)系列產(chǎn)品主要包括膜式氧合器、鼓泡式氧合器、體外循環(huán)管道、微栓過(guò)濾器、心內(nèi)血液回收器、空心纖維血液濃縮器、心臟停跳液灌注器、負(fù)壓輔助靜脈引流控制器及配套耗材、左心吸引管、氧氣過(guò)濾器、動(dòng)物膜式氧合器及熱交換器。公司自主研發(fā)生產(chǎn)的膜式氧合器為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)，曾被國(guó)家五部委選定為“國(guó)家級(jí)重點(diǎn)新產(chǎn)品”和“國(guó)家級(jí)火炬計(jì)劃產(chǎn)品”。公司研發(fā)的膜式氧合器組件材料以聚碳酸酯為氣體交換器、聚丙烯為氣體交換器氧壓膜、聚酯為熱交換器變溫膜、聚氨酯為硬殼式儲(chǔ)血庫(kù)過(guò)濾網(wǎng)。該氧合器無(wú)論是應(yīng)用于成人，還是應(yīng)用于兒童，都展現(xiàn)出極大的應(yīng)用前景。

東莞科威醫(yī)療器械有限公司成立于1993年，是國(guó)內(nèi)最早集心外科醫(yī)療器械的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售于一體的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)。主營(yíng)產(chǎn)品中的體循產(chǎn)品包括體外循環(huán)條件下進(jìn)行心臟直視手術(shù)時(shí)替代人體肺裝置的膜式氧合器及配套氧合器使用的動(dòng)/靜脈插管、吸引管、動(dòng)脈微栓過(guò)濾器、超濾器、心肌保護(hù)液灌注裝置、儲(chǔ)血濾血器、體外循環(huán)管道、氧氣過(guò)濾器等。公司研發(fā)的膜式氧合器使用氣體交換效率高、對(duì)血液破壞小的進(jìn)口中空纖維氧壓膜和熱交換效率高、梯度均勻的PET熱交換膜，采用變溫室和氧合室平行設(shè)計(jì)，具有血流路線清晰、排氣方便，三種規(guī)格六個(gè)吸引接頭可360°旋轉(zhuǎn)、操作方便，預(yù)充量低等特點(diǎn)。但核心膜材料目前仍舊采用進(jìn)口，自主研發(fā)工作有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

深圳漢諾醫(yī)療科技有限公司由多位留學(xué)德國(guó)的頂尖醫(yī)療技術(shù)專家創(chuàng)立，重點(diǎn)從事針對(duì)心腦血管、器官支持和保護(hù)等重大方向的研發(fā)和制造，尤其是急危重癥方面的高端醫(yī)療設(shè)備與耗材的自主化創(chuàng)新和關(guān)鍵制造技術(shù)。目前，該公司與德國(guó)核心臨床和工業(yè)技術(shù)專家聯(lián)合創(chuàng)立的高級(jí)生命支持“Lifemotion心動(dòng)力”創(chuàng)新研發(fā)團(tuán)隊(duì)，研發(fā)了一款可以填補(bǔ)國(guó)產(chǎn)化空白的ECMO生命急救系統(tǒng)。公司在分析上萬(wàn)例ECMO氧合數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，擯棄了氧合器集成熱交換器的設(shè)計(jì)，以PMP為膜材料，聚氨酯為熱交換器材料，具有1.8m2的膜面積，0.4m2的可分離型熱交換面積，研發(fā)的“Lifemotion心動(dòng)力”氧合器在縮小體積的同時(shí)保證氧合流量5～7L，跨氧合器壓力差是同類氧合器中最低的，達(dá)到同類一線ECMO氧合器中氧合效率的領(lǐng)先水平。

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的王琴梅團(tuán)隊(duì)采用等離子體處理法將羥基引入PMP表面，并用偶聯(lián)劑溴化氰（CNBr）將碳酸酐酶（CA）固定在PMP膜表面。他們發(fā)現(xiàn)CA能成功地偶聯(lián)在無(wú)活性官能團(tuán)聚合物表面，在保持酶活性的同時(shí)獲得較高的接枝效率；共價(jià)接枝CA（CACI）的濃度隨CNBr濃度的增加而增加，且CACI比物理吸附的CA（CAPA）具有更好的重復(fù)利用性。此外，天津市結(jié)核病醫(yī)院采用硅膠毛細(xì)管編織成雙柱狀膜式肺，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明對(duì)水、血都有一定的氣體通透性。