4.3　人工肺中空纖維交換膜材料產業的國內發展現狀

截至2020年7月，我國尚未完全自主研發出可用于醫療上的ECMO設備，主要原因在于ECMO設備技術門檻高，關鍵材料和技術尚未掌握。目前國內許多醫療企業都只能生產ECMO耗材包中的穿刺導管和連接導管等輔助耗材，而離心泵、膜肺等核心部件還無法供應，只能依賴于進口。聚4-甲基-1-戊烯中空纖維膜作為氧合器中的核心材料，全球僅美國3M公司旗下的Membrana公司獨家供應。因此，若要實現ECMO設備的完全國產化，人工肺中空纖維交換膜關鍵材料的研究開發是當下最為重要的任務之一。

近年來，由于ECMO設備在醫療中發揮的重要作用，ECMO人工肺中空纖維膜的研究熱度不斷增長，如何制備可用于ECMO人工肺中空纖維交換膜的聚4-甲基-1-戊烯或其他聚合物材料成為了眾多科研工作者和醫療設備企業研究的焦點。復旦大學在早些年就對ECMO膜進行了一些相關的研究，其他高校的科研工作者對ECMO膜的研發也展現出了濃厚的研究興趣，只是目前尚未形成完整的研究體系或尚處于專利保護階段。

東華大學何春菊教授所在團隊是國內最早開展醫用中空纖維膜材料研究的團隊，早在20世紀70年代制備的人工腎率先在國內獲得臨床應用，至今已有近50年歷史。在相轉化法制備醫用中空纖維膜方面積累了豐富的經驗，先后開展了以纖維素（黏膠法、新溶劑法、銅氨法）、醋酸纖維素、改性聚丙烯腈、聚砜、共混聚醚砜、聚烯烴等為原材料的醫用中空纖維膜的研制和應用，開展了多種新型中空纖維人工臟器的研制工作，具備很強的自主創新能力。其先后獲得國家、教育部、紡織部、上海市等頒發的多項獎項，獲中國專利40余項。醫用中空纖維膜是該團隊的重要方向之一。通過調整成形熱力學、動力學，實現膜結構的精準調控，獲得分離層厚度在幾十納米、表面孔徑尺寸降至10nm以內、支撐層結構均勻的PMP膜。這種結構的膜強度高、血漿不易滲透、氣體通量大。團隊所制備的膜絲氣體通量比3M公司產品提高150%。加之膜呈現疏水性能（101.5°），其在150kPa壓力下，6h測試均未出現血漿滲漏，膜的氧合性能不隨使用時間延長而明顯下降。

復旦大學化學系曾研制成聚丙烯中空纖維，由1萬根聚丙烯中空纖維，每根纖維的外徑250μm、內徑200μm，組成長24cm、直徑7cm的中空纖維人工肺。上海肺科醫院和新華醫院曾將這種膜式肺進行了動物實驗，獲得成功。2001年，復旦大學的楊玉良團隊分別對血氣轉流前后的MINIMAX PLUSTM氧合器進行水氣傳遞實驗。他們發現新的MINIMAX PLUSTM氧合器性能優良可靠，但經一次心內直視手術血氣轉流后，氧合器的血氣傳遞效率明顯下降（僅為原來的40%左右）。原子力顯微鏡研究結果表明經血氣轉流前后纖維表面超微結構發生尺寸變化，對氧合器的生物相容性及耐久性有直接影響。

西北大學宮永寬課題組為了改善中空纖維材料的血液相容性，模擬細胞膜外層的化學成分，將兩親性2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿（MPC）與甲基丙烯酸3-（三甲氧基甲硅烷基）丙酯（TSMA）和/或甲基丙烯酸正丁酯（BMA）單元進行共聚，將共聚物聚（MPC-co-BMA-co-TSMA）（PMBT）和聚（MPC-co-BMA）（PMB）涂覆在市售的PP中空纖維膜上。動態接觸角、紅外和XPS結果表明，PMB和PMBT聚合物涂層在水中均穩定，但只有交聯的PMBT涂層才能抵抗乙醇或SDS水溶液的溶解。蛋白質吸附、血小板黏附和全血接觸實驗則顯示，在涂有PMBT后中空纖維的血液相容性有了顯著改善。此外，氧合實驗表明，與血液相容的涂層可以有效抵抗血液滲透，并且不會阻礙氣體交換。這些發現揭示了血液相容性的改善可以通過可交聯的磷脂聚合物涂層來實現，從而可以制備更穩定、生物相容性更高的適用于呼吸輔助設備的中空纖維膜材料。

暨南大學的張子勇團隊為了提高涂覆PES中空纖維的液晶/硅橡膠膜的透氧性、生物相容性和抗凝血性，使用硅橡膠、含氫硅油和膽甾醇酯液晶，制備了膽甾醇酯液晶/硅橡膠交聯涂覆膜。發現該膜在0.1MPa壓差和40℃下，透氧系數和氧氮分離系數分別高達789Barrer和3.40，其滲透性能明顯優于普通改性的硅橡膠膜材料。而后，他們又將具有優越的CO2滲透性能和較差的O2滲透性能的含鈷離聚體膜涂敷于梯度陶瓷管的內壁，具有O2促進輸送的液晶/硅橡膠交聯膜涂覆于PES中空纖維的外表面，設計了一種O2和CO2分別具有各自通道的新型雙通道中空纖維膜式人工肺，發現雙通道膜式人工肺的氧氣傳輸速率更大，壓力降更低，使用壽命更長。

暨南大學的饒華新團隊利用乙烯基硅橡膠和含氫硅油發生反應，通過層層自組裝技術（LBL）制備了厚度和表面微孔可控的中空纖維膜（HFMs）；并采用物理包埋法引入肝素鈉（Hep），制備了肝素化PDMS交聯膜；最后以聚氨酯塑料管為外殼材料，制作了新型肝素化膜式氧合器組件。與未肝素化的交聯膜相比，肝素化PDMS交聯膜具有較小的溶血率、更少的血小板黏附和更高的BCI值，既能夠保持肝素的生物活性，又能夠降低材料表面與血液之間的界面張力，有利于提高HFMs的血液相容性。

南京大學的李磊團隊進行了熱致相分離（TIPS）法PMP中空纖維膜的研制技術的研究，制備了PMP中空纖維膜，并從構建表面化學組成以及表面拓撲結構兩個角度分別構建了表面羥基化、表面接枝肝素、表面接枝磷酰膽堿MPC、表面超疏水四種表面血液相容性改性方法，均能夠有效提高膜表面的抗凝血性能，表現為低的蛋白以及血小板吸附量，其中肝素接枝和MPC接枝效果最好。對于PMP中空纖維膜的表面改性，親水化改性和超疏水iPP涂層的引入會小幅降低氣體交換速率，而CF4表面刻蝕法對氣體交換速率有促進作用。

廣東工業大學易國斌團隊制備了可交聯磷酰膽堿聚合物（PMLT），并涂覆在PMP中空纖維膜表面，經交聯處理后形成穩定涂層。相比空白PMP中空纖維膜，PMLT聚合物涂層能夠顯著減少膜表面的血小板黏附，降低血液凝結風險，且具有良好的親水性能。

目前國內一些醫療機構和企業也逐漸投入到ECMO設備的國產化進程中來。例如，天津匯康醫用設備有限公司、西安西京醫療用品有限公司、東莞科威醫療器械有限公司、深圳漢諾醫療科技有限公司等企業和中山大學附屬第一醫院、天津市結核病醫院等醫療機構在人工肺膜的攻關上均取得一定的研究成果。

天津匯康醫用設備有限公司是體外循環設備專業制造商，主要產品為體外循環設備，包括滾壓式血泵、熱交換水箱、人工心肺機監視器等。上述產品均取得了生產許可證、經營許可證、產品注冊證。同時，還通過了國家強制性產品認證（CCC認證）和ISO9001質量管理體系認證。2009年，取得了德國權威認證機構TüV RHEINLAND頒發的CE認證證書、ISO13485醫療器械質量管理體系認證，至此公司的產品已從產品性能、安全性和可靠性及公司的管理水平達到國際同類產品的水平。最新一代體外循環機WEL-H5分別于2019年、2020年取得CE證書和國家藥監局頒發的醫療器械注冊證。在ECMO膜的研發上，由于生物相容性涂層技術缺乏，不能像國外那樣采用高分子聚合材料涂層而達到持續使用較長時間的效果。近些年來，該公司已經申請多項ECMO血泵、氧合器膜肺等方面相關專利。

西安西京醫療用品有限公司成立于1996年，是一家設計開發、生產和銷售“人工心肺機氧合器和輔助裝置類產品”的專業公司。公司的體外循環系列產品主要包括膜式氧合器、鼓泡式氧合器、體外循環管道、微栓過濾器、心內血液回收器、空心纖維血液濃縮器、心臟停跳液灌注器、負壓輔助靜脈引流控制器及配套耗材、左心吸引管、氧氣過濾器、動物膜式氧合器及熱交換器。公司自主研發生產的膜式氧合器為國內首創，曾被國家五部委選定為“國家級重點新產品”和“國家級火炬計劃產品”。公司研發的膜式氧合器組件材料以聚碳酸酯為氣體交換器、聚丙烯為氣體交換器氧壓膜、聚酯為熱交換器變溫膜、聚氨酯為硬殼式儲血庫過濾網。該氧合器無論是應用于成人，還是應用于兒童，都展現出極大的應用前景。

東莞科威醫療器械有限公司成立于1993年，是國內最早集心外科醫療器械的研發、生產及銷售于一體的國家高新技術企業。主營產品中的體循產品包括體外循環條件下進行心臟直視手術時替代人體肺裝置的膜式氧合器及配套氧合器使用的動/靜脈插管、吸引管、動脈微栓過濾器、超濾器、心肌保護液灌注裝置、儲血濾血器、體外循環管道、氧氣過濾器等。公司研發的膜式氧合器使用氣體交換效率高、對血液破壞小的進口中空纖維氧壓膜和熱交換效率高、梯度均勻的PET熱交換膜，采用變溫室和氧合室平行設計，具有血流路線清晰、排氣方便，三種規格六個吸引接頭可360°旋轉、操作方便，預充量低等特點。但核心膜材料目前仍舊采用進口，自主研發工作有待進一步加強。

深圳漢諾醫療科技有限公司由多位留學德國的頂尖醫療技術專家創立，重點從事針對心腦血管、器官支持和保護等重大方向的研發和制造，尤其是急危重癥方面的高端醫療設備與耗材的自主化創新和關鍵制造技術。目前，該公司與德國核心臨床和工業技術專家聯合創立的高級生命支持“Lifemotion心動力”創新研發團隊，研發了一款可以填補國產化空白的ECMO生命急救系統。公司在分析上萬例ECMO氧合數據和經驗的基礎上，擯棄了氧合器集成熱交換器的設計，以PMP為膜材料，聚氨酯為熱交換器材料，具有1.8m2的膜面積，0.4m2的可分離型熱交換面積，研發的“Lifemotion心動力”氧合器在縮小體積的同時保證氧合流量5～7L，跨氧合器壓力差是同類氧合器中最低的，達到同類一線ECMO氧合器中氧合效率的領先水平。

中山大學附屬第一醫院的王琴梅團隊采用等離子體處理法將羥基引入PMP表面，并用偶聯劑溴化氰（CNBr）將碳酸酐酶（CA）固定在PMP膜表面。他們發現CA能成功地偶聯在無活性官能團聚合物表面，在保持酶活性的同時獲得較高的接枝效率；共價接枝CA（CACI）的濃度隨CNBr濃度的增加而增加，且CACI比物理吸附的CA（CAPA）具有更好的重復利用性。此外，天津市結核病醫院采用硅膠毛細管編織成雙柱狀膜式肺，通過動物實驗，證明對水、血都有一定的氣體通透性。