周瑜率軍返回武昌城后，每日想著攻取荊州、桂陽郡、武陵郡、長沙郡、益州，最終憂慮成疾，周瑜知道自己的身體無法攻取荊州和桂陽郡等三郡，因為諸葛亮太難對付，有諸葛亮坐陣，自己無法成功，于是便想著先去攻打益州。

周瑜去找孫權，對孫權說：“主公，荊州和桂陽郡、武陵郡、長沙郡一時難以攻取，我想先去攻打益州，不知主公意下如何？”

孫權說：“既然公瑾想先攻打益州，那我當然同意了。”

周瑜說：“主公，我最近身體一直不好，如果我病逝在路途中，請主公不要為我傷心，我一心為了江東，可是蒼天卻不眷顧我，我如果病逝了，請讓魯肅接任我的大都督之職。”

孫權說：“公瑾，你一定要照顧好自己的身體呀！我離不開你！江東也離不開你！”

周瑜說：“我的身體狀況已經由不得我了，主公保重！”

周瑜說完便轉身離去，前往自己的駐地巴丘去向自己的妻子小喬道別。

周瑜到達巴丘的府中后，忽然暈倒在地，跟他一起前往巴丘的徐盛、丁奉將周瑜扶進了他的寢室中，小喬哭著喊道：“將軍，快醒醒，我和孩兒不能失去你！”

周瑜漸漸蘇醒了過來，對小喬說：“夫人，我恨蒼天不給我攻取荊州、桂陽郡、武陵郡、長沙郡、益州的機會，我恨蒼天只給我三十六年的壽命，夫人，我死后，你一定要好好的照顧自己和孩兒，我不能與你和孩兒共度余生了，夫人，我舍不得你和孩兒！”

周瑜說完失聲痛哭了起來，小喬也失聲痛哭了起來，半個時辰后，周瑜帶著對蒼天的恨離世了，小喬哭暈了過去，被徐盛、丁奉喚醒。

徐盛、丁奉幫助小喬為周瑜辦了后事，然后派人將周瑜病逝的消息告訴了孫權。

孫權得知周瑜病逝的消息后，痛哭流涕，于第二天快馬加鞭前往周瑜府中。孫權到達周瑜府中后，親自去周瑜的牌位前哭祭周瑜。當天下午，孫權流著眼淚告別小喬，騎上馬返回武昌城。