1.4　姜黃素物理改性技術研究進展

姜黃素難溶于水，不穩定，堿性條件及光照條件下易分解^{［69～71］}，同時，口服給藥時姜黃素被吸收后大部分直接在胃腸道內被代謝^［72］，導致進入血液循環中的姜黃素很少，上述原因限制了姜黃素的直接應用。因此，需要對姜黃素進行物理改性以提高姜黃素的水溶性，進而提高其生物利用度。隨著制劑學技術的不斷發展，新劑型和新技術為姜黃素的改造提供了基礎。目前，主要有包合物制備技術、固體分散體制備技術、微囊化技術、脂質體制備技術、乳劑化技術、前體藥物及藥質體技術等。

1.4.1　包合物制備技術

包合物制備技術是增加難溶藥物的溶解度和穩定性的重要方法之一。包合物的形成取決于主體分子和客體分子的空間結構和極性大小。目前，對難溶藥物具有增溶作用的載體材料主要有環糊精（CD）及其衍生物。環糊精的種類很多，常見的有β-環糊精（β-CD）、羥丙基-β-環糊精（HP-β-CD）等，其中，HP-β-CD是提高藥物溶解度和穩定性最好的CD衍生物。

研究表明，姜黃素與HP-β-CD形成包合物后，姜黃素的穩定性及水溶性均得到改善，其包合率為96.58%^［73］。李劍明等^{［74，75］}采用包合技術制備了兩種姜黃色素水溶性制劑，HP-β-CD對姜黃素-1和姜黃素-3均具有很好的增溶作用，濃度為5%的HP-β-CD溶液可分別將姜黃素-1和姜黃素-3的溶解度提高173.6倍和702.8倍，對其水溶液的穩定性則無明顯影響，包合后仍無明顯的毒副作用，同時能顯著抑制小鼠肺腺癌移植瘤模型伴發的自發性血行轉移及淋巴結轉移。

李香等^［76］比較研究了β-CD、HP-β-CD及取代位置不同的環糊精硫酸酯（2-β-CDS、6-β-CDS和隨機取代的β-CDS）對姜黃素的增溶作用，結果表明，HP-β-CD對姜黃素的增溶作用最顯著。

1.4.2　固體分散體制備技術

固體分散體制備技術是增加難溶藥物分散度、溶解度，提高藥物生物利用度的有效途徑之一。制備固體分散體時應根據藥物和載體材料性質、制劑目的等來選擇適宜的載體材料。目前，用于制備固體分散體的水溶性高分子材料主要有聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、泊洛沙姆以及聚氧乙烯等。

許東暉等^［77］研究了聚乙烯吡咯烷酮K30對姜黃素的增溶作用，制備的姜黃素固體分散體比姜黃素單體的溶解度提高了880倍以上，且溶出速率明顯增大。

研究表明，以泊洛沙姆188、殼聚糖和聚乙二醇等水溶性載體制備的姜黃素固體分散體也能改善姜黃素的溶出度和水溶性^{［78～81］}，但聚乙二醇對姜黃素的增溶效果不如聚乙烯吡咯烷酮^［82］。

姜黃素在固體分散體中以無定形形式存在，增加了其溶解時的表面積，所以制備的姜黃素固體分散體能夠有效增加姜黃素的水溶性；同時載體材料大多能與姜黃素分子中的酚羥基形成氫鍵，通過氫鍵使姜黃素分子分散于大分子中，使其容易溶解。但固體分散體的載體用量大，導致生產成本高，同時以無定形形式存在的姜黃素分子在生物體內如果不能及時被吸收，容易產生重結晶。

1.4.3　微囊化技術

微囊化技術是利用天然或合成的高分子材料作為囊材，將固態或液態藥物包裹在囊材中制備成微囊的工藝技術，采用水溶性囊材微囊化姜黃素可提高姜黃素的水溶性。

高群玉等^［83］采用環糊精、環糊精衍生物及麥芽糊精等對姜黃素進行微膠囊化，經微膠囊化后的姜黃素水溶性得到大大提高，且對熱、儲存時間的穩定性也有一定改善。

1.4.4　脂質體制備技術

脂質體作為藥物載體具有延長藥物作用時間、改善水溶性、提高生物利用度以及增強靶向性等作用，因此將姜黃素制備成脂質體可提高其水溶性，改善其生物利用度。

許漢林、孫蕓等^{［84～87］}采用不同方法制備了姜黃素脂質體，得到的姜黃素脂質體具有包封率好、溶解度高的特點。用姜黃素脂質體制備的注射液分布快、消除慢、作用時間長。用姜黃素脂質體制備的口服液具有吸收快、清除慢的特點，其血藥濃度遠遠高于姜黃素混懸液。

1.4.5　乳劑化技術

微乳是由油相、水相、乳化劑和助乳化劑組成的熱力學穩定的均一膠體分散體系，可以增加難溶藥物的溶解度，促進腸胃吸收。

王云紅等^［88］研究了姜黃素自乳化制劑的制備工藝，獲得的優化處方為蓖麻油∶吐溫-80∶無水乙醇=28∶55∶20，自乳化制劑中姜黃素溶解度為1.93mg·mL^-1，是姜黃素在水中溶解度（13.76μg·mL^-1）的140.26倍。

吳雪梅等^{［89，90］}以肉豆蔻酸異丙酯為油相，聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40為表面活性劑，乙醇為助表面活性劑制備了姜黃素自乳化藥物傳遞系統（Cur SMEDDS），姜黃素在SMEDDS體系中的溶解度為107.60mg·g^-1，比在水中的溶解度提高了7800倍，同時微乳體系穩定性好。姜黃素微乳給藥后明顯提高了姜黃素的吸收量、體內存留時間和生物利用度，與姜黃素混懸液相比，體內吸收加快4倍，體內半衰期延長8倍左右，相對生物利用度為1273.25%。姜黃素與泊洛沙姆、卵磷脂和油酸等制備的姜黃素亞微乳劑，穩定性提高，半衰期延長2倍左右。姜黃素微乳和亞微乳均對K562細胞具有一定的抑制作用，姜黃素微乳口服給藥和姜黃素亞微乳腹腔注射給藥對肝癌H22移植瘤具有明顯的抑制作用。

1.4.6　前體藥物及藥質體技術

前體藥物是一類在體外活性較小或無活性，但在體內經過酶或非酶作用，可以釋放出活性物質而發揮藥理作用的化合物。目前，利用前體藥物技術提高母體藥物水溶性、穩定性和生物利用度^{［91～93］}已成為藥物化學的重要研究領域。前體藥物的重要制備方法之一是設計并合成含有藥物結構的高分子化合物。

前體藥物以共價鍵與高分子化合物相連接，連接鍵大多為酯鍵或酰胺鍵等。因此，為制備姜黃素前體藥物，高分子化合物中必須有能與姜黃素形成共價鍵的官能團，如果沒有，需引入活性功能基。

聚乙二醇（PEG）是FDA批準的能作為體內注射藥物的聚合物之一，具有良好的親水性和生物相容性。在PEG中引入活性功能基，然后與姜黃素中的酚羥基反應可制備水溶性姜黃素前體藥物。厲鳳霞等^［94］采用二環己基碳酰亞胺/二甲氨基吡啶（DCC/ DMAP）偶聯法，分別將葡萄糖和姜黃素引入雙端羧基化的PEG鏈兩端，合成了葡萄糖-PEG-姜黃素前體藥物，聚乙二醇支載的姜黃素水溶性明顯提高，其中PEG2000支載的姜黃素水溶性最好，負載量最高。

姜黃素與PEG及其功能化衍生物合成的姜黃素前體藥物可有效提高姜黃素的水溶性，如果僅以提高姜黃素水溶性為前體藥物設計目的，可采用小分子量的PEG。但是，PEG及其衍生物對姜黃素前體藥物的生物利用度、半衰期、毒副作用以及生物活性等的影響還有待進一步研究。

1.4.7　其他技術

改善藥物的水溶性與穩定性、提高其生物利用度的其他技術還有納米粒與亞微粒制備技術、微球制備技術等。

劉占軍等^［95］利用自由基聚合法合成了殼聚糖-乙酸乙烯酯共聚物，再利用超聲振蕩技術制備姜黃素納米粒，結果表明，姜黃素納米粒呈球形，其粒徑均一，包封率為91.6%，且具有藥物釋放速率持續、穩定的特點。

陳德等^［96］以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為載體，利用SPG膜乳化制備了高、中、低三種載藥量的姜黃素微球，微球載藥量分別為15.41%±0.40%、11.71%±0.39%和5.85%±0.21%，并研究了姜黃素微球中姜黃素的存在形式，結果表明，姜黃素以無定形的非晶體狀態分散在聚乳酸-羥基乙酸共聚物中，且載藥量較高的兩批微球均有藥物結晶現象。