2.4　分子內(nèi)氫鍵

2.4.1　醇、酚、羧酸O—H…O氫鍵

由于OH是強(qiáng)氫鍵供體和受體，醇和酚可以形成分子間和分子內(nèi)氫鍵，糖類分子是典型的例子。當(dāng)可以形成分子內(nèi)五元環(huán)或六元環(huán)氫鍵時，分子內(nèi)氫鍵優(yōu)先形成。例如，順-環(huán)丁二醇（HB-19）、環(huán)己二醇（HB-20）、鄰甲氧基苯酚（HB-21）、水楊醛（HB-22）和鄰硝基苯酚（HB-23）及其衍生物等都形成分子內(nèi)O—H…O氫鍵。當(dāng)然，這些分子也可以進(jìn)一步形成分子間氫鍵。

水楊酸的羥基形成分子內(nèi)六元環(huán)O—H…O氫鍵（HB-24），其羧基形成常規(guī)的八元環(huán)雙氫鍵。大部分水楊酸衍生物也采用這一氫鍵模式。2，5-二甲氧基苯甲酸形成分子內(nèi)六元環(huán)氫鍵（HB-25），而2，4-二甲氧基苯甲酸（HB-26）和鄰乙酰氧基苯甲酸（阿司匹林）（HB-27）沒有形成分子內(nèi)氫鍵，其羧基形成八元環(huán)雙氫鍵。馬來酸的羧基順式排列，其中一個羧基形成七元環(huán)分子內(nèi)氫鍵（HB-28），另一個分子形成分子間八元環(huán)雙氫鍵。而一般端基二羧酸都形成分子間的八元環(huán)雙氫鍵。

2.4.2　酰胺、脲和酰肼N—H…O和N—H…N氫鍵

酰胺、脲和酰肼都能形成強(qiáng)的分子間或氫鍵。因此，任何分子內(nèi)氫鍵的形成都取決于與這些分子間氫鍵的競爭。肽和蛋白質(zhì)的酰胺分子內(nèi)和分子間氫鍵是其α-螺旋和β-折疊二級結(jié)構(gòu)的主要驅(qū)動力之一。對模型分子的研究表明，脂肪類酰胺的分子內(nèi)氫鍵（HB-29，n=1～6）以九元環(huán)的結(jié)構(gòu)最為穩(wěn)定（HB-29，n=4）^［25］。對于芳酰胺，鄰位存在強(qiáng)氫鍵受體時，形成分子內(nèi)氫鍵的可能性很大，五元環(huán)和六元環(huán)氫鍵最為穩(wěn)定，對于氮雜環(huán)類酰胺，四元環(huán)N—H…N氫鍵也很常見。這類分子內(nèi)N—H…X氫鍵模式不但廣泛地應(yīng)用于構(gòu)筑各種人工二級結(jié)構(gòu)^［7］，也用于控制酰胺和脲等基團(tuán)的構(gòu)象，提高分子間氫鍵的選擇性和強(qiáng)度^［26］，在分子識別與自組裝研究中處于重要地位。

鄰氨基苯甲酸形成的酰胺可以形成穩(wěn)定的六元環(huán)氫鍵（HB-30），相應(yīng)的寡聚體可以形成擴(kuò)展性的構(gòu)象^［27］。N-（2-烷氧基苯基）酰胺和2-烷氧基苯甲酰胺可以形成穩(wěn)定的五元環(huán)（HB-31，HB-32）和六元環(huán)N-H…OR（HB-33，HB-34）氫鍵。二者并在一起即形成一類典型的三中心氫鍵（HB-35），而同一類氫鍵并在一起則形成對稱性的三中心氫鍵。2-氨基吡啶和2-羧基吡啶的酰胺衍生物分別形成穩(wěn)定的四元環(huán)（HB-36，HB-37）和五元環(huán)N—H…N（HB-38，HB-39）氫鍵。相同和不同的氫鍵單元并在一起，可以產(chǎn)生很多不同的三中心氫鍵模式，HB-40是其中的一個例子。連續(xù)地把這些氫鍵單元并入在一起可以產(chǎn)生構(gòu)象可控的不同的二級結(jié)構(gòu)^［7］。盡管烷氧基是一個強(qiáng)氫鍵受體，其它的O原子如醌和羰基O也是好的氫鍵受體^［7］。2-氨基吡啶甲酰胺沒有形成四元環(huán)N—H…N氫鍵，其酰胺形成了分子間的八元環(huán)雙氫鍵（HB-41），分子內(nèi)的C—H…N氫鍵的形成可能與這一分子間氫鍵相互促進(jìn)，整個分子可以形成更多的氫鍵。其它類型的氮雜環(huán)也可以形成分子內(nèi)N—H…N氫鍵，HB-42～HB-45是一些得到晶體結(jié)構(gòu)的例子。脲和酰肼衍生物形成的分子內(nèi)氫鍵也非常穩(wěn)定，HB-46～HB-48是其中的一些例子。二苯乙炔可以形成十元環(huán)的分子內(nèi)氫鍵（HB-49）。

上述芳香酰胺及類似物形成的分子內(nèi)氫鍵，驅(qū)動力主要來自H和受體之間的靜電吸引，芳香分子固有的共平面性和受體與羰基處于同一側(cè)時產(chǎn)生的靜電排斥作用（圖2-1）也對氫鍵的形成有所貢獻(xiàn)。另外，分子中其它取代基產(chǎn)生的氫鍵等相互作用及立體位阻效應(yīng)，也可能產(chǎn)生重要影響。

2.4.3　酰胺、脲和酰肼N—H…X（X=F，Cl，Br，I）氫鍵

有機(jī)分子中鹵素原子接受氫鍵的能力普遍較低，并隨原子半徑的增加依次遞減^［5］。F的電負(fù)性最高，但可極化性低，其形成氫鍵的能力明顯低于O和N。其它的鹵原子電負(fù)性降低，范德華半徑增加，接受H的能力進(jìn)一步降低。盡管強(qiáng)度普遍較弱，在一些α-鹵代酰胺分子的晶體中，仍觀察到了α-鹵原子形成的分子內(nèi)的五元環(huán)N—H…F（HB-50～HB-55）、N—H…Cl（HB-56～HB-59）和N—H…Br（HB-60～HB-63）氫鍵。在所有這些晶體中，酰胺基團(tuán)都形成分子間氫鍵。CF₂Cl取代的酰胺只觀察到F形成的氫鍵（HB-52），也反映了其形成氫鍵的能力比Cl強(qiáng)。但也有很多α-鹵代酰胺的晶體中沒有觀察到分子內(nèi)N—H…X氫鍵的產(chǎn)生，反映了這一氫鍵模式的低穩(wěn)定性。化合物1～6是晶體中沒有形成這類氫鍵的一些例子。化合物7等一些α-碘代酰胺的晶體結(jié)構(gòu)也已經(jīng)報道，這些分子在晶體中沒有形成分子內(nèi)的N—H…I氫鍵。β-鹵代脂肪類酰胺不能形成六元環(huán)的分子內(nèi)氫鍵。但HB-64的六元環(huán)N—H…F氫鍵在晶體中得到證實。可以推測，苯環(huán)的引入提高了骨架剛性，應(yīng)該有助于這一氫鍵的形成。在低極性的溶劑中，此類分子內(nèi)的氫鍵也應(yīng)該可以形成，但系統(tǒng)的波譜和光譜研究尚沒有文獻(xiàn)報道。

芳香酰胺具有共平面性，對于鄰位鹵代的芳香酰胺，鹵素原子和羰基O反式排列可以避免相互間的靜電排斥作用。兩種因素都有利于分子內(nèi)N—H…X氫鍵的形成。因此，芳香酰胺內(nèi)此類氫鍵總體上比脂肪酰胺的穩(wěn)定性高。鄰位氟代的芳香酰胺在晶體中大部分都形成了相應(yīng)的五元環(huán)（HB-65～HB-68）和六元環(huán)（HB-69～HB-73）N—H…F氫鍵，并且兩個氫鍵單元并在一起也可以形成不同的三中心氫鍵（HB-74～HB-76）。但也有少數(shù)的晶體中，沒有觀察到相應(yīng)的分子內(nèi)氫鍵的形成。例如，N-（2-氟苯基）苯乙酰胺（8）只形成簡單的氫鍵（HB-29P），氟代環(huán)番（9）中F原子只與一側(cè)的酰胺形成N—H…F氫鍵（HB-77），化合物（10）也沒有形成五元環(huán)的N—H…F氫鍵，相應(yīng)的F原子形成了分子間的O—H…F氫鍵。鄰近的氫鍵應(yīng)該促進(jìn)了O—H…F氫鍵的形成，因為這一強(qiáng)氫鍵拉近了OH和相應(yīng)F原子間的距離，而羧基OH的供體能力又很強(qiáng)，從而導(dǎo)致這一分子間氫鍵的形成（HB-78）。

N-（2-氯苯基）酰胺也形成相對穩(wěn)定的五元環(huán)N—H…Cl氫鍵（HB-79～HB-86）^［28］。在所有晶體中，酰胺α-位上的Cl和Br原子都不形成分子內(nèi)的N—H…Cl或N—H…Br五元環(huán)氫鍵，而酰胺都形成分子間氫鍵。N-（2-溴苯基）酰胺和N-（2-碘苯基）-酰胺也可以形成類似的五元環(huán)氫鍵N—H…Br（HB-87～HB-92）或N—H…I（HB-93～HB-100）氫鍵^{［28，29］}。對于碘代物，三氟乙酰胺衍生物進(jìn)一步形成分子內(nèi)N—H…F氫鍵（HB-99），反映了脂肪鏈上F原子較高的接受氫鍵的能力。這一氫鍵模式也可以認(rèn)為是一個弱的三中心體系，其酰胺也形成分子間氫鍵，這與其它的強(qiáng)三中心氫鍵不同，后者酰胺不形成分子間氫鍵。

也有一些鄰氯或溴代苯胺的酰胺沒有形成分子內(nèi)的五元環(huán)氫鍵（11和12）。在不存在其它的有利的相互作用力的情況下，鄰位氯、溴及碘代的苯甲酸的酰胺在晶體中一般不形成分子內(nèi)六元環(huán)氫鍵（13～25），分子間的氫鍵使得酰胺基團(tuán)與芳環(huán)產(chǎn)生很大的扭曲角。化合物13和25分別形成了五元環(huán)的N—H…Cl氫鍵和四元環(huán)的N—H…N氫鍵，而相應(yīng)的六元環(huán)的N—H…Cl和N—H…I氫鍵沒有形成。可以認(rèn)為，如果六元環(huán)的氫鍵也能夠產(chǎn)生，相應(yīng)的三中心氫鍵將限制分子間氫鍵的形成。六元環(huán)氫鍵沒有形成，說明其競爭不過分子間氫鍵和另一分子內(nèi)氫鍵。在只有一個分子內(nèi)氫鍵的情況下，分子間氫鍵仍然能夠形成。化合物16帶有兩個大的取代基，但仍不能阻止分子間氫鍵的產(chǎn)生，反映了其分子內(nèi)N—H…Br氫鍵的弱的特征^［29］。化合物25進(jìn)一步形成了分子間八元環(huán)雙氫鍵。

在引入其它有利的相互作用力或增加分子間位阻效應(yīng)的情況下，Cl、Br和I在晶體中都能形成分子內(nèi)六元環(huán)的N—H…X氫鍵（HB-103～HB-116）。對于HB-108～HB-110和HB-116，可以認(rèn)為相鄰的另一個分子內(nèi)氫鍵有利于這一弱氫鍵的形成，因為它們共同抑制了分子間氫鍵的產(chǎn)生。比較化合物13與HB-108、化合物23與HB-115的結(jié)果可以顯示，雜原子的引入對分子構(gòu)象和排列有重要影響，主要是因為雜原子能夠產(chǎn)生附加的分子內(nèi)或分子間氫鍵，它們有可能促進(jìn)某一特定的相互作用，雖然具體的作用模式會因分子結(jié)構(gòu)而異。

總體上，為了在晶體中觀察到酰胺的分子內(nèi)的弱氫鍵，應(yīng)抑制分子間的氫鍵^［5］。主要有兩種途徑實現(xiàn)這一目標(biāo)。一是引入其它的分子內(nèi)或分子間氫鍵或其它作用力，二是引入大的位阻基團(tuán)。但要預(yù)測一個分子是否能夠形成分子內(nèi)的弱氫鍵仍比較困難。在溶液中，分子內(nèi)氫鍵受溶劑極性的影響較大。在低極性的溶劑中，弱的分子內(nèi)氫鍵應(yīng)該可以存在，并且濃度較低，來自于分子間氫鍵的競爭會減弱，從而有利于其產(chǎn)生。除了直接研究紅外光譜以觀察伸縮振動外，也可以比較鄰位和對位取代化合物的¹H NMR。鄰位取代化合物的酰胺NH化學(xué)位移明顯向低場移動，可以作為形成分子內(nèi)氫鍵的一個依據(jù)^［7］。

五元環(huán)氫鍵在晶體中出現(xiàn)的頻率要大于六元環(huán)氫鍵，溶液相¹H NMR研究也表明同一弱氫鍵受體形成的五元環(huán)氫鍵要強(qiáng)于六元環(huán)氫鍵^［28］。但影響氫鍵形成的外在原因很復(fù)雜，很難得出結(jié)論說前者一定比后者穩(wěn)定。形成六元環(huán)氫鍵需要限制兩個單鍵的旋轉(zhuǎn)，而形成五元環(huán)氫鍵只需要限制一個單鍵，這可能是造成上述差異的一個重要原因。

2.4.4　酰胺N—H…S氫鍵

晶體中芳香酰胺的硫醚、硫酯S原子形成分子內(nèi)N—H…S氫鍵，文獻(xiàn)也有較多報道（HB-117～HB-126）^［6，30］，并且五元環(huán)和六元環(huán)氫鍵可以形成三中心分叉型模式，但沒有形成相應(yīng)氫鍵的例子也有報道（26～28）。在這些分子的晶體中，受分子間氫鍵的影響，酰胺基團(tuán)與芳環(huán)間產(chǎn)生大的扭曲，導(dǎo)致其遠(yuǎn)離相應(yīng)的硫醚S原子。

2.4.5　三氮唑C—H…X（，F(xiàn)，Cl，Br）氫鍵

在前面2.3.6節(jié)中，我們已經(jīng)論述，1，2，3-三氮唑可以形成分子間C—H…N氫鍵。1-苯基-或4-苯基-1，2，3-三氮唑和1，4-二苯基-1，2，3-三氮唑也可以形成分子內(nèi)的六元環(huán)氫鍵（HB-127～HB-134）^{［15，16］}，并且C-4一側(cè)形成的氫鍵較N-1一側(cè)形成的氫鍵更為穩(wěn)定。溶液相¹H NMR研究表明，Br原子形成的此類氫鍵在氯仿中已經(jīng)很弱，而I原子沒有形成相應(yīng)的氫鍵。吡啶衍生物的晶體結(jié)構(gòu)也有報道（HB-135），吡啶N原子處于三氮唑C-5一側(cè)，但由于分子骨架的剛性，其與C-5位H原子的距離超過范德華半徑之和^［31］。可以認(rèn)為二者之間仍能產(chǎn)生弱的靜電吸引作用，但按照氫鍵基于H與受體原子間距離的定義，這一作用不算作氫鍵。