必備知識

一、生物藥物的定義

藥物是指用于預防、治療或診斷疾病或調節機體生理功能、促進機體康復保健的物質。人類防病、治病的三大藥源有化學藥物、生物藥物、中草藥。

生物藥物是指利用生物體、生物組織、體液或其代謝產物（初級代謝產物和次級代謝產物），綜合應用化學、生物化學、生物學、醫學、藥學、工程學等學科的原理與方法加工制成的一類用于疾病預防、治療和診斷的物質。

生化藥品與生物制品在生物藥品領域使用十分廣泛，但二者的概念與生物藥品不同，不能混淆。生化藥品，在《中國藥典》（2015版）中，收載于第二部，主要指的是以天然動物及其組織為原料，通過分離純化制備的生物藥物，歷史上曾通俗地稱之為臟器制藥。而生物制品是以微生物、細胞、動物或人源組織和體液等為原料，應用傳統技術或現代生物技術制成的用于人類疾病的預防、治療和診斷的物質。人用生物制品包括細胞類疫苗、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、體內及體外診斷制品，以及其他生物活性制劑，如毒素、抗原、變態反應原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調節劑及微生態制劑等。生物制品在《中國藥典》（2015版）中收載于第三部。生化藥品與生物制品同屬于生物藥物。現代的生物藥物除了生化藥品與生物制品之外，還包括其他一切以生物體、組織或酶為原材料或手段制備的醫藥產品。因此，生物藥物的內涵是相當豐富的。

二、生物藥物的特點

（一）藥理學特性

生物體的各種物質在體內進行的代謝過程都是相互聯系和相互制約的。疾病的發生實際上是受內外環境因素的影響，導致體內代謝過程的相互聯系和相互制約平衡關系遭到破壞的結果。這種平衡關系遭到破壞的直接表現就是人體內某一種成分的濃度或活性水平提高或降低。例如，糖尿病與人胰島合成胰島素水平下降有關；牛皮癬與白細胞介素-6的過多分泌有關。生物藥物直接或間接來源于生物，其結構和性質與人體存在或多或少的關系，因此，生物藥物在人體中具有相對較高的相容性和針對性。具體地說，生物藥物主要有以下幾個特點。

1．治療的針對性強，療效高

生物藥物由于具有與人體的生理活性物質相近或相同的結構和性質，應用于人體以補充、調整、增強、抑制、替換或糾正代謝失調時，必然具有針對性強、療效高、用量小的特點。例如，細胞色素c為細胞呼吸鏈中重要組成部分，用于治療因組織缺氧引起的一系列疾病效果顯著。

2．營養價值高，毒副作用小

生物藥物中的許多種類，例如氨基酸、蛋白質、糖及核酸等藥品本身是維持人體正常代謝的原料，因而生物藥物進入人體后，易于被機體吸收利用并參與人體正常代謝與調節。

3．免疫性副作用常有發生

生物藥物雖然直接或間接來源于生物，與人體有一定的親緣關系，但它畢竟與人體的生理活性物質還存在部分差異，尤以蛋白質大分子最為突出。這種差異的存在，導致在使用生物藥物的過程中，有時會產生免疫反應、過敏反應等副作用，使用時要特別注意。

（二）原料的生物學特性

1．天然來源的原料中藥理學活性成分含量低，雜質多

例如，天然來源的人胰島中胰島素的含量僅為0.002%，因此，在生產這類藥物時常存在生產工藝復雜、收率低等不足。

2．來源廣泛，多種多樣

生產生物藥物的原料，可以是來源于人、動物、植物、微生物等天然的生物組織或分泌物，也可來源于人工構建的工程細胞和動植物體。因此，生物藥物的生產原料來源廣泛。

3．原料容易腐蝕變質

生物藥物及產品均為高營養物質，極易腐敗、染菌，被微生物代謝所分解或被自身的代謝酶所破壞，造成有效生物活性成分生物學活性降低或喪失，甚至產生有毒或致敏性物質。因此，對原料保存、加工有嚴格要求，特別是對溫度、時間和無菌操作等提出嚴格要求。

（三）生產制備過程的特殊性

生物藥物多是以其嚴格的空間構象維持其生理活性，所以，生物藥物對熱、酸、堿、重金屬及pH值變化等各種理化因素都較敏感，機械攪拌、壓片機沖頭的壓力、金屬器械、空氣、日光等對生物活性都會產生影響。為確保生物藥物的有效藥理作用，從原料處理、制造工藝過程、制劑、貯存、運輸和使用等各個環節都要嚴格控制。為此，生產中對溫度、pH值、溶解氧、溶二氧化碳、生產設備等生產條件及管理，根據產品的特點均有嚴格的要求，并對制品有效期、貯存條件和使用方法均需做出明確規定。

（四）檢測的特殊性

生物藥物具有特殊的生理功能及嚴格的構效關系，與中藥與西藥相比，生物藥物不僅有理化檢驗指標，更要有生物活性檢驗指標。

（五）劑型要求的特殊性

生物藥物易于被人體的消化系統所降解或變性，因此，生物藥物一般不宜采用片劑、口服液等口服劑型，多采用針劑，也有采用皮下吸收等新劑型。生物藥物若需采用口服類劑型，則一般需要加保護劑。

三、生物藥物的分類

生物藥物常用的分類標準有藥物的化學本質和化學特性、原料來源、功能和用途等，現分述如下。

（一）按照生物藥物的化學本質和化學特性分類

生物藥物的分離純化和檢測，離不開對生物藥物分子的化學本質與結構的了解。因此，按該標準進行分類，有利于理解生物藥物生產和檢測方法的適用性。

1．氨基酸類藥物及其衍生物

這類藥物包括天然的氨基酸和氨基酸混合物及氨基酸的衍生物。

2．多肽和蛋白質類藥物

多肽和蛋白質類藥物共同的化學本質是由氨基酸以α-肽鍵形成，因此，各多肽或蛋白質存在性質相似，但分子量與生物功能差異較大的特點。這類藥物又可進一步細分為多肽、蛋白質類激素和細胞生長因子三類。

3．核酸及其降解物和衍生物

這類藥物在臨床上用得不太多，但最近由于RNA干擾技術的問世，為核酸酶的發展提供了極大的空間，成為核酸類藥物開發的一個熱點。

4．酶類藥物

絕大多數酶都屬于蛋白質。由于酶具有特殊的生物催化活性，故將它們從蛋白質中獨立出來進行介紹。目前，酶類藥物已經廣泛用于疾病的診斷和治療中。

5．糖類藥物

目前，人類對糖類藥物的分子基礎還知之甚少。從已經了解的有關糖類藥物的知識來看，糖類藥物在抗凝血、降血脂、抗病毒、抗腫瘤、增強免疫功能和抗衰老等方面具有較強的藥理學活性。如肝素有很強的抗凝血作用，廣泛用于外科手術；小分子肝素是降血脂和防治冠心病的良藥；硫酸軟骨素A、類肝素在降血脂、防治冠心病方面也有一定的療效；胎盤脂多糖是一種促B淋巴細胞分裂劑，能增強機體免疫力。

6．脂類藥物

脂類藥物分子的非極性較強，大多不溶于水。不同的脂類藥物的分子結構差異較大，生理功能也較為廣泛。

7．抗生素類藥物

抗生素類藥又叫抗細菌藥，也稱為“抗細菌劑”，是一類用于抑制細菌生長或殺死細菌的藥物。

8．維生素與輔酶類藥物

維生素大多是一類必須由食物提供的小分子化合物，結構差異較大，不是組織細胞的結構成分，不能為機體提供能量，但對機體代謝有重要的調節和整合作用。

9．生物制品類藥物

以細胞或病毒整體為藥物的生物制品，還有以人血為基礎的血液制品，含有多種分子種類和具有多種功能作用。

（二）按原料來源分類

按原料來源不同進行分類，有利于對同類原料藥物的制備方法、原料的綜合利用進行研究。

1．人體來源的生物藥物

以人體組織為原料制備的藥物療效好，無毒副作用，但受來源和倫理限制，無法大批量生產。現投產的主要品種僅限于人血液制品、人胎盤制品和人尿制品。現代分子生物學手段的運用解決了人體來源原料受限的難題，保障了臨床用藥的需求。

2．動物組織來源的生物藥物

該類藥物原料來源豐富，價格低廉，可以批量生產，緩解了人體組織原料來源不足的情況。但由于動物和人存在著較大的物種差異，有些藥物的療效低于人類的同類藥物，嚴重者對人體無效。如人胰島素和牛、豬胰島素有不同的生物活性，人生長素對侏儒癥有效而動物生長素對治療侏儒癥無效且會引起抗原反應。此類藥物的生產多經提取、純化制備而成。天然來源的動物原料，存在成分復雜和有效成分含量低下等多方面缺陷，使得以天然來源的動物原料直接提取純化藥用成分的成本升高。另外，由于越來越多的動物物種由珍貴變成珍稀，使原料的來源也越來越受限。借助現代分子生物學技術，對動物進行改造，以提高其中的藥效成分的合成水平，或進行動物細胞與組織培養，以克服原料短缺的不足。因此，現在所說的動物組織來源，既包含天然的動物組織，也包含人工組織。

3．微生物來源的生物藥物

由于微生物生長快，適于大規模工業化生產。因此，微生物來源的生物藥物品種最多，用途最廣泛，包括各種初級代謝產物、次級代謝產物及工程菌生產的各種人體內活性物質，其產品有氨基酸、蛋白質、酶、糖、抗生素、核酸、維生素、疫苗等。其中以抗生素生產最為典型。受微生物本身遺傳特性的限制，野生型微生物合成的藥用品種有限，水平偏低。現代基因重組技術很好地解決了這些難題。通過基因重組技術，既可以將微生物本身不含的外源藥物基因導入，以增加微生物合成的藥物品種，亦可改變微生物的代謝調節方式，使目的藥用成分大量合成。

4．植物來源的生物藥物

植物中含有多種具有藥理學活性的生物分子，這也是博大精深的中藥的基礎。國家對中藥現代化的重視，為植物來源的生物藥物提供了前所未有的契機。中藥提取物目前已成為我國藥物對外貿易的重要組成部分。植物來源的藥物可分為植物生產必需的初級代謝產物和非必需的次級代謝產物兩類。據不完全統計，全世界大約有40%的藥物來源于植物或以來源于植物的分子為基礎人工合成，我國有詳細記載的中草藥就有近5千種，該類藥物的資源十分豐富。隨著生命科學技術的發展，轉基因植物生產藥物技術的成熟，植物來源的藥物將會有更大的發展。

5．海洋生物來源的生物藥物

海洋生物，亦包含有海洋動物、植物、微生物。海洋生物與陸地生物相比，在本質上并沒有什么不同，只是人類對海洋生物的認識相對要比陸地生物滯后。目前，將海洋生物來源藥物單獨列為一類進行研究和探索，表現了對海洋生物藥物研究的重視。海洋生物物種同樣十分繁多，是豐富的藥物資源寶庫。從海洋生物中分離出來的藥物，具有抗菌、抗腫瘤、抗凝血等生理活性。

（三）按功能用途分類

生物藥物廣泛用于醫學的各領域，在疾病的治療、預防、診斷等方面發揮著重要的作用。按功能用途對生物藥物進行分類，有利于方便臨床應用。

1．治療藥物

治療疾病是生物藥物的主要功能。生物藥物以其獨特的生理調節作用，對許多常見病、多發病、疑難病均有很好的治療作用，且毒副作用低。如對糖尿病、免疫缺陷病、心腦血管病、內分泌障礙、腫瘤等的治療效果優于其他類別的藥物。

2．預防藥物

對于許多傳染性疾病來說，預防比治療更重要。預防是控制感染性疾病傳播的有效手段，常見的預防藥物有各種疫苗、類毒素等。疾病的預防方面只有生物藥物可擔此任。隨著現代生物技術應用范圍的增大，預防類生物藥物的品種和效果都將大為改善和提高，將對降低醫療費用、提高國民身體素質和生活質量起到重要作用。

3．診斷藥物

疾病的臨床診斷也是生物藥物的重要用途之一，用于診斷的生物藥物具有速度快、靈敏度高、特異性強的特點。現已應用的有免疫診斷試劑、酶診斷試劑、單克隆抗體診斷試劑、放射性診斷藥物和基因診斷藥物等。

4．其他用途

生物藥物在保健品、食品、化妝品、醫用材料等方面也有廣泛的應用。

四、生物制藥工業的發展歷史及現狀

生物制藥是指以生物體為原料或借助生物過程，在人為設定的條件下生產各種生物藥物的技術。簡單地說，生物制藥是生物藥物的生產過程，而生物藥物則是生物制藥的目的或結果。以生物體為原料直接提取藥用有效成分的生物制藥，亦稱為生化制藥。利用的生物體包括陸地與海洋的所有動物、植物、微生物，甚至包括人體本身均可作為生物制藥的原材料使用。所用的原料一般是天然的，或不需要經過特殊的人工環境就可以獲得。生化制藥所涉及的技術領域主要包括應用化學技術、生化分離技術等，生產的生物藥物包括各種生物組織及代謝產物。

借助生物過程的生物制藥，是指利用生物的酶系統，在人工設定的條件下，合成或轉化藥物。將生物的整體或部分置于人工創造的環境下進行培養，使其合成出所需的目的產物，即利用生物過程合成藥物。例如，將產黃青霉置于人為創造的發酵環境中，使其大量合成青霉素的過程；將雜交瘤細胞進行人工培養，以合成所需抗體。其中，利用最普遍的就是微生物細胞。

利用生物過程轉化藥物，主要指的是生化合成。利用生物細胞產生的酶系統，或利用純化的酶作為催化劑，催化藥物分子的合成。前者將能合成特定酶的生物細胞與待轉化的藥物分子混合，利用細胞合成并分泌的酶，催化藥物分子的合成。該法的優點是不需要對酶進行純化，可有效降低生產成本。后者則要先將生物合成的酶進行純化，有時還要對純化的酶進行必要的處理或修飾，如加保護劑、包埋、固定化等，再利用酶來催化藥物分子的合成過程。現代臨床上用的甾體激素類藥物，如潑尼松龍、可的松等，其原料藥多是通過純酶或微生物的酶系轉化而來的。生化合成用于藥物分子的合成，往往可以縮短藥物生產的工藝流程，節約生產時間，降低生產成本。

根據上述生物制藥涵蓋的范疇，可以將生物制藥工業的發展歷史劃分為三個時期，簡述如下。

（一）傳統生物制藥技術階段

傳統生物制藥技術階段是指從生物材料粗加工制成粗制劑階段。如，公元4世紀葛洪《肘后備急方》中海藻治癭病；唐朝孫思邈的羊肝治“雀目”；神農用蟾酥治療創傷等。長霉的豆腐治療皮膚病，如瘡、癰等；用羚羊角治療中風；用雞內金治療遺尿及健胃消食；用母曲與礬石、谷物混合，在白蜜調和下制成丸劑治療赤白痢；用秋石（男性尿中沉淀物）治療類固醇缺乏癥；利用痘衣法、旱苗法、水苗法等治療天花；《本草綱目》中記載用“紅曲”和“神曲”治療瘡、 癰、濕熱、瀉等疾病；Edward Jenner于1798年用牛痘預防天花等。

（二）近代生物制藥發展階段

1．制藥與微生物制藥時期

1929年，Alexander Fleming在培養金黃色葡萄球菌中發現青霉素；1940年，Howard Walter Florey和Ernest Boris Chain純化了青霉素，并用于第二次世界大戰時期傷員的救治；1944年，Selman Abraham Waksman找到治療革蘭陰性菌感染的抗生素——鏈霉素，這也是第一個可有效治療結核病的抗生素；1947年，找到第一個廣譜抗生素，隨后，多黏菌素（1947）、金霉素（1948）、新霉素（1949）、制霉菌素（1950）、土霉素（1950）、紅霉素（1952）、四環素（1953）、卡那霉素（1957）、去甲基金霉素（1957）等陸續被發現；1957年，日本木下祝郞實現氨基酸的發酵生產；20世紀20年代，胰島素、甲狀腺素、必需氨基酸、必需脂肪酸、維生素C等被發現；50年代，皮質激素、垂體激素等實現生產；60年代，酶制劑、維生素等實現生產。

2．制藥工業時代

20世紀60年代后，生物分離工程技術與設備廣泛應用，生物化學產品達600多種。

3．現代生物制藥階段

其特點是以基因工程為主導，包括細胞工程、發酵工程、酶工程和組織工程為技術基礎。表1-1-1簡單列舉了生物制藥近代及現代發展的主要事件。

《中國藥典》2015版第二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品以及放射性藥品等，品種共計2603種。第三部收載生物制品137種，包括四類：①預防類生物制品（含細菌類疫苗、病毒類疫苗），如水痘減毒活疫苗、A群C群腦膜炎球菌多糖結合疫苗；②治療類生物制品（含抗病毒及抗血清、血液制品、生物技術制品等），如人纖維蛋白黏合劑、注射用重組人白介素-11、靜注乙型肝炎人免疫球蛋白；③體內診斷制品；④體外診斷制品。

目前我國生物制藥行業已經由投入期向增長期過渡，現已經有一大批的新的特效藥物相繼研制成功，解決了一些過去不能生產或者生產特別昂貴的藥物生產技術問題。近年來，我國開發出一批新的特效藥，對腫瘤、心腦血管疾病等具有顯著療效，其中，紅細胞生成素、胰島素、干擾素、生長激素等重要的重組蛋白早已實現產業化，這都充分體現了我國在生物制藥領域取得的成績，表明我國具有發展生物制藥產業的潛能。同時，也面臨著如研發資金投入比重不足、科研創新能力薄弱、科技成果轉化率低和結構不合理等問題。

表1-1-2列舉了部分《中國藥典》2015版收載的生物藥物。

五、生物制藥的展望

目前生物制藥發展的前沿領域如下所述。

1．融合蛋白

融合蛋白即通過基因重組技術，將兩種或多種蛋白質或蛋白質結構域的編碼區依該碼首尾連接在一起，表達產生的一種新的蛋白質。它在結構和功能上被賦予了與人源化重組蛋白完全不同但又有一定關聯的特性，因此，融合蛋白在新生物技術藥物的開發上占有重要的地位。

2．治療性抗體

人類戰勝病魔主要依靠自身免疫系統產生的特異性抗體，在人體免疫功能不足的情況下，補充給予與人體產生的相似或相同的單克隆抗體可以治療一些疾病，這是被確認的治療性抗體，其在臨床實踐中對一些難治性疾病，如癌癥、自身免疫性疾病（風濕性關節炎、銀屑病）等有很好的療效。其他在心血管疾病、抗病毒感染及器官移植等方面也有較好的表現。治療性抗體是世界銷售額最高的一類生物技術藥物。

3．疫苗

疫苗可分為傳統疫苗（traditional vaccine）和新型疫苗（new generation vaccine）或高技術疫苗兩類。傳統疫苗主要包括減毒活疫苗、滅活疫苗和亞單位疫苗，新型疫苗主要是基因工程疫苗。如，病毒疫苗臨床應用的有甲型H1N1流感疫苗，正在研究的有AIDS疫苗、SARS疫苗、人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗、輪狀病毒疫苗等。治療預防性疫苗如重組幽門螺旋桿菌（Hp）疫苗、乙肝（HBV）治療性疫苗、針對自身免疫性疾病治療性疫苗、心血管病疫苗、腫瘤疫苗等。

4．抗菌肽

抗菌肽（AMPs）是生物體防御外界環境病原體侵襲時產生的一類小分子多肽，廣泛存在于動物、植物、微生物中。自1980年抗菌肽Cecropin發現以來，迄今已從生物體分離出750多種天然抗菌肽。抗菌肽除了具有抗菌作用以外，有的還有抗病毒、抗寄生蟲及抗腫瘤等生物學活性。抗菌肽構成了機體的非特異性第二防御體系，具有分子量低、水溶性好、熱穩定、強堿性和廣譜抗菌等特點。抗菌肽不同于微生物產生的多肽抗生素，前者不僅有廣譜抗菌活性，而且對耐藥性細菌也有殺滅作用，因此，抗菌肽被認為是新一代抗生素的理想替代者。

5. RNA干擾

RNA干擾（RNAi）是基因治療的一部分，具有特有的作用機制。我國小干擾核酸藥物的研發尚處于臨床前階段，美國已有十幾個小干擾核酸藥物進入臨床研究階段。該類藥物主要用于治療老年性黃斑癥、糖尿病性黃斑水腫、呼吸道合胞體病毒感染、乙肝、艾滋病、實體瘤等。

6．細胞治療

細胞治療是以組織細胞、成體干細胞/前體細胞、胚胎干細胞移植為手段的一種新的生物治療方法。干細胞分為兩類：一類是胚胎干細胞，可以定向分化為所有種類的細胞，甚至可形成復雜的組織和器官；另一類是成體干細胞，它是出生后遺留在機體各組織器官內的干細胞。兩類干細胞都在藥物開發、細胞治療和組織器官替代治療中發揮重要作用，成為人類戰勝疾病的有力手段。用人體自身的干細胞治療自身疾病，不危及自身的健康，不存在免疫排斥問題，因此是理想的醫學臨床治療和研究的來源。

7．基因治療

基因治療就是將人正常基因或有治療作用的基因通過一定的途徑導入機體靶細胞以糾正基因缺陷或發揮治療作用，也就是在分子水平上，對疾病產生的基因變化采取針對性的治療，具有高度的專一性和定位的準確性。由于基因功能學繼基因組學、蛋白質組學研究之后才剛剛起步，許多疾病在基因譜上的變化尚沒有弄清楚，但在已認知的基礎上，仍然取得了很大成績。

總體上，我國生物制藥產業已經進入蛋白質工程藥物時代，研究主要集中在發展新型生物技術藥物，如疫苗、酶診斷試劑，以及開發活性蛋白與多肽類藥物、開發心血管治療藥物、開發腫瘤藥為重點的靶向藥物，新的高效表達系統的研究與應用、生物藥物新劑型等領域。同時對現有傳統生產工藝進行改造，如中草藥及其有效生物活性成分的發酵生產、抗生素工藝技術改進、應用微生物轉化法與酶固定化技術發展氨基酸工業和開發甾體激素等。