第1章　驗證概述

1.1　驗證的發展史

1.1.1　引言

全球首個藥品生產質量管理規范（GMP）于1962年誕生于先進的工業化國家——美國。此后，GMP的理論和實踐遵循著“不斷發展和完善”的規律，在藥品生產和質量保證中的積極作用逐漸被各監管機構接受并不斷完善。

在長期的實踐過程中，人們對藥品生產及質量保證手段的認識逐步深化，GMP的內容不斷更新，但最終的目的均是朝著藥品生產的規范化邁進。GMP的理論和實踐也經歷了一個形成、發展和完善的過程。全球藥品生產質量管理規范持續改進提升，呈現出如下發展趨勢。

（1）趨同化　即各監管機構和組織的GMP標準逐漸向國際性規范FDA標準靠攏；

（2）互認化　2017年11月1日，歐盟及美國的相關互認協議開始實施，允許相互認可對方的檢查結果。

驗證在藥品生產和質量保證中的地位和作用十分關鍵，GMP中驗證概念的引入，標志著質量管理中“質量保證”概念的成熟。驗證概念的形成和發展是GMP朝著規范化、治本方向深化的一項矚目成就。

1.1.2　驗證的由來

了解驗證由來背景，對驗證由來做回顧，對于理解驗證的真正內涵并切實做好藥品生產驗證工作十分有益。

對GMP發展產生深遠影響的驗證概念起源于美國：

20世紀50～60年代，污染的輸液曾導致過各種敗血癥病例的發生。

1970～1976年，爆發了一系列的敗血癥病例。1971年3月第一周內，美國7個州的8所醫院發生了150起敗血癥病例；一周后，敗血癥病例激增至350人；1971年3月27日，病例總數達到405。污染菌為歐文氏菌（Erwinaspp）或陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）。1972年，英國德旺波特（Devonport）醫院污染的葡萄糖輸液導致6起敗血癥死亡病例。

1976年，據美國會計總局（General Accounting Office）的統計：1965年7月1日至1975年11月10日期間，從市場撤回LVP（Large Volume Parenteral，大容量注射劑）產品的事件超過600起，410名病人受到傷害，54人死亡；1972年至1986年的15年間，從市場撤回輸液產品的事件高達700多起，其中1973年為225起。

頻頻出現的藥難事件及民眾的強烈抗議，引起FDA高度重視，因此成立了特別工作組，并責成該調查工作組對美國注射劑生產廠商進行全面調查。考慮到輸液污染原因比較復雜，之后工作組將調查范圍擴大到美國所有的輸液廠商及小容量注射劑生產廠商。調查的內容涉及以下幾個方面：

①水系統（包括水源，水的預處理，純化水及注射用水的生產及分配系統，滅菌冷卻水系統）；

②廠房及空調凈化系統；

③滅菌柜的設計、結構及運行管理；

④產品的最終滅菌；

⑤氮氣、壓縮空氣的生產、分配及使用；

⑥與產品質量相關的公用設備；

⑦儀器、儀表及實驗室管理；

⑧注射劑生產作業及質量控制的全過程。

經過數年調查，最終結果顯示：與敗血癥案例相關的批產品并非由于生產廠商未做無菌檢查，或違反藥事法規的條款將無菌檢查不合格的批號投放市場，而是由無菌檢查本身的局限性、設備或系統設計建造的缺陷，以及生產過程中的各種偏差及問題引起的。

調查結果最后指出：輸液產品的污染與各種因素有關，如廠房、空調凈化系統、水系統、生產設備、工藝等，其中關鍵在于工藝過程。例如，調查中FDA發現安裝在滅菌柜上部的壓力表及溫度顯示儀并不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產品的實際溫度；產品密封的完好性存在缺陷，導致已滅菌的產品在冷卻階段被再次污染；操作人員缺乏必要的培訓等。FDA將此類問題歸結為“過程失控”——企業在沒有建立明確的控制生產全過程的運行標準前就投入生產運行，或是在實際生產運行中缺乏必要的監控，以致工藝運行狀態出現了危及產品質量的偏差，而企業并無覺察及采取必要的糾偏措施。

藥品質量不是檢驗出來的。從全面質量管理體系理念出發，FDA于1976年6月1日發布了《大容量注射劑GMP規程（草案）》，以“通過驗證確立控制生產過程的運行標準，通過對已驗證狀態的監控，控制整個工藝過程，確保質量”為指導思想，強化生產的全過程控制，進一步規范企業的生產及質量管理實踐。此文件中，首次提出驗證的概念和要求，標志著質量管理“質量保證”概念的成熟，并首次將驗證以文件的形式載入GMP史冊。

1.1.3　驗證的定義

在隨后20多年里，各國政府為維護患者的利益及提高本國藥品在國際市場的競爭力，依據藥品生產和質量管理的特殊要求并結合各國國情，分別制訂或修訂各自的GMP文件，將驗證理念納入GMP監管要求。

全球主要的藥政監管機構、官方組織、非官方組織均制定了相關的法規和指南用于規范和指導制藥企業進行驗證體系的建立和驗證實施。

廣義的“驗證”包括所有需要進行驗證的設備/系統的確認和工藝程序類的驗證活動，全球主要的藥政監管機構、官方組織、非官方組織關于“驗證”的定義如下：

EU GMP中關于“驗證”的定義為：

Validation： Action of proving， in accordance with the principles of Good Manufacturing Practice， that any procedure， process， equipment， material， activity or system actually leads to the expected results.

驗證：按照GMP的原則，證明任何規程、工藝過程、設備、物料、活動或系統確實能導致預期結果的一系列活動。

WHO TRS 937 Annex GMP補充指南-驗證中的定義為：

Validation： Action of proving and documenting that any process， procedure or method actually and consistently leads to the expected results.

驗證：證明和記錄任何工藝、程序或方法能實際且始終如一地導致預期結果的活動。

ISO 9000中關于“驗證”的定義為：

Validation： confirmation， through the provision of objective evidence， that the requirements for a specific intended use or application have been fulfilled.

驗證：通過提供客觀證據，要求證明一個特定的預期用途或應用程序被實現。

中國《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）對驗證的定義為：

驗證：“證明任何操作規程（或方法）、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動。”

由此可見，驗證是藥品生產及質量管理中一個全范圍的質量活動，它是實施GMP的基礎。

除了“驗證”概念以外，行業內還經常使用“確認”“確證”概念。確認和驗證的詞義較難區別，狹義來講，這兩個詞系同義詞：“確認”用在有技術規格及運行參數的設備或系統中，當設備或系統獲得產品或接近最終結果階段時，才使用“驗證”一詞；即“確認”針對“硬件”，驗證針對“軟件”。ASTM E2500提出了“確證”的概念用于代表所有的“確認”和“驗證”活動。在本書中，將采用廣泛被接受的概念用于描述具體的驗證活動，如設備確認，計算機化系統驗證。

EU GMP中關于“確認”的描述如下：

Qualification： Action of proving that any equipment works correctly and actually leads to the expected results.The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualification.

確認：證明任何設備正確運行并實際產生預期結果的活動。有時候，驗證的概念會擴展包含確認的概念。

ISO 9000 defines “qualification process” as “process to demonstrate the ability to fulfil specified requirements.”

ISO 9000中定義“確認過程”是證實“滿足特定要求能力的過程”。

ASTM E2500-2013中對“確證”的定義為：

Verification： a systematic approach to verify that manufacturing systems， acting singly or in combination， are fit for intended use， have been properly installed， and are operating correctly.This is an umbrella term that encompasses all types of approaches to assuring systems are fit for use such as qualification， commissioning and qualification， verification，system validation， or other.

確證：一個系統的方法，用來證實單獨或聯合操作的生產系統是否符合其預定用途，是否已正確安裝，并正確運行。確證是一個總稱，它包括所有確保系統適合其用途的方法，如確認、調試和確認、驗證、系統驗證等。

圖1-1-1為確認、驗證、確證的關系。

1.1.4　驗證的意義

首先，驗證是全球范圍內對藥品、生物制品及醫療器械的監管要求，企業要驗證其設備/系統、工藝和程序的可靠性，并符合法規標準，驗證合規性要求必將帶動全球化統一趨勢。

其次，把重點僅放在法規符合性并作為基本原則的做法，降低了企業從某一成熟的驗證程序中獲得其他益處的可能性。當前，驗證的其他效能在各方面均有所體現，驗證在保證企業產品質量及患者用藥安全方面，也會帶來各項經濟效益。如：

①減少不合格品和重復性工作；

②降低公用系統成本；

③減免基本建設費用；

④減少中控及成品檢測費用；

⑤減少相關工藝失敗所產生的投訴；

⑥工藝偏差的調查更準確快速；

⑦新設備啟動快速可靠；

⑧開發研究的放大更容易；

⑨設備維護更便利；

⑩自動化更快速；

普遍提高工藝能力。

驗證現已成為法規要求的一個重要組成部分，并融入全球制藥行業的日常運營要求中。目前世界各地有數以百萬計的驗證活動在進行，并產生了一系列驗證文檔，為人類健康產品質量提供信心保證。