第三章　孕前/產(chǎn)前遺傳性疾病的篩查和診斷

第一節(jié)　孕前篩查與診斷

153.為什么有必要對(duì)育齡夫婦進(jìn)行孕前篩查

答：孕前篩查是指通過(guò)生化檢測(cè)、分子檢測(cè)、影像學(xué)檢查等方法，幫助育齡夫婦了解生育風(fēng)險(xiǎn)的一種普篩性檢查，包括常規(guī)生化篩查、病毒檢查、超聲檢查、內(nèi)分泌篩查和遺傳篩查等。孕前篩查不同于常規(guī)體檢，孕前篩查是為了生育健康嬰兒而主要針對(duì)生殖系統(tǒng)和遺傳因素所做的檢查。孕前篩查一般建議在孕前3～6個(gè)月開(kāi)始，包括夫妻雙方。孕前篩查是出生缺陷的一級(jí)預(yù)防措施，可以最大程度的避免有先天性疾病患兒的出生，因此有必要對(duì)育齡夫婦進(jìn)行孕前篩查。

154.為什么要實(shí)行出生缺陷的 “三級(jí)預(yù)防”

答：為減少出生缺陷的發(fā)生，世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了出生缺陷 “三級(jí)預(yù)防”策略。

一級(jí)預(yù)防指通過(guò)健康教育、選擇最佳生育年齡、遺傳咨詢、孕前保健、合理營(yíng)養(yǎng)、避免接觸放射線和有毒有害物質(zhì)、預(yù)防感染、謹(jǐn)慎用藥、戒煙戒酒等孕前階段綜合干預(yù)，減少出生缺陷的發(fā)生；二級(jí)預(yù)防指通過(guò)孕期篩查和產(chǎn)前診斷識(shí)別胎兒是否存在嚴(yán)重先天缺陷，早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，減少缺陷患兒的出生；三級(jí)預(yù)防指對(duì)新生兒疾病的早期篩查，早期診斷，及時(shí)治療，避免或減輕致殘，提高患兒生活質(zhì)量。

在三級(jí)預(yù)防策略中，孕前一級(jí)預(yù)防是積極、主動(dòng)、有效、經(jīng)濟(jì)、無(wú)痛苦的預(yù)防措施，也最為重要。

155.為什么要進(jìn)行孕前TORCH篩查

答：TORCH這一概念由Nahmias在1971年提出，是指可導(dǎo)致先天性宮內(nèi)感染及圍生期感染而引起圍產(chǎn)兒畸形的一組病原體，包括弓形蟲(chóng)（toxoplasma gondii，TOX）、風(fēng)疹病毒（rubella virus，RV）、　巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、　單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和其他，如人細(xì)小病毒B19等（O）。TORCH感染對(duì)孕婦本身影響較小，常缺乏明顯的臨床癥狀，不易識(shí)別。但病原體均可能通過(guò)胎盤(pán)垂直傳播給胎兒，在孕早期可致流產(chǎn)、胎兒多器官畸形，中晚期可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)及早期新生兒死亡，即使幸存，也有可能發(fā)生遠(yuǎn)期后遺癥。有些病原體還可能通過(guò)孕婦下生殖道逆行擴(kuò)散，引起胎兒感染以及胎兒分娩時(shí)的圍生期感染，導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎等嚴(yán)重后果，因此，要進(jìn)行孕前TORCH篩查。

156.為什么要進(jìn)行孕前遺傳篩查

答：孕前遺傳篩查是對(duì)備孕夫妻進(jìn)行染色體核型、特定基因或特定基因型進(jìn)行檢測(cè)，以篩查攜帶潛在致病性染色體核型或基因型的個(gè)體，這種潛在致病性遺傳類型可以向下一代傳遞造成后代患病。雖然攜帶者本身并不發(fā)病，但可能會(huì)將致病基因變異遺傳給后代，導(dǎo)致后代發(fā)病。

據(jù)估計(jì)，全球出生人口中所有單基因遺傳性疾病的累積發(fā)生率高達(dá)1%，約占兒科門(mén)診的10%，約占嬰兒死亡原因的20%。大多數(shù)單基因遺傳性疾病危害嚴(yán)重，可致死、致畸或致殘，因此有針對(duì)性地檢測(cè)備孕夫妻攜帶者狀態(tài)，可幫助臨床判斷受檢者是否存在生育患某種遺傳性疾病后代的風(fēng)險(xiǎn)，防止此類遺傳性疾病的發(fā)生。

157.為什么要進(jìn)行遺傳性疾病攜帶者篩查

答：遺傳性疾病攜帶者通常是指攜帶有隱性遺傳性疾病致病基因變異的個(gè)體。隱性遺傳性疾病攜帶者只遺傳了父親或母親一方的變異等位基因，通常不會(huì)發(fā)病，也沒(méi)有癥狀提示其為攜帶者，但攜帶者在生育時(shí)有50%的可能性將變異等位基因遺傳給下一代，使后代發(fā)生遺傳性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)遺傳性疾病潛在攜帶者進(jìn)行篩查可以幫助夫妻了解他們是否攜帶有能使他們的孩子患某種遺傳性疾病的有害隱性致病基因變異，方便他們作出生育的決定。對(duì)于遺傳性疾病攜帶者夫妻生育前可以選擇產(chǎn)前診斷，以便患病胎兒能及早得到治療或選擇終止妊娠。

158.為什么遺傳性疾病攜帶者在人群中普遍存在

答：?jiǎn)位蜻z傳性疾病種類繁多，大多數(shù)疾病患病后果嚴(yán)重，大多數(shù)人都是某些隱性遺傳性疾病致病基因變異的攜帶者。研究顯示，普通人群中平均每人攜帶2.8個(gè)（數(shù)量范圍：0～7個(gè)）可引起兒科嚴(yán)重隱性遺傳性疾病的致病基因變異，這就意味著看似健康的夫妻，也可能會(huì)非常巧合地?cái)y帶了相同的致病變異位點(diǎn)，致使其后代有1/4的患病概率，這些都是常規(guī)體檢無(wú)法檢測(cè)出來(lái)的。根據(jù) Baylor Miraca遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室　（https：//geneaware.clinical.bcm.edu）統(tǒng)計(jì)，在正常東亞人群中，每40個(gè)人中就有1個(gè)人是遺傳性耳聾 GJB2致病性基因變異攜帶者。

159.為什么遺傳性疾病攜帶者篩查有一定的適用人群

答：遺傳性疾病攜帶者篩查有一定的適用人群，并不是所有人都適用該篩查。其適用人群主要包括：①表型正常，但有需求了解生育風(fēng)險(xiǎn)和關(guān)注子代健康的人群；②有遺傳性疾病家族史的人群；③近親婚配人群；④有特定種族或地域背景的遺傳性疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群；⑤輔助生育配子（精子或卵子）捐贈(zèng)者；⑥早于孕12周的妊娠孕婦和配偶。

160.為什么染色體核型分析是孕前篩查項(xiàng)目之一

答：染色體異常包括染色體數(shù)目異常和染色體結(jié)構(gòu)異常，其中染色體結(jié)構(gòu)異常又包括平衡性結(jié)構(gòu)異常和非平衡性結(jié)構(gòu)異常。平衡性結(jié)構(gòu)異常中最常見(jiàn)的是染色體平衡易位和染色體臂間/臂內(nèi)倒位。由于染色體平衡性結(jié)構(gòu)異常通常無(wú)遺傳物質(zhì)丟失，因而個(gè)體表型正常，所以又稱為染色體異常攜帶者。染色體異常攜帶者配子形成時(shí)，由于同源染色體不能正確配對(duì)和分離，導(dǎo)致配子或合子異常，進(jìn)而引起婚后不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎、新生兒死亡，生育畸形或智力低下兒等妊娠、生育疾病。根據(jù)廣泛的群體調(diào)查，在歐美國(guó)家人群染色體異常攜帶率為0.25%；而根據(jù)夏家輝教授等在湖南長(zhǎng)沙的調(diào)查，染色體異常攜帶者在我國(guó)的發(fā)生率為0.47%，即106對(duì)夫妻中就有一對(duì)夫妻的一方為攜帶者。因此，進(jìn)行孕前染色體核型分析，檢出攜帶者，通過(guò)胚胎植入前遺傳學(xué)診斷或產(chǎn)前診斷，在孕前或孕期對(duì)染色體異常攜帶者進(jìn)行篩檢和干預(yù)，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義。

161.什么是遺傳性疾病攜帶者篩查所采取的方法

答：遺傳性疾病攜帶者篩查主要包括染色體核型分析、單一病種基因篩查或熱點(diǎn)變異篩查和新近發(fā)展的擴(kuò)展性攜帶者篩查（expanded carrier screening）。染色體核型分析、單一病種基因篩查或熱點(diǎn)變異篩查屬于傳統(tǒng)的攜帶者篩查方法，均有一定的適用類型。新近出現(xiàn)的擴(kuò)展性攜帶者篩查有別于傳統(tǒng)的單一病種逐一檢測(cè)方式。下一代測(cè)序（next generationsequencing，NGS）技術(shù)和疾病 “基因型-表型”數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，使得一次性準(zhǔn)確篩查多種疾病類型成為可能，這種篩查可同時(shí)對(duì)多個(gè)樣本和多個(gè)基因進(jìn)行檢測(cè)，總體篩檢效率更高、成本也更低。

162.為什么要進(jìn)行單一病種的熱點(diǎn)變異篩查

答：某些遺傳性疾病（特別是隱性遺傳性疾病）致病基因存在熱點(diǎn)變異，變異位點(diǎn)在患者群中出現(xiàn)頻率較高。因此，針對(duì)這些熱點(diǎn)變異，可快速、經(jīng)濟(jì)的開(kāi)展篩查。例如，約95%～98%的脊髓性肌萎縮患者由 SMN1基因第7～8號(hào)（或第7號(hào)）外顯子純合缺失所致； GJB2基因的c.235delC變異是中國(guó)人群耳聾的主要致病突變之一，該變異等位基因在東亞正常人群中頻率為4.972‰。因此，針對(duì)這些熱點(diǎn)變異進(jìn)行篩查，可快速、經(jīng)濟(jì)地診斷相關(guān)遺傳性疾病。

163.為什么要進(jìn)行單一病種的攜帶者篩查

答：?jiǎn)我徊》N的攜帶者篩查是針對(duì)特定人群中某種高發(fā)疾病開(kāi)展的單個(gè)基因攜帶者篩查，其篩查目標(biāo)明確，費(fèi)用相對(duì)低廉。符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的疾病通常是發(fā)病率高、危害大，對(duì)家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。例如，地中海貧血和葡萄糖-6-磷酸酶缺乏癥在我國(guó)南方發(fā)病率高，囊性纖維化在北歐和北美白種人中發(fā)病率高，這些疾病即可通過(guò)單一病種的攜帶者篩查方式開(kāi)展。

164.為什么要進(jìn)行擴(kuò)展性攜帶者篩查

答：擴(kuò)展性攜帶者篩查有別于傳統(tǒng)的單一病種逐一檢測(cè)方式，擴(kuò)展性攜帶者篩查包含以下特點(diǎn)：①所有個(gè)體（無(wú)論何種種族）使用相同的篩查基因譜；②篩查一般超過(guò)100種疾病，其中大多數(shù)為罕見(jiàn)疾病，檢測(cè)前可以不必詳細(xì)解釋每種疾病的臨床和檢測(cè)特點(diǎn)；③檢測(cè)前應(yīng)充分咨詢和告知受檢者篩查疾病類型、主要特點(diǎn)以及篩查的局限性；④篩查疾病大部分是常染色體隱性遺傳性疾病，但也有少數(shù)是X連鎖或常染色體顯性遺傳性疾病；⑤擴(kuò)展性攜帶者篩查基因集包含了目前相關(guān)醫(yī)學(xué)指南推薦的大部分疾病致病基因。

165.為什么擴(kuò)展性攜帶者篩查的疾病納入應(yīng)符合一定的原則

答：擴(kuò)展性攜帶者篩查的疾病在不同人群中的嚴(yán)重程度、發(fā)病時(shí)間和攜帶者頻率變化較大。其疾病納入涉及醫(yī)學(xué)干預(yù)、倫理學(xué)和遺傳咨詢等問(wèn)題，應(yīng)符合一定的原則。目前，我國(guó)尚未發(fā)布攜帶者遺傳篩查疾病納入標(biāo)準(zhǔn)和原則。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）、美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)等五個(gè)學(xué)會(huì)2015年發(fā)表的擴(kuò)展性攜帶者篩查聯(lián)合聲明，攜帶者篩查疾病納入、排除應(yīng)遵循以下原則：

（1）篩查目標(biāo)疾病應(yīng)具備下述一項(xiàng)或多項(xiàng)特點(diǎn)：①認(rèn)知障礙；②需要手術(shù)或醫(yī)療干預(yù)；③影響生命質(zhì)量；④通過(guò)產(chǎn)前診斷能夠?qū)崿F(xiàn)下述目標(biāo)：A.產(chǎn)前干預(yù)可以改善圍生期結(jié)局，有利于新生兒醫(yī)護(hù)；B.通過(guò)分娩管理改善新生兒與嬰兒臨床結(jié)局，如提供及時(shí)與專業(yè)的新生兒護(hù)理；C.可為父母提供針對(duì)新生兒出生后專業(yè)護(hù)理的培訓(xùn)。

（2）對(duì)于擴(kuò)展型攜帶者篩查基因集中的某些疾病，醫(yī)療健康服務(wù)機(jī)構(gòu)可選擇不開(kāi)展篩查：如下述情況：①成年期發(fā)病的疾病，且基因檢測(cè)無(wú)法區(qū)分兒童期發(fā)病與成年期發(fā)病（如α1-抗胰蛋白酶缺乏癥）；②變異等位基因具有較高的頻率，且表型外顯率低（如 MTHFR基因變異）；③基因檢測(cè)并非該疾病最適宜的篩查方式（通常因?yàn)樽儺愅怙@率較低，如遺傳性血色素沉著病）。

166.為什么要了解遺傳性疾病攜帶者篩查的主要步驟

答：了解遺傳性疾病攜帶者篩查的步驟，可根據(jù)實(shí)際情況，有針對(duì)性地進(jìn)行計(jì)劃和選擇。攜帶者篩查與常規(guī)分子遺傳檢測(cè)流程相近，主要有以下步驟：①受檢者信息登記和檢測(cè)標(biāo)本采集；②實(shí)驗(yàn)室對(duì)標(biāo)本進(jìn)行質(zhì)檢、接收登記、分裝和保存；③標(biāo)本DNA提取和質(zhì)檢；④基因檢測(cè)；⑤報(bào)告簽發(fā)和遺傳咨詢。

妊娠前遺傳性疾病攜帶者篩查可選擇夫妻雙方同步進(jìn)行；亦可以序貫開(kāi)展，即夫妻一方先篩查，如果任一疾病陽(yáng)性，其配偶再進(jìn)行該疾病的篩查檢測(cè)。對(duì)于早于孕12周的妊娠期孕婦，根據(jù)受檢者意愿，一般建議夫妻雙方同步篩查。同步篩查在檢測(cè)周期上有優(yōu)勢(shì)，有利于后續(xù)診斷性檢測(cè)與生育選擇。

遺傳性疾病攜帶者篩查后，可根據(jù)夫妻攜帶者狀態(tài)進(jìn)行生育風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如后代有較高生育風(fēng)險(xiǎn)，一般建議通過(guò)產(chǎn)前基因診斷或輔助生殖植入前遺傳學(xué)診斷進(jìn)行產(chǎn)前阻斷或孕前選擇。

167.為什么表型正常且無(wú)家族遺傳性疾病史的夫妻也有必要進(jìn)行攜帶者篩查

答：遺傳性疾病常見(jiàn)的遺傳方式有常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖顯性、X連鎖隱性和Y連鎖遺傳。對(duì)于常染色體顯性遺傳性疾病，除新生變異致病外，往往具有家族遺傳性疾病史。只要夫妻一方患病，子代就有50%的可能患病。然而，對(duì)于隱性遺傳性疾病，夫妻雙方通常均表型正常，且無(wú)家族遺傳性疾病史。隱性遺傳性疾病攜帶者，只遺傳了父親或母親一方的變異基因，因此不會(huì)發(fā)病，通常也沒(méi)有癥狀提示其為攜帶者，但可能將變異遺傳給下一代。如果夫妻雙方都是同一種常染色體隱性遺傳性疾病的致病基因攜帶者，則所生育的后代就有25%的概率是患兒；如果夫妻中妻子是X染色體隱性遺傳性疾病的攜帶者，則所生育的男性后代有50%的概率是患兒。

普通人群中，大多數(shù)人都是某些隱性遺傳性疾病致病基因變異的攜帶者。因此，為了排除由于攜帶者婚配而導(dǎo)致的遺傳性疾病生育風(fēng)險(xiǎn)，建議每一對(duì)夫妻在孕前接受遺傳性疾病攜帶者篩查。

168.為什么雙方無(wú)遺傳性疾病家族史的夫妻也會(huì)連續(xù)多次生育遺傳性疾病患兒

答：無(wú)遺傳性疾病家族史，產(chǎn)檢正常夫妻連續(xù)多次生育遺傳性疾病患兒，如已排除染色體異常和DNA拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV），則往往與單基因缺陷有關(guān)，通常有以下幾種原因：①夫妻一方可能是常染色體顯性遺傳性疾病致病基因變異種系嵌合（germ linemosaicism）攜帶者，出生患兒表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性新生變異；②夫妻雙方均為常染色體隱性遺傳性疾病攜帶者，每次生育患兒風(fēng)險(xiǎn)為25%；③若連續(xù)多次生育遺傳性疾病患兒為男性，則要考慮妻子為X連鎖隱性遺傳性疾病致病基因變異攜帶者，一般再次生育男性患兒風(fēng)險(xiǎn)為50%。

169.為什么孕前遺傳性疾病篩查不能保證后代百分之百不患遺傳性疾病

答：雖然孕前遺傳性疾病篩查可以有效降低遺傳性疾病患兒的出生，但是即使篩查結(jié)果為陰性，也不能保證后代百分之百不患遺傳性疾病，主要是因?yàn)椋孩偃旧w篩查不能有效分辨小片段重復(fù)、缺失等；②孕前遺傳性疾病篩查往往只針對(duì)特定種族高發(fā)生率的疾病，因此篩查未包含所有已知疾病致病基因；③攜帶者篩查一般僅報(bào)告篩查基因的明確致病性變異和可能致病性變異，限于目前人類對(duì)疾病和致病變異的認(rèn)知水平，不排除在檢測(cè)基因范圍內(nèi)存在其他未知致病變異的可能；④特殊情況下，由于檢測(cè)基因存在高重復(fù)低復(fù)雜度區(qū)域或假基因，以致檢測(cè)不能完全覆蓋所有區(qū)域、涵蓋所有變異類型，使得攜帶者篩查亦有一定的假陰性和假陽(yáng)性率（此類情況一般在檢測(cè)前告知受檢者）；⑤人類染色體和基因組有一定的新生變異率，母親高齡是導(dǎo)致胎兒染色體異常的明確因素。而且，全基因組測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)，每個(gè)人基因組平均有74個(gè)父母沒(méi)有的單核苷酸新生變異，部分基因的單核苷酸新生變異與父親高齡密切相關(guān)。

170.為什么曾生育疑似隱性遺傳性疾病患兒家庭要進(jìn)行后續(xù)一系列基因篩查

答：曾生育疑似隱性遺傳性疾病患兒的家庭，再次生育前應(yīng)進(jìn)行基因篩查，以確定或排除遺傳因素。醫(yī)務(wù)人員或遺傳咨詢師應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)懷孕史和生育史，評(píng)估疾病遺傳類型。如評(píng)估為遺傳性疾病，則后續(xù)基因篩查流程可根據(jù)先證者標(biāo)本是否可用，分為以下兩種情況：①夭折先證者標(biāo)本已保存或先證者未夭折，建議根據(jù)疾病類型，對(duì)先證者標(biāo)本進(jìn)行遺傳檢測(cè)（如染色體核型分析、染色體芯片分析、Sanger測(cè)序、多重連接依賴探針擴(kuò)增技術(shù)、定量PCR、靶基因測(cè)序、全外顯子組測(cè)序等），對(duì)檢出的變異進(jìn)行 “基因型-表型”分析、家系遺傳分析和致病性分類。對(duì)明確的致病變異或可能致病性變異，可用于生育風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并指導(dǎo)該家庭或相關(guān)親屬進(jìn)行攜帶者篩查、產(chǎn)前診斷和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷。②夭折先證者標(biāo)本未保存，先證者標(biāo)本和基因型無(wú)法獲取，將對(duì)遺傳分析和變異致病性分類造成很大影響。一般情況下，仍可根據(jù)疾病類型，對(duì)先證者父母標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)遺傳檢測(cè)（攜帶者檢測(cè)），后續(xù)處理同上。

明確遺傳診斷是生育風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的前提。遺傳診斷往往耗時(shí)較長(zhǎng)，因此，為避免攜帶者孕婦錯(cuò)過(guò)最佳產(chǎn)前診斷時(shí)機(jī)，一般建議此類家庭應(yīng)首先明確先證者或攜帶者遺傳診斷，并經(jīng)過(guò)遺傳咨詢后，再行備孕。對(duì)于擬輔助生育的高齡人群或特定疾病患者，在充分知情告知后，可自愿選擇提前冷凍精子或胚胎。

171.為什么隱性遺傳性疾病攜帶者也可能表現(xiàn)出疾病表型

答：隱性遺傳性疾病攜帶者只遺傳了父親或母親一方的變異等位基因，通常不會(huì)發(fā)病，也沒(méi)有癥狀提示其為攜帶者，但攜帶者在生育時(shí)有50%的可能性將變異等位基因遺傳給下一代，使后代發(fā)生遺傳性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。一般常染色體隱性遺傳性疾病攜帶者不表現(xiàn)出疾病表型，但可能會(huì)出現(xiàn)介于中間的表型。而X連鎖隱性遺傳性疾病攜帶者，常因X染色體失活偏斜（skewed X-inactivation），導(dǎo)致致病位點(diǎn)的另一個(gè)等位基因失活，而產(chǎn)生（部分）疾病表型。對(duì)隱性遺傳疾病攜帶者進(jìn)行充分的遺傳咨詢，可幫助攜帶者更好的了解自己的健康狀況。

172.為什么要分情況評(píng)估隱性遺傳性疾病攜帶者生育風(fēng)險(xiǎn)

答：遺傳性疾病攜帶者篩查中對(duì)相關(guān)疾病發(fā)生或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是遺傳咨詢的一個(gè)重要內(nèi)容。由于隱性遺傳性疾病分為常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳兩種，而且風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)經(jīng)常需要綜合考慮家庭成員關(guān)系和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果等，因此要分情況對(duì)隱性遺傳性疾病攜帶者的生育風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。目前，主要有孟德?tīng)柋嚷试u(píng)估法和Bayes分析法兩種方法：

（1）孟德?tīng)柋嚷试u(píng)估法：

如不考慮其他因素影響，可按照孟德?tīng)栠z傳比率，結(jié)合概率運(yùn)算法則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

①常染色體隱性遺傳性疾病：父母只有一方是攜帶者，子女是攜帶者的概率為50%；父母雙方都是攜帶者，子女是攜帶者的概率為50%，是患者的概率為25%；父母一方是患者，一方是攜帶者，子女是患者的概率為75%；如果父母雙方都是患者，子女是患者的概率為100%。

②X連鎖隱性遺傳性疾病：母親是攜帶者，而父親正常時(shí)，男孩患病的概率為50%，而女孩是攜帶者的概率為50%；母親是患者，而父親正常時(shí)，男孩患病的概率為100%，而女孩是攜帶者的概率為100%；父親是患者，而母親是攜帶者時(shí)，男孩和女患病概率均為50%，女孩是攜帶者的概率為50%；父親是患者，而母親正常時(shí)，男孩不患病，女孩攜帶者概率為100%。

（2）Bayes分析法：

該方法將疾病的孟德?tīng)栠z傳比率、家系成員關(guān)系和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果等資料綜合起來(lái)，以計(jì)算特定條件下某個(gè)體遺傳性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率、基因新生突變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和臨床遺傳檢測(cè)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)等。

173.為什么配偶一方檢測(cè)到攜帶某常染色體隱性遺傳的基因致病變異時(shí)，建議另一方進(jìn)行該基因的分析

答：研究顯示，普通人群中平均每人攜帶2.8個(gè)可引起嚴(yán)重隱性遺傳性疾病的致病基因變異（數(shù)量范圍：0～7個(gè)）。如果配偶一方檢出攜帶某常染色體隱性遺傳性疾病的致病變異，則另一方需要篩查該變異所在基因所有區(qū)域的致病變異攜帶情況，而不僅是該變異。因?yàn)榛虿煌恢玫闹虏∽儺惪山M成復(fù)合雜合變異，導(dǎo)致子代發(fā)病。

174.為什么近親婚配配偶可能生育不同隱性遺傳性疾病患兒

答：與正常人群不同，近親婚配配偶生育的子代，其基因組存在大量的純合變異區(qū)域。純合區(qū)域可能發(fā)生在不同的致病基因，如果其共同祖先攜帶某些基因的致病變異，則其生育子代即有患不同遺傳疾病的風(fēng)險(xiǎn)。《中華人民共和國(guó)婚姻法》第七條規(guī)定，直系血親和三代以內(nèi)的旁系血親禁止結(jié)婚。

175.為什么醫(yī)生會(huì)建議備孕婦女進(jìn)行葉酸代謝酶MTHFR基因型檢測(cè)

答：我國(guó)是全球神經(jīng)管缺陷高發(fā)國(guó)家，最常見(jiàn)的就是脊柱裂患兒和無(wú)腦患兒，主要原因是母體葉酸缺乏。導(dǎo)致機(jī)體缺乏葉酸有兩個(gè)方面的原因：一是葉酸攝入量不足，二是由于遺傳（基因）缺陷導(dǎo)致機(jī)體對(duì)葉酸的利用能力低下（葉酸代謝通路障礙）。研究發(fā)現(xiàn)，5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（ MTHFR）和甲硫氨酸合成酶還原酶（ MTRR）基因多態(tài)性變異引起的相應(yīng)酶活性降低可阻抑同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，導(dǎo)致低葉酸血癥和高同型半胱氨酸血癥，從而增加新生兒出生缺陷或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)檢測(cè)備孕婦女葉酸代謝關(guān)鍵酶 MTHFR基因C677T多態(tài)性，根據(jù)基因型對(duì)受檢者葉酸代謝能力進(jìn)行分級(jí)，進(jìn)而針對(duì)性的指導(dǎo)制訂葉酸補(bǔ)充的個(gè)體化方案，可有效降低新生兒出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。

176.為什么不同人群MTHFR的酶活性不同

答：人群中 MTHFR基因677位點(diǎn)有三種基因型，分別是CC、CT和TT。CC型 MTHFR能力最強(qiáng)，葉酸代謝利用能力估計(jì)為100%；CT型能力稍弱，利用能力估計(jì)為60%；而TT型能力最弱，利用能力估計(jì)僅30%。中國(guó)人群 MTHFR C677T各類基因型地域差異明顯，估計(jì) MTHFR CC型占29%，CT型占44%，TT型占27%。

177.為什么高血壓、糖尿病等復(fù)雜疾病患者不建議進(jìn)行孕前遺傳篩查

答：常見(jiàn)的成人疾病如高血壓、冠心病、痛風(fēng)、糖尿病、精神分裂癥及抑郁癥等，一般認(rèn)為是多個(gè)基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，遺傳基礎(chǔ)復(fù)雜，又稱多基因疾病。多基因疾病是基因與環(huán)境因素共同影響下形成的一種表型。多基因疾病常表現(xiàn)出家族傾向，但不表現(xiàn)出孟德?tīng)栠z傳規(guī)律。

隨著人類基因組計(jì)劃的完成和基因組技術(shù)的快速發(fā)展，全基因組關(guān)聯(lián)研究（genomewide association study，GWAS）已成為研究復(fù)雜疾病的重要手段。截止2016年8月，已開(kāi)展的GWAS研究共有2513項(xiàng)，確定了24 134種疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）風(fēng)險(xiǎn)變異位點(diǎn)（http：//www.ebi.ac.uk/gwas）。風(fēng)險(xiǎn)變異通常被賦予較低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，且疾病預(yù)測(cè)力較低。迄今為止，風(fēng)險(xiǎn)變異檢測(cè)的臨床效用尚不清楚，將多個(gè)標(biāo)志物組合起來(lái)進(jìn)行累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的模型往往存在缺陷，因此不建議用于孕前遺傳篩查。

（張軍玉　徐晨明）

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臨床檢驗(yàn)一萬(wàn)個(gè)為什么：遺傳檢驗(yàn)分冊(cè)

第三章 孕前/產(chǎn)前遺傳性疾病的篩查和診斷

第一節(jié) 孕前篩查與診斷