嚴重的血友病性骨關節病有其自身特點，結合患者病史及實驗室檢查等不難判斷，但一些早期及輕型血友病患者卻較難做出準確的診斷，往往需要與下列疾病進行鑒別。

血友病性關節炎急性期的紅、腫、熱、痛及伴隨的功能障礙與風濕性關節炎類似，但后者常繼發于咽峽炎癥，以急性發熱及游走性大關節炎為特點，血沉、C-反應蛋白和抗O增高，既往無明顯的出血傾向，部分活化凝血酶原時間正常。

以其慢性進行性關節對稱性破壞為特點，四肢大小關節均可受累，血清類風濕因子陽性，無出血傾向，影像學上可見關節軟骨破壞、關節間隙狹窄（圖7-1），但與血友病性關節炎（圖7-2）不同的是，其骨發育無異常、關節軟骨呈蟲蝕樣破壞且破壞程度相對較輕。

患者下肢多發紫癜（圖7-3），血小板及活化部分凝血酶原時間和白陶土凝血活酶時間正常等特點可與血友病性關節炎相鑒別。

本病多為單關節發病，常伴有全身中毒癥狀，白細胞增加，血培養和關節滑膜細菌培養陽性及抗感染治療有效，凝血時間正常。

由于使用激素、酒精或車禍外傷導致的股骨頸骨折、髖脫位等因素造成股骨頭缺血壞死，使得股骨頭逐漸出現囊性改變，軟骨下骨塌陷，股骨頭變形，進而導致髖關節骨關節炎，關節間隙變窄，伴關節面骨質增生硬化（圖7-4），與血友病關節內出血，含鐵血黃素沉著導致的關節面軟骨破壞、關節間隙狹窄等表現不同。