第一節　生物醫用材料

生物醫用材料種類繁多,到目前為止,被詳細研究過的生物材料已超過1000種。涉及材料學各個領域,它為醫學、藥物學以及生物學等學科的發展提供了豐富的物質基礎。

一、生物醫用材料的分類

依據不同的分類標準,生物醫用材料可以分為許多不同的類型。

（一）按材料屬性進行分類

1.金屬材料

金屬材料是指用于生物醫學領域的金屬或合金,具有很高的機械強度和抗疲勞特性,是臨床應用最廣泛的承力材料。金屬材料應用中的主要問題是,由于生理環境的腐蝕,會造成金屬離子向周圍組織擴散以及植入材料自身性質的蛻變,可能導致毒副作用和植入材料的失敗。已用于臨床的金屬材料主要有鈷合金、鈦合金和不銹鋼,此外,還有形狀記憶合金、貴金屬等。

2.高分子材料

高分子材料有天然和合成兩大類,發展得最快的是合成高分子醫用材料。通過分子設計,可以獲得很多具有良好物理機械性和生物相容性的生物材料。按照不同的性質,醫用高分子材料可分為非降解型和可降解型兩類,前者具有生物環境中保持穩定、不發生降解、交聯,具有良好物理機械性能,主要包括聚乙烯(polyethylene,PE)、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚甲醛等。可降解型高分子主要包括膠原、線性脂肪族聚酯、甲殼素、纖維素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內酯等。

3.生物陶瓷材料

生物陶瓷材料又稱無機非金屬材料,包括陶瓷、玻璃、碳素等材料。此類材料化學性質穩定,具有良好的生物相容性。一般而言,生物陶瓷主要包括惰性生物陶瓷(如氧化鋁、醫用碳素材料等)和生物活性陶瓷(如羥基磷灰石和生物活性玻璃等),前者具有較高的強度,耐磨性能良好；后者具有能在生理環境中逐步降解和吸收,以及與生物體形成穩定化學鍵結合的特性,因而具有極為廣闊的發展前景。臨床應用中,生物陶瓷存在的主要問題是拉伸強度、扭轉強度和韌性較差。氧化鋁等惰性生物陶瓷耐壓、耐磨和化學穩定性比金屬、有機材料強,但其脆性問題還沒有很好解決。

4.復合材料

復合材料是由兩種或兩種以上不同材料復合而成的材料,主要用于修復或替換人體組織、器官或增進其功能以及人工器官的制造。其中鈦合金和聚乙烯組成的假體常用作關節材料；碳-鈦合成材料是臨床應用良好的人工股骨頭；高分子材料與生物高分子(如酶、抗源、抗體和激素等)結合可以作為生物傳感器。

5.衍生材料

衍生材料是經過特殊處理的天然生物組織形成的材料。經過處理的生物衍生材料是無生物活力的材料,但是由于具有類似天然組織的構型和功能,在人體組織的修復和替換中具有重要作用,主要用作皮膚掩膜、血液透析膜、人工心臟瓣膜等。

（二）按接觸途徑分類

醫用生物材料與人體血液接觸可分為外部接入接觸和植入體內直接接觸兩大類。外部接入接觸血液醫療器械又分可為:①血路間接接觸:與血路上某一點接觸,作為管路向血液系統內輸入的器械,如輸血器、輸液器延長器等；②循環血液接觸:接觸循環血液的器材,如血管內導管、臨時起搏器、氧合器等。植入體內直接接觸的醫療器械主要是與血液接觸的器械,如心臟瓣膜、血管移植物、心室輔助裝置等。

（三）按接觸時間分類

醫用生物材料與血液相互作用的時間分為短期、長期、持久接觸三大類:第一類為短期接觸,一次或多次使用接觸時間在24小時以內的器械,如體外循環的氧合器、血液濃縮器等；第二類為長期接觸,一次、多次或長期使用接觸時間在1天以上至30天以內的器材,如靜脈留置導管,血袋；第三類為持久接觸,一次或多次或長期使用接觸時間超過30天的器械,如心室輔助裝置、人工心臟等。

二、生物醫用材料的生物相容性

生物醫用材料除了需要滿足各種生物功能等理化性質之外,還應具備生物相容性,這是生物醫用材料區別于其他功能材料的最重要特征。生物相容性的定義是,生物醫用材料與人體之間相互作用產生各種復雜的生物、物理、化學反應現象。植入人體或與人體組織、體液接觸的生物醫用材料,以及各種人工器官、醫用輔助裝置等醫療器械和耗材,必須對人體無毒性、無致敏性、無刺激性、無遺傳毒性和無致癌性,對人體組織、血液、免疫系統不產生不良反應。因此,生物材料的生物相容性是生物材料研究中首先考慮的重要內容。生物相容性主要包括血液相容性、組織相容性、力學相容性三個方面。

1.血液相容性

與血液接觸的材料無溶血作用,不破壞血液成分,不促進凝血和血栓形成。目前,體外循環大多數耗材與血液接觸,會產生各種生物反應,如凝血、溶血反應。體外循環材料的血液相容性在生物醫用材料的研究中是非常突出的問題。

2.組織相容性

植入材料不能對周圍組織產生毒副作用,反過來,植入體周圍的組織也不能對植入材料產生強烈的腐蝕作用和排斥反應。

3.力學相容性

植入材料具有的力學性能與人體組織相適應或匹配。強度過低容易導致材料發生斷裂失效,硬度過低使材料容易磨損,磨損產生的顆粒進入淋巴系統誘發炎癥反應,強度和硬度過高則對周圍組織可能產生破壞力。

理想的醫用生物材料應具備以下性能:①化學性能穩定,不會因為與血液、體液、體內組織接觸而影響材料發生變化；②組織相容性好,對周圍組織不發生炎癥和異物反應；③無致癌作用,不干擾機體免疫機制；④耐生物老化,理化特性穩定；⑤不因消毒處理而變性；⑥材料中溶出物含量低；⑦材料來源豐富,易于加工,成本較低。現代醫用生物材料通過不斷創新和改性,逐漸向理想化的材料邁進。

三、血液相容性

對于體外循環所使用的生物醫用材料而言,血液相容性是材料必須具備的重要特性,但是血液相容性不等同于抗凝血性。雖然凝血是血液相容性中重要的因素,但血液相容性還包括材料是否破壞蛋白質、酶和血液成分,以及是否引起溶血和激活血小板反應等。抗凝材料只是表明該材料與血液接觸時,不發生凝血塊或血栓形成。而血液相容性好的材料與血液接觸時,不僅不引起凝血,而且也不引起血液的其他成分變化,如不發生溶血,不改變蛋白性質等。當然,材料的抗凝特性仍然是材料血液相容性的研究重點。下面將對血液成分與材料表面的相互作用進行簡要介紹。

（一）血液成分與材料表面的作用

在材料表面上發揮作用的血液成分有各種血漿蛋白、血小板、紅細胞、白細胞等。

1.血漿蛋白

當血液與材料接觸時,首先是血漿蛋白在材料表面吸附,吸附速率與蛋白質種類、電荷、材料表面性質以及吸附條件等有關。以往研究發現,吸附的蛋白質中58%是白蛋白,37%是γ球蛋白,5%是纖維蛋白原。吸附蛋白的數量與材料相關,如聚醚型的聚氨酯(polyurethane)吸附白蛋白數量遠大于硅橡膠(silicone rubber)和聚四氟乙烯。親水性材料比疏水性材料吸附蛋白的數量少,而后者更容易引起蛋白變性。雖然材料的種類對吸附量有顯著的影響,但是血漿蛋白在任何一種材料表面上的吸附都是可逆的,且往往保持著動態平衡。

2.血小板

材料表面與血小板之間的相互作用類似于血管內膜破裂后的血小板激活過程。血小板黏附在材料表面,釋放ADP,引起更多的血小板聚集,聚集時釋放磷脂類物質,凝血因子吸附在血小板和材料表面進一步加速凝血過程,產生血栓。

3.紅細胞

由于血液流動的變化和材料表面的相互作用,紅細胞的損傷、溶血與材料表面積、化學結構、表面黏附性、血液參數、凝血機制的變化等因素有關。在材料表面,當剪切力超過1500～3000 dyn/cm2時,紅細胞就會發生破裂,釋放血紅蛋白、ADP、ATP,暴露磷脂,促進血小板的黏附和聚集。

4.白細胞

白細胞容易在材料表面剪切力的作用下受損,包括細胞的形態變化,細胞內氧化代謝以及吞噬活性的改變。同時,血液與材料接觸引起的炎癥“瀑布”反應也激活白細胞,釋放炎癥介質,參與全身炎癥反應。

（二）材料表面特性與凝血的關系

血液與材料表面接觸引起凝血現象,不僅與凝血機制有關,還和材料的表面特性有關。

1.表面結構的物理特性

表面粗糙度是影響血液相容性的重要因素。粗糙表面增加了血液的接觸面積,同時也增加了凝血的可能性。但是光滑的表面僅部分解決血液相容性的問題。材料表面的微相結構也影響著材料的血液相容性,特別是多孔化和混入填料所構成的微相不均勻結構,能夠提高抗凝效果。早期研制的聚合物石墨-季銨鹽-肝素表面,是一種短期使用的抗凝血復合物,植入生物體內后,理論上2周后肝素作用消失,抗凝性應該下降。但是實驗中發現這種材料的抗凝血時間遠超過預計,發現季銨鹽-肝素隨著時間消失于血液之中后,在石墨上留下許多微孔,這些微孔中嵌進了血漿蛋白,提高了血液相容性。

2.表面電荷

血管內膜表面有硫化軟骨素和硫化肝素,帶有負電荷,而血液成分也帶有負電荷,被血管內膜表面排斥,血小板吸附減少,抑制了血栓形成。將聚氯乙烯(polyvinyl chloride,PVC)、聚四氟乙烯(teflon)、氯化聚乙烯(chlorinated polyethylene)以及氯砜聚乙烯橡膠等材料極化后進行血液相容性試驗,顯示負電荷表面可提高材料的血液相容性,大約2/3的負電荷表面沒有血栓或很少血栓形成,1/3負電荷表面有中等血栓,而2/3的正電荷表面則有嚴重血栓形成。

3.親水性

表面電荷的抗凝作用不能與材料表面的親水性程度完全分開。不管表面電荷如何強,強親水性材料都有更好的血液相容性。水凝膠作為親水性材料,其吸附的蛋白比疏水材料少得多,對血小板和其他血細胞黏附力也低。

4.表面自由能

表面自由能指保持相應的特征變量不變,每增加單位表面積時,相應熱力學函數的增值。表面自由能愈大愈易與血液中的蛋白、血小板和血細胞發生作用,引起凝血反應。

目前,提升材料表面血液相容性的研究主要集中在抗凝作用環節和材料表面改性方面,現在已有一些具備這些特性的材料用于體外循環。然而,長期保持血液相容性以及減少抗凝藥物的使用還不能完全做到,因此改進材料表面血液相容性還有很大空間。

四、生物相容性評價

生物材料歸醫療器械產品進行管理,對于體外循環和產期植入性物品必須嚴格進行生物相容性評價。1989年,國際標準組織(ISO)成立了國際標準化組織醫療器械生物學評價技術委員會(ISO/TC194),專門研究生物材料和醫療器械生物學評價標準,制定了12個相關標準。1992年制定了《醫學生物材料安全性評價和國際標準》(ISO10993-1:1992)。在此基礎上,我國結合實際情況,制定了生物材料相容性國家標準GB/T 16886。

我國生物相容性評價主要包括細胞毒性試驗評價、致敏試驗評價、刺激或皮內反應試驗評價、急性毒性評價、亞急性毒性評價、遺傳毒性評價、植入試驗評價、血液相容性試驗評價等。根據材料的用途、作用部位、作用時間等調整上述評價內容,只有通過生物相容性評價的生物材料才能用于臨床。