阿片類藥物是癌痛治療的基石。所有阿片類藥物都通過與感覺神經元上的阿片受體（主要是μ受體）結合而發揮鎮痛作用。阿片受體廣泛分布于突觸前膜和后膜，阿片與受體的結合降低了感覺神經元的去極化幅度，從而抑制痛覺興奮傳導。值得注意的是：μ受體有幾個亞型，近年還發現了新受體亞型，不同阿片類藥物結合的主要受體亞型不同；此外，不同個體對阿片類藥物的反應也不同，以上兩點是阿片治療的療效存在個體化差異的主要原因。

阿片類藥物在肝臟的代謝分為兩步：第一步為氧化水解，主要通過細胞色素P450同工酶3A4或2D6途徑，第二步是葡萄糖醛酸化以增加水溶性，利于腎臟排泄。通過3A4途徑產生的代謝產物多數沒有活性，因此，阻斷或競爭性抑制3A4酶活性的藥物會增加阿片類藥物的毒性，最常見的副作用為嗜睡或過度鎮靜。新型分子靶向藥物、化療藥物（如伊利替康）、大環內酯類和喹諾酮類抗生素等都通過該酶代謝，所以阿片與上述藥物同時應用時應減量。與之相反的是，通過2D6同工酶代謝多會產生活性代謝產物，阻斷該酶則會導致鎮痛效果下降，可待因就是一個很好的例子，可待因不與μ受體結合，而是經2D6酶代謝為嗎啡發揮鎮痛作用。經該途徑代謝的常用藥物還有選擇性五羥色胺再攝取抑制劑、氟哌啶醇、賽克利嗪等。不同阿片類藥物的氧化水解途徑及產物見表2-1。

WHO早在20世紀80年代就向全球推廣癌痛的三階梯鎮痛原則，倡導按疼痛強度處方相應的鎮痛藥物，阿片類藥物是三階梯鎮痛藥物的核心，其應用必須遵循該指南的基本原則：

應盡量選擇無創、簡便、安全的給藥途徑；口服給藥是首選給藥途徑，患者能口服藥物時應首選口服鎮痛藥。除非急性疼痛，需要盡快采用其他起效更快的給藥途徑或患者出現口服給藥不能耐受的副作用時才考慮其他給藥途徑；不能吞咽或存在口服吸收障礙的患者可采用透皮貼劑鎮痛，也可持續靜脈或皮下輸注鎮痛藥；靜脈途徑給予阿片藥物起效快、給藥15分鐘左右達血漿峰濃度（口服給藥為60分鐘），適于需要快速鎮痛的患者。

根據疼痛程度按階梯選擇鎮痛藥物。輕度疼痛選擇對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎鎮痛藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），中度疼痛選擇弱阿片類藥物，如可待因、曲馬多；重度疼痛選擇強阿片類藥物，如嗎啡、羥考酮、芬太尼等。低劑量強阿片類藥物也可用于中度疼痛的治療。

癌痛多表現為持續性慢性過程，按時給藥時鎮痛藥物可在體內達到穩態血藥濃度，有效緩解基礎性疼痛。按時給藥后，患者的疼痛可緩解，如出現暴發性疼痛時，還應按需給予快速鎮痛治療，常選擇起效快的即釋型阿片類藥物。

制定鎮痛方案前應首先進行疼痛診斷，這是個體化治療的前提，還要考慮患者的具體情況，如年齡、肝腎功能、基礎疾病、體能狀態及合并用藥等，有針對性的開展鎮痛治療。

鎮痛治療時的細節是指可能影響鎮痛效果的所有潛在因素，既包括疼痛的全面評估、準確的藥物治療、動態隨訪等，又包括患者的心理、精神、宗教信仰、經濟狀況、家庭及社會支持等諸多方面。

癌痛治療時建議選擇純阿片受體激動劑，如可待因、嗎啡、羥考酮，氫嗎啡酮、芬太尼等；盡量不選混合激動劑，如布托啡諾、噴他佐辛；盡量選擇半衰期較短的阿片藥物，而避免使用半衰期較長的阿片藥物，如美沙酮、羥甲左嗎喃；腎衰竭的患者不用嗎啡、曲馬多鎮痛；丙氧芬、哌替啶不用于癌痛治療；不建議使用安慰劑治療癌痛。

目的是盡快鎮痛并明確有效劑量。應按時給予短效阿片藥物控制基礎性疼痛，按需給藥治療爆發痛。控制爆發痛應優選起效快、作用時間短的鎮痛藥，劑量為每日阿片劑量的10%～20%；每日治療爆發痛的劑量應計入次日阿片總量，再折算成分次給藥的劑量，按時給予。

癌痛多呈慢性持續性，患者需長期服用鎮痛藥物，可在疼痛控制后將每日短效阿片劑量轉換成控緩釋劑型的劑量，以延長給藥間隔，簡化治療，保持穩態血藥濃度，并使患者不必因夜間服藥而影響睡眠。

腫瘤急癥所致疼痛應立即進行相關的病因治療；常見的腫瘤急癥包括骨折或承重骨的先兆骨折；腦實質、硬腦膜或軟腦膜轉移癌、與感染相關的疼痛、內臟梗阻或穿孔等。

美國FDA對阿片耐受的定義為：患者目前至少每日口服嗎啡60mg、氫嗎啡酮8mg、羥考酮30mg、羥嗎啡酮25mg、芬太尼透皮貼劑25μg/小時或其他等量的阿片類藥物，連續服用時間至少為一周；不符合此標準的患者視為阿片未耐受患者。明確有無耐受是阿片劑量滴定的前提。

阿片類藥物劑量滴定是慢性中重度癌痛藥物治療的首要步驟，目的是在最短時間內緩解疼痛，并估算出穩定控制疼痛的每日劑量，以便為轉換為緩釋劑型提供依據。目前，國內外均采用起效快的即釋型阿片進行初始劑量滴定，因此該階段簡稱為 “短效滴定階段”。

目前，較常采用的是口服和靜脈（或皮下）給藥。起效時間和達峰時間是該階段選擇給藥途徑時考慮的首要因素，同時應兼顧安全性和簡便性。口服給藥一直是各國短效滴定階段采用的主要給藥途徑，其優勢在于無創，且簡便易行，門診或住院患者均可施行；口服給藥起效時間較短，一般約為20～30分鐘，達峰時間為60分鐘。

近年，美國NCCN癌痛指南在口服基礎上增加了靜脈滴定，其主要適應人群為：住院患者、疼痛控制不佳、已經產生耐受且阿片用量較大并需頻繁調整劑量、不能口服藥物或存在口服吸收障礙等。靜脈給藥的優勢在于起效快，一般為5～10分鐘，達峰時間為15分鐘；其劣勢在于操作復雜、過量風險高，需嚴密觀察和頻繁調整，因此臨床醫療服務體系的投入較大，對醫護人員的要求也較高。

嗎啡一直是滴定的首選藥物。該藥的全球可獲得性最好，且價格低廉、劑型豐富多樣，既有口服片劑和口服液，也有注射劑型。此外，患者在該階段獲得穩定的疼痛緩解后向緩釋劑型轉換時，也有明顯優勢，因為該藥的控緩釋劑型較多，與其他阿片類藥物的劑量轉換比明確，便于臨床使用。

在短效滴定階段，要嚴密觀察副作用并及時防治，確保治療的整體質量和安全性。對于老年患者，應選擇較低的起始劑量，緩慢增量，避免過量；有肝腎功能損傷的患者應根據不同阿片藥物的藥代動力學特點合理選擇，避免蓄積中毒。

因短效滴定階段常規使用即釋型阿片，一定要考慮阿片類藥物的使用安全性，嚴格執行我國麻醉藥品管理規定和處方法規定，避免藥物濫用或流弊的產生。

近年，鹽酸羥考酮、氫嗎啡酮的即釋劑型也逐漸被采用，這兩類藥物的排泄受腎臟功能影響較小，腎功能不全時不易導致蓄積中毒，因此尤其適于合并腎功能不全的老年患者。

以歐洲ESMO癌痛指南及幾年前的美國NCCN癌痛指南為例，口服滴定的嗎啡起始劑量為5～10mg，每4小時按時給藥一次（24小時給藥6次），期間出現爆發痛時再額外追加一個單次劑量（5～10mg），但兩次用藥間隔不短于2小時。第二日，計算出前24小時患者按時和按需的阿片藥物實際使用總量，并評估患者的疼痛緩解程度。若疼痛控制滿意，即轉換成相當劑量的緩釋劑型藥物；如疼痛仍不能有效控制，則把前一個24小時的總劑量再均分成6份，重復滴定，直至疼痛控制滿意。

上述傳統的口服滴定法適于能口服藥物且無胃腸吸收障礙的患者，門診、住院均可采用，所以一直沿用至今，是目前歐美國家普遍采用的辦法，也比較適合現階段在我國普遍采用。

近年，美國NCCN成人癌痛指南對快速穩定鎮痛提出了更高要求，在滴定階段增加了評估和劑量調整的頻率：在最初24小時內，根據口服或靜脈給藥途徑下達峰時間的不同，要求口服初始劑量60分鐘、靜脈給藥15分鐘即行評估。如疼痛程度無改善，則即刻增量（50%～100%）給藥；如疼痛程度已降至4～6分，即刻給予原劑量；疼痛程度降至0～3分則暫緩給藥，待疼痛出現時再給予該起始劑量；如此循環往復，力求24小時內滿意鎮痛。如患者口服滴定經上述評估、增量過程重復2～3次后仍不能有效鎮痛，建議改用靜脈給藥鎮痛。

NCCN滴定法頗受國內專家和醫護人員關注，需指出：安全性是阿片滴定全程中劑量選擇和調整的決定性因素；頻繁的劑量調整需要嚴密的觀察療效和副作用，現階段在我國還不適宜普遍推廣和采用。

各類癌痛機制復雜，需在阿片治療的基礎上有針對性的聯合其他藥物或非藥物方法。滴定是阿片治療的起始，在該階段有針對性地聯合輔助鎮痛手段不僅能顯著改善鎮痛效果，還能避免單一阿片治療時頻繁增量的副作用。

炎性痛多見于惡性腫瘤骨轉移和慢性骨關節炎的老年患者；腫瘤組織浸潤或壓迫神經組織導致的神經痛也有炎性因子參與。因此，臨床醫生在考慮輔助鎮痛藥物時應首先判斷患者是否存在炎性痛，一旦確認應首選非甾體類抗炎鎮痛藥物（NSAIDs）。對于診斷明確的神經病理性疼痛患者，開始阿片藥物滴定的同時應酌情給予抗抑郁或抗驚厥藥物。

阿片類藥物的主要不良反應為消化道癥狀，包括惡心、嘔吐和便秘等，需積極干預。

惡心是一主觀癥狀，是咽后壁和上腹部的一種不愉快感覺，可導致嘔吐，患者常描述為 “要吐”或 “想吐”的感覺；嘔吐則是軀體特有的一類反射活動，是腹部肌肉強烈快速收縮、將胃內容物經口排出的過程。阿片類藥物通過直接興奮嘔吐中樞（vomiting center，VC）和延髓化學感受器催吐區（chemoreceptor trigger zone，CTZ）產生惡心，甚至嘔吐。

對于阿片類藥物所致的惡心嘔吐是否需要預防一直沒有定論，更多專家建議一旦出現惡心應積極治療，不推薦預先藥物干預。常用的止吐藥物包括五類：

主要通過4種機制促進上消化道運動，即：激動5-HT4受體，促進腸內神經元細胞釋放乙酰膽堿，刺激胃腸蠕動；阻斷5-HT3受體；激活胃動素受體；減輕多巴胺對胃排空的抑制作用等。在使用此類藥物時應掌握禁忌證，完全性腸梗阻、胃腸道出血或穿孔或需要盡快手術的患者禁用此類藥物；抗膽堿藥物與之作用相反，不能同時使用。

甲氧氯普胺是目前應用最廣泛的促胃腸動力藥，主要作用于胃和近端小腸。低劑量下（10mg，q8h）主要作用于消化道的多巴胺受體；高劑量時（10mg，口服或靜脈給藥，q4～6h，最大劑量100mg/d）可作用于CTZ的D2型多巴胺受體，提高惡心嘔吐的閾值，因此，當低劑量療效欠佳時可嘗試逐漸增加劑量。該藥少部分經肝臟代謝，約口服量的85%以原形及葡萄糖醛酸結合物形式隨尿排出，因此中至重度腎功能受損時需減量50%以上，老年患者的起始劑量宜低于標準劑量。常見的副作用包括躁動不安、嗜睡和乏力。

吩噻嗪類藥物和一些抗精神病藥物（如氟哌啶醇、奧氮平）對中樞化學感受區的D2受體有拮抗作用。但除氟哌啶醇外，這些藥物作用的受體都比較廣泛，除了阻斷D2受體之外還可阻斷組胺、乙酰膽堿、5-HT和（或）α-腎上腺素受體，對支配胃腸道的迷走神經也有抑制作用，因此有促胃腸動力作用。

氟哌啶醇是純D2受體阻滯劑，用于止吐治療時的劑量小于抗精神病治療的劑量，口服劑量為1.5～5mg，每天2～3次；或靜脈/皮下給藥，0.5～2mg，q8h。其副作用與吩噻嗪類藥物近似，但嗜睡和低血壓較少，錐體外系反應較常見，因此帕金森綜合征患者應避免使用。

奧氮平對多型多巴胺受體（D1，D2，D4）、5HT受體（5HT2A，5HT2C，5HT3）、α-腎上腺素受體、H1受體和乙酰膽堿受體（M1-5）都有結合力，用于姑息性止吐治療時的劑量為5～10mg/d，老年患者的起始劑量為2.5～5mg/d。該藥少見錐體外系反應，常規劑量下對QT間期也無影響，其主要副作用是嗜睡和體重增加，還可有口干、便秘、食欲增加、躁動和高血糖等。

通過阻斷脊髓、前庭神經核以及中樞化學感受區的H1受體發揮止吐作用。常用藥物包括異丙嗪、苯海拉明、賽克力嗪、敏克靜等。異丙嗪廣泛用于暈動病、前庭功能障礙，對顱壓增高所致的嘔吐也有緩解作用。常用口服劑量為25mg，q4～6h，也可靜脈或皮下給藥（最大劑量為100mg/d）。

通過選擇性拮抗外周和中樞5-HT3受體發揮止吐作用。5-HT3受體表達于迷走神經、腸嗜鉻細胞、孤核和中樞化學感受區。5-HT3受體拮抗劑最初用于化療導致的惡心嘔吐，作為三線止吐藥物用于姑息治療領域。

最早使用的5-HT3受體阻滯劑為昂丹司瓊，此類藥物還包括格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊和帕洛諾斯瓊等。便秘是限制其在姑息治療領域使用的最主要副作用，常規劑量下便秘的發生率為5%～10%。此類藥物可延長QT間期，還可減慢心率，并呈劑量依賴性。

主要為糖皮質激素。其機制不詳，有學者認為該藥通過中樞機制發揮作用。臨床最常用藥物為地塞米松，劑量為4～8mg/d。短效苯二氮 類藥物常用于緩解惡心，其止吐效果弱。這類藥物的鎮靜、抗焦慮作用明顯，因此對與焦慮有關的惡心嘔吐作用較好，還可提高其他止吐藥物的療效，也可預防預期性嘔吐。勞拉西泮是此類藥物中的首選。

近年，NK-1受體拮抗劑（阿瑞吡坦）廣泛用于高致吐風險化療藥物的惡心嘔吐防治，取得了較好療效。對于阿片相關性惡心嘔吐，極少應用此類藥物，建議化療期間服用阿片類藥物的患者可酌情放寬阿瑞吡坦的適應證。

隨著用藥時間的延長，患者對阿片類藥物的副作用也會產生耐受，即癥狀逐漸減輕直至基本消失，但便秘是唯一不能產生耐受的副作用，需要預防及持續干預。阿片類藥物所致便秘的機制主要是抑制胃腸蠕動、導致糞便在大腸內存留時間延長，水分吸收增加。

便秘的預防至關重要，口服弱阿片和強阿片止痛劑的患者都需要預防性藥物治療便秘，劑量也隨鎮痛藥物劑量增加而酌情增加，目的是盡量爭取每1-2天有一次不費力排便。

防治便秘的藥物按作用機制主要分兩大類，即糞便軟化劑和刺激性瀉劑，有的藥物或復合制劑兼有以上兩種功能。糞便軟化劑主要包括：多庫酯鈉、聚乙二醇、乳果糖、氫氧化鎂、山梨醇等；刺激性瀉劑主要有：比沙可啶、蒽醌類（番瀉葉、鼠李）、酚酞、礦物油（液體石蠟、蓖麻油等）。

國外常選擇多庫酯鈉和番瀉葉提取成分構成的復合制劑（Coloxyl with Senna）作為防治便秘的一線藥物，該藥包括糞便軟化劑和刺激性通便成分，作用溫和有效，非常適合于晚期腫瘤患者。在口服阿片類藥物時該藥可作為預防性藥物使用，也可用于輕度便秘的治療。該藥尚未在我國上市，國內可替代的復合制劑為多庫酯鈉丹蒽醌膠囊、車前番瀉顆粒等，作用與前者近似。常用的治療便秘的二線藥物有：比沙可啶、聚乙二醇、氫氧化鎂、乳果糖、山梨醇、枸櫞酸鎂等，嚴重便秘可考慮口服液體石蠟，因其口味差，可導致腹痛、電解質紊亂，多次使用還影響脂溶性維生素吸收，故應盡量避免頻繁用于晚期癌癥患者。惡性腫瘤終末期患者便秘防治藥物的劑量需視病情滴定，有時會超出藥品說明書劑量。我國常用的防治便秘藥物詳見表2-2。

使用糞便軟化劑中的滲透性通便藥物多不能通過腸道吸收，可在腸道形成高滲環境，吸收腸外水分，導致腸內容積增加，刺激腸壁，引起蠕動增加，促進排便。因此，這類藥物容易加重或導致電解質紊亂，破壞癌癥患者特別是重癥晚期患者本已脆弱的內環境，應予慎重使用。常用的瀉鹽有鎂制劑和鈉制劑，如氫氧化鎂或鎂乳等，有腎臟損傷者應避免；有水腫、心功能不全或高血壓的患者應避免使用鈉鹽制劑，如磷酸鈉鹽；乳果糖易導致腹脹、腹痛，應避免頻繁或長期使用。

直腸內滯留糞塊的處理是便秘治療的重要內容。口服藥物治療便秘前應明確患者是否有直腸內糞塊滯留。發現患者直腸內有不易排出的糞塊時，可首先考慮經直腸使用通便的栓劑，無效則應灌腸。直腸栓劑包括刺激性栓劑和潤滑性栓劑。刺激性栓劑可選比沙可啶栓、酚酞栓，適于直腸內積聚的糞塊較軟，但因體虛無力排便者。潤滑性栓劑有助于直腸內比較硬的糞塊排出。

患者使用直腸栓劑后仍無效時，應灌腸。首選溫鹽水或清水灌腸，也可采用磷酸鹽類灌腸；當糞便非常堅硬時，還可考慮液體石蠟保留灌腸，應避免使用肥皂水灌腸，因其配制濃度比較隨意，濃度過高對腸黏膜會造成損害，也會導致患者不適。以上措施均失敗時，可考慮人工直腸取便，應預先取得患者同意，并預先給予短效止痛、鎮靜藥物，如即釋嗎啡、勞拉西泮或米達唑侖等，以減輕操作時患者的痛苦。

中藥是我國便秘防治的一大特色，治療前先應辨證施治，便秘一般分為虛實兩類，總以調理氣機，滋潤腸道為治療大法。有通便作用的中藥多達50余種，如麻仁、大黃、芒硝、番瀉葉、蘆薈等，常用的中成藥有：麻仁潤腸丸（或膠囊）、番瀉葉顆粒、四磨湯、蓯蓉通便丸、大黃通便顆粒、大黃瀉火丸、清腸通便、潤腸丸等。應在中醫指導下辨證施治、合理選擇。長期應用中成藥防治便秘時應注意毒性反應，尤其是重金屬中毒。

包括興奮和抑制性毒性兩方面。肌陣攣是最常見的興奮性毒性，過度鎮靜和呼吸抑制是最常見的抑制性毒性，譫妄則有興奮性和抑制性之分。

多見于應用嗎啡鎮痛患者，尤其是老年、腎功能不全、初始劑量滴定時。嗎啡的主要代謝產物為嗎啡-6-葡糖苷酸（M6G）和嗎啡-3-葡糖苷酸（M3G），前者具有強大的鎮痛作用，后者雖無鎮痛作用，但卻是導致肌陣攣的主要物質，上述各種因素均可導致M3G在體內蓄積，產生毒性反應。一旦出現肌陣攣應首先降低阿片藥物劑量，由此所致的疼痛加重可聯合其他輔助鎮痛藥物，肌陣攣持續出現、難以逆轉時可考慮阿片轉換。

表現為一過性認知功能障礙伴晝夜節律紊亂，據活動程度分為三種臨床亞型。活動過度型譫妄以活動過度為特點，通常癥狀為激越或焦慮，患者易在傍晚和夜間發病。活動減退型譫妄的特點是活動減少，易被誤診為抑郁。抑郁與活動減退型譫妄的鑒別之處在于后者存在認知障礙與晝夜節律改變等特點。混合性譫妄是指活動過多與活動減少交替出現，是最常見的譫妄亞型。

阿片類藥物是導致癌痛患者出現譫妄的常見原因，但多數患者的譫妄并非單因素造成，10%的譫妄病因不明。導致譫妄的其他藥物包括抗組胺藥、抗膽堿能藥、鎮靜劑、抗驚厥劑、抗帕金森病藥、皮質激素、免疫抑制劑、心血管藥物、胃腸藥物、抗生素和肌松藥等。貧血、脫水、電解質紊亂、高尿酸血癥、高鈣血癥等也可導致譫妄。

一旦考慮為阿片所致譫妄，應減量或停藥。要采取積極措施保證患者的行為安全。單人病房有利于減少外界刺激，日歷及電視機等定向裝置可促進患者康復，病房的光照充分變化能增進患者晝夜節律的改善。已證實的有效治療譫妄藥物是抗精神疾病藥，最常應用的是氟哌啶醇，可改善各種類型譫妄發作，提高認知功能，減少運動行為、降低精神癥狀，使睡眠-覺醒周期正常化，氟哌啶醇可口服給藥（1～2mg/次，每12小時一次），也可皮下或靜脈給藥（每日1～5mg，分兩次給藥）。氟哌利多比氟哌啶醇起效快，但鎮靜和血壓降低的程度比氟哌啶醇明顯。其他抗精神病藥，如利培酮、奧氮平、喹硫平等也有效。

地西泮類藥物在譫妄的發生及治療方面有雙重作用，該類藥物治療本身可引起停藥后譫妄，在譫妄的治療中又是抗精神疾病藥物的輔助用藥。抗精神性藥物單藥治療后仍存在激越或耐藥的譫妄，可考慮聯合地西泮治療。終末期患者、地西泮與巴比妥類藥物撤藥引發譫妄時也可使用地西泮類單藥治療。勞拉西泮最常用，可1～2mg口服或舌下給藥，還可0.5～2mg皮下或靜脈給藥。咪達唑侖、甲氧異丙嗪也是有效藥物。

是最嚴重的中樞副作用。正確使用阿片藥物，極少出現呼吸抑制。阿片類藥物所致的呼吸抑制多出現在阿片初始滴定或快速增加劑量時，一般不會在鎮痛藥劑量比較穩定時發生，除非患者代謝、藥物排泄產生變化或同時使用其他鎮靜藥。過度鎮靜是藥物過量的首要表現，進一步會發展為呼吸抑制，其主要機制是阿片類藥物降低了中樞對CO ₂的敏感性。

對于病情尚穩定的過度鎮靜患者，首選治療應包括：阿片類藥物減量或暫停使用、吸氧、喚醒治療。有明顯呼吸抑制者，使用納洛酮0.4mg，用10ml生理鹽水稀釋后，每1～2分鐘靜推，直至呼吸頻率滿意。治療目的是逆轉呼吸抑制而不逆轉阿片鎮痛效應，應警惕快速納洛酮靜推可能會引起長期服用阿片藥物的患者出現疼痛危象。