解讀細則

一、 指南背景解讀

本章是針對1～18歲的腎病綜合征患兒，使用糖皮質激素治療達到完全緩解（SSNS）兒童的治療建議。本章治療建議不適用于1歲以下的兒童，因為此年齡的腎病綜合征常與基因突變有關，其病理類型也常常并非微小病變（MCD）。

腎病綜合征的發病率為1～3/100 000^［1］。百分之八十的兒童腎病綜合征對潑尼松龍的治療是有效的，不需要常規腎活檢，因為國際小兒腎臟病研究組織（ISKDC）證實，93%MCD潑尼松龍治療有效，25%～50%膜增生腎小球腎炎（MPGN）或局灶節段腎小球硬化（FSGS）也對潑尼松龍治療有效。大多數復發的兒童持續使用潑尼松龍治療是可以完全緩解的，包括腎功能在內的長期預后是好的。相反，如果不治療，兒童腎病綜合征與高死亡風險相關，特別是細菌感染。在應用潑尼松龍和抗生素前，40%兒童死亡，其中一半死于感染。最近的一項研究報告指出從1970～2003年，138例SSNS中只有一人死亡（0.7%）。

腎病綜合征療效分為：完全緩解，初始緩解，早期和遲發耐藥（激素抵抗），非頻復發，頻復發和激素依賴（表2-1）。在非洲和非洲裔美國兒童中，非MCD病理類型的兒童早期激素耐藥的可能性隨著年齡的增加而增加。遲發激素耐藥可能與距離第一次復發間隔時間較短，并且與激素初始治療過程中發生的復發頻率有關聯。

二、 治療重點解讀

指南建議：

糖皮質激素治療（潑尼松或潑尼松龍）*至少12周（1B）。

（1） 建議口服潑尼松龍每天一次（1B），初始劑量在60mg/（m²·d）或2mg/（kg·d），最大劑量為60mg/d（1D）。

（2） 建議每天口服潑尼松龍，維持4～6周（1C），之后改為隔日單次服藥，40mg/m²或1.5mg/kg［最大劑量40mg/（m²·d）］（1D），逐漸減量維持治療2～5個月（1B）。

解讀：

潑尼松和潑尼松龍是等效價的，劑量相同，并都被用于國家級的隨機對照試驗中。有中等質量的證據表明，使用三個月的潑尼松龍降低SSNS在初始階段復發的風險，在最多6個月的治療中其益處也是增加的。潑尼松龍治療的初始劑量方案基于ISKDC的建議，并沒有相關的隨機對照試驗。

80%～90%腎病綜合征患兒在使用潑尼松龍治療的初始階段達到完全緩解^［2］。然而，采用ISKDC建議的潑尼松龍方案隨訪2個月后發現，80%～90%兒童有一次以上的復發。因此，隨機對照試驗證實對SSNS增加初始治療時間的益處。六個隨機對照試驗的薈萃分析（422名兒童）表明，與治療2個月相比較，潑尼松龍治療3個月以上，在12～24個月的復發風險減少了30%。當使用潑尼松龍治療6個月時，持續時間和復發的危險性之間呈負線性關系。同時一項薈萃分析的四個隨機對照試驗（382位兒童）發現，與治療3個月相比，治療6個月顯著減少在12～24個月復發的風險。在治療組之間副作用的發生沒有顯著差異。然而，個體試驗中沒有專門研究不良反應的，因此，潑尼松龍副作用的評估是低效能的。

目前沒有隨機對照試驗研究腎病綜合征初始階段使用不同初始劑量潑尼松龍治療對效果的影響。1979年ISKDC推薦潑尼松龍劑量60mg/（m²·d）約為2mg/kg。雖然理論研究表明根據體重計算的給藥總劑量低于根據體表面積計算的劑量，沒有數據顯示這是否與臨床效果相關，所以兩種計算方法均可以使用。兩個隨機對照試驗表明，潑尼松龍單次給藥與分次給藥相比，病情緩解的平均時間沒有顯著差異。

大多數（94%）的兒童對4周內每天潑尼松龍治療是有效的。為了減少復發的風險，在NS治療初期每天足量潑尼松龍口服至少4周。在一項隨機對照試驗中，與給予2個月潑尼松龍相比，給予1個月潑尼松龍治療者在6個月和12個月時病情復發的風險顯著增高。為減少對身高增長的影響，建議每隔一天（而不是每天）潑尼松龍以維持緩解。對于經過4周每天口服潑尼松龍未達到緩解的NS，雖然某些單位大劑量靜脈注射甲基潑尼松龍被廣泛使用，但是沒有證據支持這項治療方案。

指南建議：

（1） 建議非頻復發兒童的治療每天使用單一劑量的潑尼松龍60mg/m²或2mg/kg（最大60mg/d），直到完全緩解至少3天（2D）。

（2） 建議完全緩解后，給予潑尼松龍隔日單劑量治療（40mg/m²或1.5mg/kg，最大劑量：隔日40mg）至少4周（2C）。

（1） FR或SD-SSNS建議潑尼松龍每天單劑量治療緩解后至少3天，接著給予隔日潑尼松龍至少3個月（2C）。

（2） 建議給予頻復發和激素依賴者隔日最低劑量潑尼松龍維持緩解（沒有激素明顯副作用時）（2D）。

（3） 建議給予隔日治療無效的潑尼松龍依賴者每天最低劑量潑尼松龍（沒有激素明顯副作用時）（2D）。

（4） 對于已經改隔日治療的頻復發和激素依賴者，合并上呼吸道感染和其他感染時，建議潑尼松龍改為每天服用以減少復發風險（2C）。

解讀：

潑尼松龍治療有效的腎病綜合征患兒復發比例是80%～90%。半數的復發為非頻復發，短期服用潑尼松龍即可，其余者為FR或SD。距離第一次復發的時間間隔過短，最初治療的6個月內復發的次數，初發年齡小，男孩，首次緩解時間過晚，首次復發中感染，初始治療中伴有血尿，這些都增加了發展為頻復發或者激素依賴的風險。提示頻復發的最一致的指標是初次治療后早期反復。研究并沒有評估是否有其他的獨立危險因素可以預測頻復發或激素依賴。FR隔日低劑量使用潑尼松龍可以維持緩解者，不需要免疫抑制劑。SD SSNS盡管使用了免疫抑制劑，仍然需要小劑量每天或隔日潑尼松龍維持緩解。

對于FR和SD-SSNS患兒，有低質量證據表明，增加潑尼松龍持續治療時間可以增加緩解的維持時間。

對于SD-SSNS患兒，有低質量的證據表明，在上呼吸道感染發病時改隔日的潑尼松龍治療為每天服用可以降低復發風險。

對于FR和SD SD-SSNS患兒，有低質量的證據表明，低劑量隔日或每天潑尼松龍治療會降低復發的風險。

在頻復發兒童復發時潑尼松龍的使用：沒有隨機對照試驗研究在非頻復發SSNS潑尼松龍的治療方案。對于兒童頻復發，ISKDC證明8周每天潑尼松與每天使用潑尼松緩解后4周給予潑尼松龍7天中連續3天的治療相比較，在7個月內復發次數沒有顯著不同?；谶@些數據，我們建議非頻復發者在接受每天潑尼松龍治療緩解后改為4周的隔日潑尼松龍治療。

潑尼松龍治療FR-SSNS和SD-SSNS患兒：在所有腎病綜合征中，約40%的兒童SSNS為FR或SD，一個單一的隨機對照試驗表明潑尼松龍治療7個月與治療2個月相比，顯著降低在12和24個月的復發風險。這些數據和關于SSNS最初發作潑尼松治療持續時間的數據，表明對待FR或者SD較長時間的潑尼松龍治療是合理的。三個隨機對照試驗已經證明，在上呼吸道感染和其他感染中，每天使用潑尼松降低復發的風險。

為維持SD-SSNS緩解，潑尼松龍可考慮維持在隔日最低劑量。一項觀察性研究表明低劑量隔日潑尼松龍（平均劑量0.48mg/kg隔日）降低FR-SSNS復發風險。來自英國的小兒腎臟病協會的指南建議的SD-SSNS接受隔日0.1～0.5mg/kg至少3～6個月才逐漸減量。印度兒科腎臟病組的指南建議潑尼松龍劑量為隔日0.5～0.7mg/kg或更低，并維持9～18個月，并仔細監測潑尼松龍副作用。一項非隨機的比較研究證實每天（0.25mg/kg）小劑量潑尼松，在維持緩解狀態方面更為有效。

指南建議：

1．推薦免疫抑制劑應用于出現潑尼松龍相關副作用的FR和SD-SSNS（1B）。

2．推薦烷化劑（環磷酰胺或苯丁酸氮芥），可以考慮作為治療FR的藥物（1B）。

（1） 建議環磷酰胺口服［2mg/（kg·d）］給予8～12周（最大累積劑量168mg／kg）（2C）。

（2） 推薦使用潑尼松龍緩解后再開始使用環磷酰胺（2D）。

（3） 可以給予8周苯丁酸氮芥［0.1～0.2mg/（kg·d）］（最大累積劑量為11.2mg/kg）作為一種替代環磷酰胺的治療（2C）。

（4） 指南認為，不能給予第二療程的烷化劑（2D）。

3．指南推薦，左旋咪唑應用^［3］（1B） 建議給予左旋咪唑2.5mg/kg劑量，隔日（2B）治療至少12個月（2C），因為大多數患兒停止左旋咪唑容易復發。

4．建議使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNI），包括環孢素或他克莫司治療^{［4，5］}（1C）。

（1） 環孢素劑量為4～5mg/（kg·d）（開始劑量），分兩次服用（2C）。

（2） 當出現環孢素明顯副作用時，使用他克莫司0.1mg/（kg·d）（起始劑量），分兩次服用（2D）。

（3） 在治療過程中監測CNI濃度（未分級）。

（4） 使用CNIs至少12個月，因為大多數患兒停藥時容易復發（2C）。

5．建議使用霉酚酸酯（MMF）（2C） 建議MMF［起始劑量1200mg/（m²·d）］分兩次給藥，維持至少12個月，因為當停止MMF治療時易復發（2C）。

6．當潑尼松龍和免疫抑制劑聯合使用時，SD-SSNS仍然持續頻復發者，和（或）合并嚴重的不良反應時，可以使用利妥昔單抗治療（2C）。

7．指南不建議在FR和SD中使用咪唑立賓（2C）。

8．不推薦FR和SD使用硫唑嘌呤（1B）。

解讀：

SSNS中大約有一半的患兒會進展為FR或SD。FR或SD-SSNS患兒長期應用潑尼松龍治療，會產生顯而易見的與之相關的不利影響。包括生長受限、行為改變、肥胖、庫欣綜合征、高血壓、眼科疾病、葡萄糖耐量受損和骨密度降低。進入青春期后病情的復發，其不良影響可能會持續到成年。為了減少潑尼松龍相關的副作用，FR或SD-SSNS需要其他藥物，包括烷化劑（環磷酰胺、苯丁酸氮芥）和CNI（環孢霉素、他克莫司）。這些藥物的副作用包括感染風險增加、生育率降低（烷化劑）和腎功能障礙和高血壓（CNI）。FR和SD-SSNS患兒：

有中等質量的證據支持使用烷化劑（環磷酰胺、苯丁酸氮芥），左旋咪唑和CNI（環孢霉素、他克莫司）。

有低質量的證據支持使用霉酚酸酯（MMF）。

有低質量的證據支持利妥昔單抗的療效。

有中等質量的證據表明咪唑立賓和硫唑嘌呤是無效的。

進入青春期或成年期，兒童FR或SD-SSNS往往繼續復發，并要求使用不同的激素劑量以實現并維持長時間的緩解。使用免疫抑制劑治療成功的患者提高了生長率，減少了庫欣綜合征，并改善了其他和潑尼松龍相關的不良副作用。當考慮使用免疫抑制劑時，必須衡量這些療法的利弊，以減少病情的復發和潑尼松龍的不良影響。

指南建議：

SSNS腎活檢的適應證（未分級）

（1） 遲發耐藥。

（2） 對可能的病理存在高度懷疑者。

（3） 使用CNI治療時出現腎功能下降者。

解讀：

在兒童腎病綜合征中一次或多次治療緩解后出現對糖皮質激素無效應（遲發耐藥）可選擇腎活檢。在北歐和印度40%～50%的青少年腎病綜合征表現為MCD，但FSGS和其他病理類型仍有相當高的患病率，因此對可能的病理存在高度懷疑者可行腎活檢。在CNI治療大于2年的患兒中推薦行常規腎活檢，或是在CNI治療中出現腎功能惡化，推薦行腎活檢。在FR或SD-SSNS患兒中不常規推薦腎活檢，研究表明兒童腎病綜合征中腎臟生存率的重要預測因子是治療后的持續緩解時間，而不是腎臟病理。

1．接種肺炎球菌疫苗。

2．患兒及其家庭成員每年接種流感疫苗。

3．延遲活疫苗的接種，直到激素劑量<1mg/（kg·d）（20mg/d），或2mg/（kg·qod）（40mg/qod）。

4．使用免疫抑制劑者不能接種活疫苗。

5．為健康的家庭成員接種活疫苗，以減少患兒感染的風險，但需要注意在疫苗接種后3～6周避免直接接觸接種者的胃腸道、泌尿道和呼吸道的分泌物。

6．和水痘感染者接觸的患兒，給予水痘帶狀皰疹病毒免疫球蛋白。