第一篇　膀胱上皮內腫瘤

第一章　尿路上皮增生

一、尿路系統基本結構與功能

從腎盂至尿道為尿路系統，被覆移行上皮尿路上皮。尿液從腎臟形成以后，沿著腎盂、輸尿管、膀胱、尿道，排出體外。尿液在每一段尿路中存留的時間不同。

腎盂是一個收集尿液的器官，尿液在此處存留時間較短，其主動排泄功能較弱，因而在組織結構上的特點為被覆的移行上皮較薄，且光滑平坦。肌層也較薄弱。

輸尿管是一個具有動力功能的器官，確保腎盂中的尿液朝著膀胱方向并及時運走而不積存，且不受體位的影響。為適應這個功能，輸尿管被覆較厚的移行上皮可以伸縮，較厚的肌層保持定向蠕動。輸尿管的末端由外向內斜向潛入膀胱，開口于膀胱三角。當膀胱內壓增大時此解剖結構可以防止尿液反流。

膀胱為儲尿與排尿器官。移行上皮和肌層的結構均增厚。

尿道結構特點有三，即被覆上皮在外開口處向鱗狀上皮過渡;有括約肌和海綿體包繞;有尿道腺開口，男性有前列腺導管開口。

1.膀胱的基本結構

膀胱是一個具有特定結構和能夠被動擴張的囊性器官。膀胱空虛時其壁厚度可達15mm，而充盈時僅有2～3mm。

膀胱三角區

膀胱遠端有開口與尿道相連。膀胱底的后外側有兩個輸尿管開口，其與膀胱之尿道開口，形成三角結構，這個區域稱三角區。三角區由于黏膜下層較薄故沒有膀胱皺襞，表現為腔面光滑。

兩個輸尿管進入膀胱壁后，在膀胱壁內潛行，具有阻斷膀胱內尿液向輸尿管反流的生理功能。兩輸尿管的膀胱壁內潛行段和兩輸尿管開口之間，形成弧形向外上方延伸的輸尿管間襞。兩輸尿管口間距約25mm，膀胱充盈時可達50mm。

膀胱腔面

膀胱腔面可分為頂壁、兩側壁、前壁、后壁、底壁和三角區。除了三角區以外，各壁均布滿膀胱黏膜皺襞，以適應膀胱充盈時容積增大的功能。

膀胱頸

位于膀胱最下部的縮窄區。其下端是尿道內口，是由部分三角區、兩側和前下部組織圍成的漏斗狀結構(圖1-1)。

2.膀胱壁組織結構

黏膜層

膀胱黏膜的被覆上皮是移行上皮。移行上皮的功能特點是隨著膀胱內的張力的變化而發生薄厚的變化。張力低時上皮的層次為5～7層，張力大時上皮層次可為3～4層。由于上皮細胞不斷隨著張力的變化而移位，因此此類上皮的基底膜不明顯。

移行上皮可分為表層細胞、中層細胞和底層細胞。表層細胞呈大立方形，胞質游離面殼層較厚，核可有1～2個，可覆蓋中層1～3個細胞，故稱之為傘細胞。當膀胱內張力大時傘細胞被拉長而變成扁平細胞。電鏡觀察傘細胞的表面有許多致密溝和微褶，質膜有許多微褶的囊泡。當張力增大時這些囊泡和微褶展平，使細胞變為扁平。相鄰細胞有發達的緊密連接，成為防止大分子滲透的屏障。

中層細胞為多邊形或菱形，也可以隨張力的變化而輕度移位和變形。底層細胞呈立方形，比較規整。由于沒有強勁基底膜的固定，當張力增大時也有輕度移位。

基底膜位于上皮與固有膜之間。基底膜薄而不像其他上皮那樣明顯。固有膜為一層致密膠原、血管、淋巴和神經組織構成。固有膜深層為疏松結締組織構成黏膜下層。

在固有膜中可有少許不連續的平滑肌纖維存在，稱為黏膜肌層。應與真正的膀胱肌層區別。

肌層

膀胱主體的肌層由三層平滑肌組成。膀胱肌層較厚，分為內縱、中環和外縱。各層肌肉收縮，造成全方位加壓，將膀胱內的尿液主動排出，故膀胱肌層又稱之為逼尿肌。

膀胱括約肌是由中層環形肌纖維在尿道內口處增厚而成。具有管理膀胱儲尿與排尿的功能。

外膜

膀胱的外膜為纖維組織膜。由疏松結締組織、脂肪和血管淋巴管以及神經組成。膀胱是腹膜間位器官，在膀胱的后上方有腹膜覆蓋。

二、尿路上皮異常與瘤樣病變

1.尿路上皮增生

平坦型增生

正常膀胱移行上皮層次依膀胱處于擴張或收縮狀態而不同。正常收縮狀態的上皮厚度為5～7層。上皮表面被覆完整的傘細胞。膀胱有皺襞，因而上皮呈波浪起伏(圖1-2)。

增生表現為上皮細胞的層次增多。一般超過或等于8～10層可以診斷為增生。除了上皮層次增多外，上皮外形結構、細胞極性與分化均大致正常。又稱單純性增生(圖1-3)。

乳頭狀增生

被覆上皮常呈“尖頂帳篷”式突起，波浪起伏狀。微乳頭狀或軸心寬闊的乳突狀生長。尿路上皮無不典型改變。

上皮厚度可有增多。在基底部有擴張的毛細血管，但沒有發展成纖維血管軸心。雖然其與癌的關系尚不清楚，但有證據表明有進展成腫瘤的可能(圖1-4)。

2.尿路上皮增生的臨床意義

反應性增生

膀胱上皮對于一些機械性、生物性(細菌、真菌、血吸蟲、支原體、病毒等)、化學性等因素誘發的尿路上皮增生性反應。

組織學特征:病灶局限并不形成腫塊。可表現為平坦型和乳突型。上皮表層傘細胞完整，細胞層次增多可達10層。細胞排列層次清晰，細胞極性完好。上皮基底層可以偶見核分裂象。上皮內和上皮下有程度不一的炎細胞浸潤。

不典型增生

可分為原發性和繼發性兩種類型。

原發性不典型增生臨床上沒有膀胱癌病史。常以有輕度尿路刺激征，偶見鏡下血尿就診。組織學特征除了具有反應性增生改變外，主要表現細胞極性出現紊亂和細胞核有異型性。依照上述改變程度可分為輕度和重度不典型增生。慢性炎、結石、近期器械檢查、導尿管等，都可以產生細胞不典型改變。這些細胞學改變缺乏一般公認的細胞學惡性標準。有些病例沒有明確原因。

繼發性不典型增生指臨床上有膀胱癌患病史或現病史。組織學表現基本上與原發性相同。

但兩者預后略有不同。原發性不典型增生部分病例經過治療可以恢復;繼發性不典型增生則往往是腫瘤前期病變。應該強調的是兩者均需密切隨訪(圖1-5)。

3.尿路上皮增生其他類型

布朗巢(Brunn’s nests)

尿路上皮局部發生全層上皮凹陷形成上皮芽狀內突，稱為布朗芽(Brunn’s buds)(圖1-6)。形成帶有淺層固有膜界限明確的尿路上皮團，稱布朗巢(圖1-7)。

二者鄰近發生表明組織學相關。作者等仔細觀察其發生過程是這些細胞巢與表層上皮相連續。其臨床意義不明。

組織學研究表明布朗芽和巢為一種反應性增生伴有膀胱內的炎癥。早在1928年，Morse等證實有58%的具有布朗芽或巢的膀胱，伴有慢性膀胱炎的證據。但是Koss(1979年)的研究，這種增生改變89%與炎癥無關。認為這種改變可能是細胞自發改變或細胞損傷的反應。

布朗巢組織結構是凹陷在固有膜中的上皮巢周圍與正常上皮有相連續的完整的基底膜存在。布朗巢細胞團中可出現裂隙或腔隙，腔內可有PAS陽性物質。腔內襯立方或柱狀上皮細胞，其外周圍以多層典型尿路上皮細胞。可以觀察到從實性向囊性或腺性發展的過程。

囊性膀胱炎和腺性膀胱炎

組織學證實囊性膀胱炎和腺性膀胱炎與布朗巢進一步演變相關。這種病變與泌尿系炎癥相關，如泌尿系感染、結石、神經性膀胱和膀胱外翻等。但是，有60%的囊性膀胱炎來源于正常膀胱的布朗巢，表明其實為一種尿路上皮正常自然發生的增生亞型(圖1-8)。

雖然腺性膀胱炎也起源于布朗巢的認識已經被接受，但是有人認為布朗巢的中心層細胞發生了退變或化生，形成腺體且具有分泌功能，致囊內集聚腺性分泌物。大量證據表明囊性膀胱炎或布朗巢的尿路上皮發生杯狀細胞化生并產生黏液聚集在腔內而形成腺性膀胱炎。可以看到不同程度擴張的囊性膀胱炎出現部分杯狀細胞化生改變，表明囊性膀胱炎變為腺性膀胱炎的過程(圖1-9～圖1-13)。

有時化生改變能夠形成克隆腺上皮，如在杯狀細胞中可出現嗜銀細胞、潘細胞(Paneth’s cell)。這種腺體化生改變既可以出現在膀胱局部，也可以發生在全膀胱。

腺性膀胱炎的臨床意義在于，在化生基礎上發生腺癌。膀胱腺癌中有10%～42%伴有腺性膀胱炎。必須強調腺性膀胱炎不是癌前病變，但患有腺性膀胱炎的患者必須接受長期密切隨訪。

腎源性腺瘤(腺瘤性化生)

是一種非腫瘤上皮病變。膀胱腔面被覆立方上皮并在固有膜中的小管結構形成。尿路上皮呈立方上皮化生，繼而增生長入固有膜形成小管狀結構。由于小管結構形似腎小管，故命名為腎源性腺瘤。膀胱腔面可有乳頭狀或息肉狀結構，被覆小而一致的立方細胞。固有膜內可有微囊形成，內襯釘突細胞。也可有黏液細胞或類似印戒細胞。小管結構有明顯的基底膜，以區別腺癌。相鄰的間質常有炎癥，伴有多數淋巴細胞和漿細胞浸潤。這種化生是典型的繼發于長期刺激，如結石或外傷。最常見于做過手術的部位。尚未證實有惡性傾向(圖1-14)。

鱗狀化生

尿路上皮灶性或彌漫性為鱗狀上皮所替代。尿路上皮鱗狀上皮化生并不少見。Widran等報告450例，發生在各個年齡，以中年和老年多見。

非角化性鱗狀細胞化生是指化生之鱗狀上皮表層不發生角化。可見于大多數正常育齡婦女的膀胱三角區和膀胱頸部，這種化生實際上與女性激素有關，是生理性反應(圖1-15)。

鱗狀上皮化生常見于慢性刺激，如結石、憩室、非功能性膀胱或血吸蟲病等。

角化性鱗狀上皮化生，上皮表層有角化，膀胱鏡觀察顏色變白，故稱白斑(圖1-16)。

此類化生常伴有上皮增生或有不典型增生，因此成為明確發生癌變的危險因素。多數膀胱鱗狀細胞癌發生于角化鱗狀上皮化生區。

治療反應

某些化療制劑或放療可引起上皮反應可誤診為癌。

塞替派和絲裂霉素C可引起表層傘細胞不典型改變。細胞增大、空泡變性和有小核仁的多核細胞。藥物引起的這些細胞改變，并不是特異性的，可能是慢性刺激之故。

環磷酰胺可以產生胞體增大并核漿比例增大、染色質模糊的退變細胞。這些特征被疑為原位癌。特別是這些藥物本身可以誘發膀胱癌，因此需要鑒別和密切隨訪。出血性膀胱炎和膀胱纖維化也是常見的并發癥。

減毒的結核分枝桿菌(BCG)可以引起上皮剝脫，潰瘍形成，或上皮增生。可以出現小的表淺的非干酪性肉芽腫和慢性炎(圖1-17)。

放射治療可導致細胞增大、多核和空泡變性，但核漿比例并不增大。增大的核可有核仁，但常出現核的退變。在慢性病例中可發生增生和間質改變的放射性膀胱炎。

4.瘤樣病變

乳突狀增生(息肉狀膀胱炎)

由炎癥和水腫引起的黏膜外生性病變。由于固有膜的炎癥和水腫致使黏膜表面呈假乳頭狀或息肉狀隆起，但沒有真正腫瘤的形態。上皮連同上皮下組織，向膀胱腔面突起狀似棒狀或指狀。其與具有纖細的纖維血管軸心的乳頭結構不同，故稱“乳突”比較恰當。被覆上皮可有輕度增生，軸心水腫寬廣。應與乳頭狀瘤的乳頭水腫相鑒別。常有留置導尿管和瘺管病史(圖1-18)。

濾泡性膀胱炎

固有膜內有淋巴濾泡形成，且常有生發中心。膀胱鏡下，可見黏膜表面紅斑。顯微鏡下，鄰近上皮可有反應性不典型增生。有相當數量的膀胱癌伴有濾泡性膀胱炎。濾泡性膀胱炎應與少見的濾泡性淋巴瘤相鑒別。

軟斑

典型軟斑為黃褐色斑塊或結節，直徑幾個毫米到2.5cm。病變為多發，呈結節狀或斑塊狀。有的病變中心呈斑塊狀，少數中心有潰瘍。膀胱鏡下，病變常似腫瘤。

病變可分三個時期。早期:又稱診斷前期，表現為間質水腫，漿細胞和淋巴細胞浸潤。炎細胞逐漸為明顯的組織細胞所代替。典型期:大量的大組織細胞聚集代替淋巴細胞和漿細胞。病變的大多數細胞是大的、顆粒狀、嗜酸性巨噬細胞聚集在固有膜淺層。在組織細胞內和細胞間有診斷性Michaelis-Gutmann(MG)包涵體。包涵體呈球形，體積為5～8μm的小體，具有靶心樣或牛眼樣形態。應用鐵、鈣和PAS染色呈陽性反應。常有少數淋巴細胞和漿細胞浸潤。X線衍射顯示小體中含有磷酸鈣成分。纖維化期:典型期繼續發展，炎細胞和組織細胞減少，纖維組織增生。纖維組織中可見散在的細胞外MG小體，可以作為診斷此病的依據(圖1-19，圖1-20)。

淀粉樣變性

臨床上可出現肉眼血尿，膀胱鏡檢查表面有潰瘍、結節或息肉狀病變與癌不能區別。顯微鏡下，淀粉樣腫塊位于固有膜和淺肌層，并可見于血管壁。剛果紅陽性反應。病變可伴有巨細胞反應。淀粉樣物質呈片狀、無結構均質狀。病變多為原發，繼發者少見(圖1-21～圖1-23)。

肌纖維母細胞增生

肌纖維母細胞瘤塊(肌纖維母細胞瘤樣增生/炎性假瘤):病變為梭形或星形嗜酸性細胞，其形態類似于“組織培養”的形態特征。在致密生長期可以形成束狀結構。常有纖細的顯微血管網和炎細胞浸潤。核分裂象常見，但無異常分裂。病變可以穿透肌層并可以再發，但沒有轉移的證據。肌原性免疫組織化學陽性，沒有原位癌，故可以與梭形細胞癌鑒別。應與黏液變性的平滑肌肉瘤鑒別(圖1-24)。

術后梭形細胞結節:做過手術的部位發生纖維及肌纖維母細胞增生。一般手術后1～3個月在手術部位形成腫大而脆的腫塊。組織與細胞形態與肌纖維母細胞增生相同。一般細胞生長更致密，可以見到消失過程中的肉芽組織。近期手術史有助于除外惡性診斷。

纖維性(纖維上皮)息肉　由纖維血管間質和被以移行上皮的息肉樣病變。常呈孤立息肉結構。上皮可發生潰瘍或伴有鱗狀化生，但上皮并不增生。間質細胞稀少、水腫，伴有炎細胞浸潤。可有分散的平滑肌細胞和少許星形細胞。息肉性膀胱炎為乳突樣結構的鏡下表現，而纖維性息肉則是肉眼所見的病變，兩者容易鑒別(圖1-25)。

子宮內膜異位癥

泌尿系統中膀胱是子宮內膜異位癥發病最多的器官，少數報告發生在輸尿管、腎和尿道。發病年齡在20～50歲，高峰年齡為40歲左右。膀胱內有子宮內膜腺體和間質。膀胱壁增厚，恥骨上可觸及腫塊或囊腫。異位的子宮內膜可位于膀胱固有膜、肌層或漿膜層。可以僅見腺體而無間質。均勻分布的腺體可顯示為子宮頸管內膜，稱子宮頸管內膜異位癥。腺體中有含黏液細胞或纖毛細胞，稱輸卵管子宮內膜異位癥(圖1-26)。

囊腫

多數膀胱囊腫為臍尿管來源，位于膀胱的前壁或頂部。臍尿管囊腫來源于永久性臍尿管殘留。其內襯移行上皮或萎縮的扁平上皮。常出現結腸上皮化生。病變可多囊性。常無癥狀。

少數泄殖腔囊腫見于膀胱后壁。苗勒管囊腫見于男性的膀胱與直腸之間。三角區囊腫可視為發育異常。被覆尿路上皮。

血吸蟲病

血吸蟲卵可以沉積在固有膜或肌層。引起炎性息肉和潰瘍性腫塊。蟲卵的周圍有肉芽腫反應。最終導致膀胱纖維化。部分病例可發展成腫瘤。

放射性膀胱炎

較放射性反應嚴重，形成腫塊。膀胱放射損傷常源于子宮、結腸和前列腺部位腫瘤放射治療結果。放射治療4～6周，可引發膀胱急性炎。也可在照射后數月至數年發生。其損傷程度與放射時間和劑量相關。鱗狀化生的上皮結節狀突向固有膜，但沒有真正浸潤性生長的證據。鄰近組織為纖維蛋白沉積性出血，深層間質中常有多核巨細胞浸潤。晚期膀胱壁廣泛瘢痕化。

(夏同禮)

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