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  • 創傷后應激障礙
  • 王慶松 譚慶榮
  • 4404字
  • 2019-12-27 12:11:43

第一節 創傷后應激障礙引起的免疫細胞的改變

一、單核細胞和自然殺傷細胞
單核細胞是一種白細胞,約半數儲存在脾臟中。單核細胞在固有免疫系統中起重要作用,主要包括:①正常狀態下,分化成熟為巨噬細胞和樹突細胞,保持其數量相對穩定;②出現炎癥信號時,單核細胞可以在8~12小時內移動至感染的組織中,分裂、分化為巨噬細胞和樹突細胞,并誘導出免疫反應。
自然殺傷細胞(natural killer cell,NK cell)是一種細胞毒性淋巴細胞,也是固有免疫的重要組成部分。其作用與細胞毒性T淋巴細胞相似,對病毒感染的細胞有較快的反應(感染后3日左右),對腫瘤形成也有反應。與其他免疫細胞不同的是,自然殺傷細胞不需要通過激活、即不通過抗體或MHC-1(主要組織相容性復合物,main histocompatibility complex,MHC)識別靶細胞,所以可以產生更迅速的免疫反應,這也是其名稱中“自然殺傷”的由來。
(一)創傷后應激障礙患者單核細胞功能的改變
通過體外實驗,可以檢測促細胞分裂素作用于免疫細胞后,引起的細胞因子的變化,從而檢測免疫細胞的功能。具體的方法是從PTSD患者外周循環血中采集到免疫細胞(通常是從全血標本中分離獲得),用促細胞分裂素(例如脂多糖)處理。而脂多糖主要是刺激單核細胞分泌產生細胞因子,所以這樣的研究方法,可以在不讓PTSD患者承擔接觸促細胞分裂素的風險的前提下,提供PTSD患者免疫應答方面的信息。
已有研究發現,經過脂多糖處理的PTSD患者外周血白細胞促炎癥細胞因子的合成會有所增加。其中一項研究,從波斯尼亞戰爭(波黑戰爭)難民中的PTSD患者體內采集外周血細胞,經脂多糖處理后產生的IL-6和TNF-α比健康對照組增多。另一項研究,是從家庭暴力受害者中的PTSD患者體內采集外周血細胞,經脂多糖處理后產生的干擾素(interferon,IFN)-γ比健康對照組增多。但是也有在退伍軍人PTSD患者中進行的類似研究,并未發現相似的結果,即經脂多糖處理的外周血細胞產生的炎癥因子與對照組相比,IFN-γ和IL-10的水平沒有明顯的差異,而且TNF-α的水平還有明顯的減低。這些研究結果之間的差異,可能與引起PTSD的創傷類型有關,也可能與不同實驗的人群特征有關。
(二)創傷后應激障礙患者自然殺傷細胞活性的改變
很多研究者通過體外途徑,檢測過PTSD患者自然殺傷細胞的活性。大部分研究的結果是一致的:PTSD患者自然殺傷細胞的活性受到了損傷。在近期對與戰爭相關的PTSD患者的一項研究中,因戰爭罹患PTSD的退伍軍人與健康對照組相比,自然殺傷細胞的活性降低。
其他一些對非戰爭相關的PTSD患者的研究也得到了相同的結論。例如,對日本大地震幸存者中的男性體力勞動者的問卷調查發現,出現PTSD癥狀組自然殺傷細胞的活性較無PTSD癥狀組減低;對安德魯颶風災害后罹患PTSD的居民的調查也發現,自然殺傷細胞的細胞毒性的減低也與PTSD的癥狀相關。
當然也存在一些結論不同的報道,在一項對越南退伍軍人的小樣本研究中,罹患PTSD的患者與未患病的對照組之間,自然殺傷細胞的活性沒有顯著差異。但是,在該項研究中,貝克抑郁量表的評分與自然殺傷細胞的活性呈正相關,提示自然殺傷細胞活性的改變可能與PTSD患者的抑郁表現關聯密切。
(三)創傷后應激障礙患者單核細胞與自然殺傷細胞數量的變化
通過流式細胞儀檢測,可以對PTSD患者外周血中自然殺傷細胞和單核細胞的比例進行分析。Skarpa等人發現,在曾為戰俘的PTSD患者中,外周血CD16陽性的細胞比例增加。而其他的研究卻沒有在PTSD患者組和對照組之間發現自然殺傷細胞或單核細胞的計數差異。因此,外周血液循環中自然殺傷細胞和單核細胞的數量是否發生了變化,目前尚不能確定。
二、T淋巴細胞和B淋巴細胞
T淋巴細胞和B淋巴細胞是淋巴細胞中的主要組成成分。T淋巴細胞的命名是源于其成熟的部位——胸腺(thymus),是參與細胞介導的免疫反應的重要免疫細胞,可以通過細胞表面的T細胞受體(T cell receptor,TCR)與其他淋巴細胞(如B淋巴細胞、自然殺傷細胞等)相區別。T淋巴細胞有多種亞型,分別有不同的功能:(1)輔助性T淋巴細胞:可以誘導B淋巴細胞成熟分化為漿細胞和記憶性B淋巴細胞,細胞表面表達CD4糖蛋白,是有抗原呈遞細胞表面表達的MHC-Ⅱ型分子激活的。(2)細胞毒性T淋巴細胞:細胞表面表達的是CD8糖蛋白,可以破壞病毒感染的細胞和腫瘤細胞,也與移植排異有關,識別的是靶細胞表面與MHC-Ⅰ型分子結合的抗原。(3)記憶性T淋巴細胞:即使感染治愈后仍長期存在的抗原特異性T淋巴細胞,可以在再次接觸其識別的抗原時迅速擴增出大量效應性T淋巴細胞,其表面特征性表達的糖蛋白是CD45RO。(4)調節性T淋巴細胞:原來稱作抑制性T淋巴細胞,是參與免疫耐受的重要細胞。(5)自然殺傷T淋巴細胞:與參與固有免疫的自然殺傷細胞不同,是連接固有免疫和獲得性免疫之間的橋梁。與其他識別MHC分子呈遞的抗原的T淋巴細胞的不同之處在于,自然殺傷T淋巴細胞識別的CD1d分子呈遞的糖脂類抗原,激活后可以發揮輔助性T淋巴細胞(產生細胞因子)和細胞毒性T淋巴細胞(釋放溶解、殺傷細胞的分子)兩者的作用,還可以識別和清除某些腫瘤細胞以及感染了皰疹病毒的細胞。B淋巴細胞主要參與的是獲得性免疫反應中的體液免疫,其細胞表面特異性表達的是B淋巴細胞受體,使其可以與特異性抗原相結合。B淋巴細胞的功能主要是產生針對抗原的抗體,起抗原呈遞細胞的作用,以及與抗原相互作用、激活后發展為記憶性B淋巴細胞。
(一)T淋巴細胞和B淋巴細胞的功能
檢測T淋巴細胞和B淋巴細胞的功能有多種途徑,例如疫苗免疫反應(vaccine response),潛伏的病毒抗體滴度(latent virus antibody titer),遲發型過敏反應(delayed-type hypersensitivity)檢測,和細胞增殖檢驗(cell proliferation assay)。
目前僅有一項檢驗PTSD患者疫苗免疫反應的研究報道。這份報告指出,戰爭相關的PTSD患者與健康對照組相比,在接受流感疫苗注射后,產生的抗體滴度和血清轉換率沒有差異。該項研究的結果提示,PTSD患者B淋巴細胞的功能沒有受到損傷。有意思的是,同一項研究發現,在進行流感疫苗注射前,PTSD患者組對人白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-A 0201限制性A型流感血凝素抗原(influenza A haemagglutinin antigen)陽性的T淋巴細胞計數顯著減少,提示PTSD患者在接種流感疫苗之前,罹患流行性感冒的風險更大。
另一項研究則檢驗了與PTSD患者潛伏病毒感染相關的免疫功能,該項研究的報告指出,雖然參加實驗的受試者,按照DSM-IV診斷標準不能診斷為綜合征性PTSD患者,但是遭受過男性親密伴侶軀體暴力或精神暴力虐待并出現進行性PTSD癥狀的婦女,與健康對照組相比,經歷過軀體暴力虐待的婦女單純皰疹病毒-1的中和抗體水平明顯低于健康對照組和經歷過精神暴力虐待的婦女。而且,軀體暴力虐待組的婦女單純皰疹病毒-1的特異性抗體水平也有下降的趨勢。該研究結果提示,PTSD患者體內的細胞免疫功能可能受到了損害。目前,尚未見到對PTSD和另一種常見的潛伏性病毒——EB病毒之間的關系進行研究的相關報道。
多項研究對PTSD患者的遲發型過敏反應進行了研究。大部分研究結果指出,PTSD患者抗原特異性T淋巴細胞的功能提高。有研究發現,在成人前經受過軀體暴力和性虐待的女性PTSD患者中,遲發型過敏反應與健康對照組相比是增強的。而急性精神應激刺激下,健康受試者的遲發型過敏反應是減弱的。該研究結果提示,PTSD患者體內的細胞免疫功能是增強的,對機體造成了長期、慢性的生理和心理壓力。另一項研究發現,因越南戰爭罹患PTSD的退伍軍人與同樣經歷過越南戰爭的健康退伍軍人比較,遲發型過敏反應也是增強的。這些研究結果提示,PTSD患者T淋巴細胞的免疫應答是增強的,從而可以解釋,PTSD患者罹患銀屑病或接觸性皮炎等自身免疫性疾病的發病率增加的原因。
除了遲發型過敏反應,還可以用體外檢測促細胞分裂素誘導產生的細胞因子或細胞增生,來檢驗T淋巴細胞的功能。這種檢測方法需要用T淋巴細胞的促細胞分裂素PHA(植物血凝素),或者近期使用的抗人CD3單克隆抗體,處理全血或外周血單個核細胞。總體來看,在體外實驗中,PTSD患者的T淋巴細胞反應似乎是減弱的。例如,非戰爭相關的PTSD患者,其外周血經PHA處理后,產生的IFN-γ和IL-4是減少的。在另一項研究中,經歷過波黑戰爭、恐懼和焦慮表現增加的婦女,與沒有恐懼和焦慮表現的對照組相比,PHA誘導的淋巴細胞的增生也是減低的。戰爭難民中的PTSD患者,其外周血單個核細胞經過抗CD3單克隆抗體刺激后,T淋巴細胞各個亞型比例出現了很復雜的變化,與未罹患PTSD的對照組相比有顯著差異的包括:CD8陽性的幼稚T淋巴細胞比例減少,CD3陽性的記憶性T淋巴細胞的比例增加,調節T淋巴細胞的比例減少,而且體外培養的、抗CD3抗體刺激的T淋巴細胞的增生增強。這些研究結果都提示,PTSD患者外周血中T淋巴細胞的免疫應答減弱,所以PTSD患者更容易罹患感染性、炎癥性和自身免疫性疾病。
(二)T淋巴細胞和B淋巴細胞的計數
已有多項研究檢測過PTSD患者外周血中淋巴細胞的數量,但是結果卻眾說紛紜,目前尚不能得出一個比較確定的結論。關于這個問題,近期有一篇簡要的綜述,總結了T淋巴細胞在其他精神疾患(比如重性抑郁癥)的發病機制中可能起到的作用。整體來看,在應激和炎癥狀態下,T淋巴細胞可能起到重要的神經保護(neuroprotection)的作用。除了之前提到的T淋巴細胞功能的改變,T淋巴細胞亞群的變化似乎在精神疾患(例如重性抑郁癥,可能包括PTSD)的發展和癥狀的維持也有一定作用。
對兒童期受到性虐待的女性PTSD患者,波黑難民中的PTSD患者,克羅地亞戰爭退伍軍人中的PTSD患者,以及荷蘭退伍軍人中的PTSD患者都進行過類似的試驗,各研究均顯示外周血中淋巴細胞的總數沒有變化。從這些結果來看,需要進一步對淋巴細胞亞群進行檢測和分析。
對越南戰爭時代的退伍軍人和傷殘的荷蘭退伍軍人中的PTSD患者,進行的B淋巴細胞計數的檢測顯示罹患PTSD者與未罹患PTSD者相比,B淋巴細胞的計數沒有差異。這與之前研究報道中指出的,PTSD患者B淋巴細胞的功能沒有受到明顯損傷是一致的。
對T淋巴細胞的檢測結果不一。在越南退伍軍人中,PTSD患者比未罹患PTSD者,T淋巴細胞總數增加。但是,在非戰爭相關的PTSD患者中,T淋巴細胞的計數是減少的。有一項研究報道,戰爭退伍軍人中的PTSD患者,輔助T淋巴細胞(CD4陽性)的比例是增加的,但是在有其他類型創傷史的PTSD患者中輔助T淋巴細胞的比例是降低的。關于細胞毒性T淋巴細胞,有的研究認為其計數減少,而其他一些研究則認為其計數在PTSD患者與非PTSD對照組之間沒有差異。
在對T淋巴細胞進行計數檢驗的時候,考慮到T淋巴細胞的激活和分化是很重要的。T淋巴細胞按照標記物CD45RA和CCR7進行分類,可以找出幼稚T淋巴細胞。這項研究的基礎模型是幼稚T淋巴細胞(CD45RA+CCR7+)經過接觸抗原后激活,分化成為記憶性T淋巴細胞,部分進一步發展為效應性T淋巴細胞。與健康對照相比,戰爭難民中PTSD患者CD3陽性的幼稚T淋巴細胞比例減少,同時中心性和效應性記憶T淋巴細胞的比例增加。在CD8陽性的T淋巴細胞中,PTSD患者幼稚細胞的計數減少,效應性記憶細胞的計數增加。CD4陽性的細胞在各個亞群中均沒有顯著改變。與健康對照相比,PTSD患者調節性T淋巴細胞是減少的。T淋巴細胞亞群計數的改變,與PTSD患者中T淋巴細胞的功能改變(即對抗CD3單克隆抗體的免疫應答增強)是一致的,可能都與PTSD患者罹患心腦血管疾病和自身免疫性疾病的發病率提高相關。
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