第二章　中醫臨床研究方案優化的實施

第一節　方案優化的設計

近幾十年來，隨著生產的發展、科學的進步，中醫臨床方案優化的研究也日益受到關注，臨床研究方案對整個臨床研究工作的順利開展起著關鍵的作用，一個好的研究方案，可以使研究人員避免無從下手，或者進行一段時間后不知道下一步干什么的情況，保證整個研究工作有條不紊地進行，從而保證順利地達到預期的研究目標。研究方案水平的高低，是一個課題質量與水平的重要反映。對于那些大多來自于臨床一線的中醫臨床研究人員來說，他們臨床時間多而科研時間相對較少，臨床經驗豐富而科研經驗相對較少，其研究很難得到國際上的認可。由此可見，很多中醫臨床研究方案有必要進行進一步優化。

一、方案優化的定義

中醫臨床研究方案的優化包括臨床研究設計方案優化和臨床治療方案優化兩個方面。

(一)研究設計方案的優化

研究方案的優化是根據確定的臨床治療方案與研究目的，對研究目標人群的選擇、分組，樣本量的計算，效應指標的確定、測量與評價，研究中偏倚等的控制;數據質量保障，統計分析計劃等內容所做的優化選擇和規定。完善的臨床研究設計方案是保障臨床研究水平和質量的重要前提。

設計方案的優化過程主要包括以下幾個步驟:

1.起草臨床研究設計方案。

2.召集同行專家進行討論。

3.反復咨詢多學科專家。

4.修改完善設計方案。

優化后的臨床研究設計方案要求做到:

1.研究目的明確，目標有限而具體。

2.目標人群定義準確。根據研究目的選擇合適的研究對象。診斷、納入與排除等標準要明確、適當而有據。

3.設計方案選擇得當。隨機、對照、盲法使用合理，在研究目的和研究條件可行的情況下選擇論證強度最高的設計方案。對照物選擇科學、合理、可行。

4.樣本量要適當，有依據。樣本量符合生物統計學要求，計算依據充分。樣本量計算應以臨床觀察的主要指標數據為依據。這些指標數據要有明確的出處，或來自于文獻記載，或來自研究者的預試驗。以文獻記載為依據者，要確保文獻來源的真實可靠。

5.觀察指標要準確精當，有依據，并有體現中醫特點的指標。結局指標清楚，并與研究目的相關。

6.數據管理方案系統、清楚，責任明確。

7.符合醫學倫理學原則。

8.有醫學統計人員參與研究設計與統計分析。

(二)臨床治療方案優化

臨床治療方案的優化是通過相關文獻調研、課題組內部討論、相關專家咨詢等方法，對臨床治療方案的各項內容進行修改完善的過程。優化后的治療方案應更接近于具有療效最佳、毒副作用最小、花費最少、用起來最方便等優點的臨床治療方案。治療方案的優化過程主要包括以下幾個步驟:

1.總結以往研究工作

對以往治療方案的研究結果、臨床實踐情況等進行認真整理、總結和提煉，根據本次研究的目標和要求形成初步的臨床治療方案。

2.系統整理文獻資料

對所研究領域的文獻資料進行系統的收集、整理和綜合評價，補充和完善臨床治療方案。

3.取得課題組共識

對以上過程所形成的臨床治療方案，課題參加單位的專家要進行充分論證，達成共識。

4.行業專家基本認可

在上述工作的基礎上，邀請行業內外相關著名專家進行論證和完善，取得基本共識。

經過優化完善的最佳治療方案，要能夠體現中醫治療的特色和優勢，并得到同行專家的認可，為研究設計方案的制訂提供依據。

二、研究方案優化過程

(一)研究設計的優化

1.研究目的

研究目的的確定需依據干預措施是否有預期的臨床效應或者臨床效果，目的要明確、具體，具有可行性，要突出中醫藥特點。分為主要研究目的和次要研究目的。主要研究目的與課題所要解決的關鍵問題相對應，提出新的治療方法、治療技術、治療方案或治則治法有創新的藥物，為中醫臨床療效的提高提供支撐;次要研究目的是解決與關鍵問題相關的問題，可有一個或多個，其解決的問題，可以輔助說明主要目的。

2.研究人群的選擇

研究人群是根據研究目的確定的符合其疾病診斷標準和納入標準的那部分人群。大多數情況下，研究人群是個無限總體，而我們所研究的一般是這個總體中的一個有代表性的樣本。正確地確定和定義研究人群是臨床研究的關鍵。要正確地選擇研究人群必須制訂合理的納入和排除標準。研究人群的選擇不合理可能會引入選擇偏倚，并會影響到研究結果的內部真實性和外部真實性。

研究人群的選擇應體現病證結合特點。辨證分型是臨床研究中最能體現中醫特色的部分。將辨病與辨證相結合的“病證結合”研究模式，已成為中醫臨床研究的重要模式。在研究人群選擇時，既要有西醫診斷標準，又要有中醫病、證的診斷或辨證標準，并根據研究目的分別制訂納入標準、排除標準及剔除和中止標準。西醫診斷標準應符合現行的、公認的、權威的診斷標準，盡量采用國際標準或國內統一標準，不采用自擬診斷標準。中醫病證診斷或辨證標準有國家標準、行業標準、教科書、學術專著、學術期刊、古代經典、專家經驗和研究者自擬等。選用這些標準時，應盡量采用比較新的、公認的、級別高的標準。

對于有爭議的標準或缺乏相應客觀標準的病證，可以進行預試驗或提供中醫證型分布規律的臨床流行病學研究資料。目前，中醫臨床研究辨證分型存在問題較多的是參考標準屬個人經驗者過多;參考標準分型診斷缺乏必要的臨床研究驗證;缺乏流行病學資料，無法確定某一證型病理演變過程以及在發病中詳細的構成比等。

3.設計方法的優化

研究設計方案是臨床研究的具體內容、方法和實施過程的設想和總體計劃，包含了依據不同研究目的而確定的設計原則和相應的設計類型，以及選擇合格的研究對象、結局測量方法和合理的統計分析方法等。科學而合理的研究設計，是提高臨床研究結果科學性和真實性的關鍵。需要從以下幾個方面對研究方案進行優化:

(1)臨床研究的設計類型:

設計類型決定了臨床研究實施的主要框架，它是臨床研究要考慮的要素之一。因而，實施方案中應對此有明確敘述。不同的研究目的和研究條件，采用的設計類型可能不一樣，主要有:

1)平行組設計:

平行組設計是指將受試者隨機地分配到試驗的各組，同時進行臨床試驗。平行對照不一定只有試驗組和對照組兩個組別，可為試驗藥設置多個對照組，試驗藥也可按若干劑量分組。對照組的選擇應符合設計方案的要求。本設計的優點是貫徹隨機化的原則，有利于避免非處理因素的影響，增強了試驗組和對照組的均衡可比性，有利于控制試驗誤差和偏性，更重要的是滿足了統計學假設檢驗的要求。

2)交叉設計:

交叉設計是一種特殊的自設對照設計，將每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段接受指定的處理(試驗藥和對照藥)。這種設計有利于控制個體間的差異，減少受試者人數。最簡單的交叉設計是2×2形式，對每個受試者安排兩個試驗階段，分別接受兩種藥物處理，而第一階段接受何種處理是隨機確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一處理。每個受試者需經歷如下幾個試驗過程，即準備階段、第一試驗階段、洗脫期、第二試驗階段。在兩個試驗階段分別觀察兩種藥物的療效和安全性。交叉設計資料分析時需檢測延滯效應，即每個試驗階段處理因素對后一階段試驗的影響。每個試驗階段后需安排足夠長的洗脫期(5～7個消除半衰期)，以消除前一階段的延滯效應對后一階段試驗的影響。交叉設計要求每個階段的病情經恰當的洗脫后具有可比性，多用于控制病情的藥物的臨床試驗中，對于進行疾病或有望治愈的疾病不可以使用交叉設計。

3)析因設計:

析因設計是通過試驗用藥品劑量的不同組合，對兩個或多個試驗用藥品同時進行評價，不僅可檢驗每個試驗用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗各試驗用藥品間是否存在交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。最簡單的是2×2析因設計，將研究對象隨機分配到兩個研究藥物A和B的4種可能的組合之中，即只有A，只有B，同時有A及B，既無A又無B。如果樣本量是基于檢驗各用藥因素的主效應計算的，則檢驗各因素間交互作用的統計把握度就會低。當應用該設計檢驗不同用藥因素的聯合效應時，特別是欲將兩者同時使用時，這一點需要著重考慮。

在檢驗不同用藥因素的交互作用時，如存在交互作用，則表示各用藥因素不是相互獨立的，而是一個因素的水平有改變時，另一個或幾個因素的效應也相應有所改變;反之，如不存在交互作用，表示各因素具有獨立性。

當聯合應用兩個或多個藥物時，通過析因設計臨床試驗可以評價聯合用藥效應，該法尤其適用于兩個或多個藥物對相同的反應變量都有影響，或者兩種藥物有不同的互補的療效機制，或者一種藥物由于毒性反應只能限定在某個劑量以下，而這時可以聯合另一種藥物達到更高的療效，而毒性也不會過大。試驗中每個藥物都有一定的劑量范圍，然后某些或全部不同劑量的藥物進行組合。分析時是將所有的數據一起使用來推算出單個藥物和組合使用時的量-效關系，即通過反應曲面的估計結果探索試驗藥物量-效關系。這種研究可顯示聯合用藥各種成分的效果，而且提供單獨或聯合用藥的劑量反應特性，可在臨床上確定聯合用藥的最佳組合。

4)成組序貫設計:

成組序貫設計是每一批受試對象試驗后，及時對主要變量(包括有效性和安全性)進行分析，一旦可以得出結論(無論有無統計學意義)即停止試驗。這樣既可以縮短試驗時間又可保證受試者以最少的花費獲得最好的治療，符合醫學倫理道德準則。該設計是以成組和序貫的方式，對受試者的結果定期進行評估，盲底要求一次產生，分批揭盲，是期中分析(interim analysis)方法的擴展，常用于大型的觀察期較長的，或事先不能準確估計樣本量的臨床試驗。

成組序貫設計需要注意以下幾個問題:

A.重復性顯著性檢驗次數:由于需要在試驗期間多次重復進行假設檢驗，從而會使Ⅰ型誤差增加，故需對每次檢驗的名義水準進行調整，以控制總的Ⅰ型誤差不超過預先設定的水準(比如α=0.05)。

B.名義水準的調整方法:目前常采用α消耗函數來調整檢驗水準，即指定一隨已知受試者信息遞增的函數，通過該函數，總Ⅰ型誤差α可被看做是已知信息的連續函數而被消耗，即每次期中分析消耗總α的一部分。α消耗函數有多種形式，形成了不同的成組序貫方法，如Pocock法、O'Brien-Fleming法等。Pocock成組序貫法中Ⅰ型誤差率的連續增加是一個信息遞減函數，其顯著性水平消耗在試驗的早期階段。O'Brien-Fleming成組序貫法則在試驗早期消耗很少的Ⅰ型誤差概率，隨著分析次數的增加，界值逐漸降低，名義檢驗水準逐漸增大，到最后一次檢驗時，名義檢驗水準近似等于總α。此方法在第一次分析時嚴格，可以保證試驗不被早期中止。在臨床試驗設計中需事先選擇和指定一個α消耗函數，在試驗的中期不能改變和選擇其他消耗函數。利用α消耗函數進行期中分析的最大優點是其靈活性，只需指定一α消耗函數，可以在信息部分不等時進行期中分析，無須事先指定期中分析次數及時間。但是，在臨床試驗設計階段常指定這兩個參數，以估計試驗所需最大樣本數，在試驗進行過程中根據實際情況對這兩個參數進行調整，利用實際信息部分而非計劃信息部分進行分析。

C.樣本估算:在臨床試驗設計時，除考慮決定樣本量大小的參數，如Ⅰ型誤差的概率、檢驗效能、組間均數或率之間的差值以及標準差外，在成組序貫設計中，還要考慮預期進行期中分析的次數和分析時間。

D.期中分析:任何在正式完成臨床試驗前為了比較關于處理組間的安全性或有效性的分析稱為期中分析。由于這些比較的次數、方法及結果將對試驗結果的解釋產生影響，所有期中分析必須預先計劃并在試驗方案中闡明。內容包括期中分析的日程，如果要用可變動的α消耗(alpha spending)函數方法，需在試驗計劃或第一次期中分析前的修訂計劃中寫明。試驗的終止規則及其特性需在試驗計劃或修訂計劃中詳細敘述。如試驗計劃需要改變，則任何相應的統計方法的改變須盡早在修訂計劃中寫明，特別應就由于計劃改變而對任何分析或推斷所產生的影響進行討論。所選方法必須保證總的Ⅰ型誤差的概率得到控制。

E.數據安全監察委員會:實施采用成組序貫設計的臨床試驗，通常應建立獨立的數據安全監察委員會，對試驗的實施和安全性進行監督，期中分析計劃需得到數據安全監察委員會的批準，并由其或獨立的第三方(數據監查、統計分析小組或機構)負責對成組序貫設計試驗中的資料進行期中分析。期中分析的執行過程應是一個完全可信的過程，因為它可能包含了非盲態數據及結果。如果其他參與臨床試驗的人員提前知道結果，可能導致他們對試驗的態度改變，且引起新入組病人特征的改變或處理組間比較的偏倚。因此，除了直接參加實施期中分析的人員之外，所有參與臨床試驗的研究人員和申辦者(包括其雇傭的人員)均需保持盲態。研究者僅僅被告知是繼續試驗、暫停試驗，或是對試驗過程進行修訂。如果所研究處理的有效性已很清楚，或相應的處理效應之差不可能達到，或出現了無法耐受的不良反應，采用成組序貫設計期中分析能及早終止試驗。一般來說，用為監測有效性而設定的界限，早期終止試驗比用為安全性考慮而設定的界限終止試驗需更多的驗證。

(2)臨床研究設計的基本原則:

臨床研究必須遵循對照、隨機和重復的原則，這些原則是減少臨床研究中出現偏倚的基本保障，在做方案設計優化時需要格外關注。

1)對照:

為了評價一個新藥的療效和安全性，必須有供比較的對照組。對照組是處于與試驗組同樣條件下的另一組受試者。設立對照組的主要目的是判斷受試者治療前后的變化(如體征、癥狀、檢測指標的改變以及死亡、復發、不良反應等)是由研究藥物或療法，而不是其他因素(如病情的自然發展過程或者受試者機體內環境的變化)引起的。對照組的設置能科學地回答如果未服用試驗藥物會發生什么情況。

臨床試驗要求試驗組和對照組來自相同的受試者總體。不但在試驗開始時兩組受試者基本情況是相同的或相似的，而且在試驗進行中除了試驗藥物不相同外，其他條件均保持均衡。常用的對照類型有:

A.安慰對照:即對照組采用安慰劑或安慰療法/技術進行處理，目的在于以安慰劑或安慰療法為參照。事實上，是設立一個無治療作用的組別，以控制除試驗措施之外的所有對結局產生的潛在影響。安慰對照通常與盲法一起應用，其可增加研究結果的論證強度。

B.陽性對照:是以陽性藥物或療法即已知有效的藥物或療法為對照。這類療法或藥物一般是某種疾病公認的、標準的治療藥物或療法。臨床研究中想以這類療法或藥物作為對照，一般需明確進行比較的目標是等效性、非劣效性或優效性比較。當進行優效性比較時，只有在陽性藥物或療法采用最合適的用藥方案且適合于患者的情況下才有可能評價、判斷其優效性。不合理地使用陽性藥物或療法將使對照組的設立變得毫無意義。這類對照設計中所有的患者都接受可能的有效治療，因而其倫理問題和可行性要較安慰對照少，可能較易獲得倫理委員會的批準和更易招募受試者。陽性對照設計時，患者接受的可能是一種療效比陽性療法或藥物還差或有更多不良反應的試驗措施。因此，試驗措施應有充分的中醫藥理論基礎，有較好的前期研究依據，有充分的理由預期試驗措施至少與陽性藥物或療法差不多，這樣更符合倫理學要求。否則，在一定條件下采用疊加試驗設計可能更為合適，即在已經接受基礎標準治療的患者中進行試驗措施與安慰劑的對照試驗。由于陽性對照的效應要高于安慰劑，試驗措施與陽性藥物或療法之間效應的預期差異要比與安慰劑對照的小，因而需要較大樣本的觀察。這使臨床研究對不良反應的觀察相對較好。

臨床研究是否設立對照組以及設立何種類型對照，主要根據研究性質、目的、專業研究進展、倫理學和臨床實際情況等因素所決定。進行描述性研究一般不設立對照組，或以歷史資料和外部資料作為對照，因為這類研究的目的在于了解、認識研究措施的應用情況、患者特征或健康狀態等。當目前沒有已經證明有效的療法時，可考慮采用安慰劑對照、無治療對照;當目前已有證明有效的治療方法時，則可考慮采用陽性對照，并考慮設計優效性比較檢驗或非劣效比較檢驗。通常情況下，新療法如果優于平行對照治療，則是證明其有效性的有力證據。如果基于倫理和實際情況進行優效性檢驗不可行，而陽性對照藥確實有效，則可考慮非劣效比較或等效性比較的對照設計。當進行量-效關系研究時，可選擇相互對照設計，比較各個劑量組的效應差異。當需要考察兩種方法的單獨、聯合作用時，可考慮采用析因設計的相互對照。總之，對照組的選擇是綜合了研究目的、專業研究進展、倫理學和臨床實際情況的結果，有時還受國內實際情況所限而作出某些對照類型的選擇。

2)隨機:

隨機是指參加臨床試驗的每一個受試者都有相同機會進入試驗組和對照組。隨機化有利于避免試驗組和對照組之間的系統差異，使得各種影響因素，不論是已知的還是未知的影響因素，在不同治療組中分布區域相似，有利于不同治療組具有可比性，為統計分析提供必要的基礎。為了消除可能由于不同治療組間的不均衡(如人口統計學特征或預后變量)而造成的潛在偏倚，必要時可以在隨機化的同時進行區組劃分和(或)分層。

不同的研究有不同的試驗設計和不同的目的，或需要考慮不同的預后因素，有必要采用不同的隨機化方法。臨床研究中應用的隨機化方法大致有3類:完全隨機化、限制性隨機化和適應性隨機化。

A.完全隨機化:除了對受試者數量以及各治療組之間受試者的分配比例有限制外，對隨機化序列的產生不加任何的限制。通常通過計算機來產生隨機表。當人口統計學或其他基線特征隨時間變化時，應用完全隨機化無法保證研究中心之間或各治療組間影響療效或安全性的重要的協變量均衡;并且，在樣本例數較少時，易出現各組例數不平衡的情況。

B.分層、分段隨機化:屬于限制性隨機化方法，其在臨床試驗中最常用。分層因素應根據試驗目的和影響試驗結果的因素來確定，如試驗中心、疾病亞型等都可作為分層因素考慮。分層對于層內的均衡性是有幫助的。但受試者數過少時，不宜過多分層，否則分層后各個亞組(層次)受試者數更少，給試驗和統計帶來困難，甚至難以實施。除了考慮分層的因素外，還應考慮按分段(區組)隨機地安排受試者，這有助于增加每一段的可比性。當受試者的入組隨時間有所變化時，按分段安排可使每段內、各處理組的樣本大小完全符合試驗方案的要求。分段的長度應對所有的研究者、申辦者保密。分段長度不宜太小、也不宜太大，分段長度一般取為試驗分組數目的倍數。如果只有兩個組別(試驗組與對照組，兩組例數相同)，分段長度不能為2，因為這不利于隨機遮蔽，一般可取4～10。各治療組樣本分配一般采用等比例分組，即分配給各治療組相同的樣本量。總樣本量固定的情況下，等比例分組可以獲得最大的統計學把握度。

當樣本大小、分層因素及分段長度確定后，由生物統計學專業人員在計算機上使用統計軟件產生隨機數字表，隨機數產生的時間應接近于藥品編碼時間。臨床試驗的隨機表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理(在交叉試驗中為處理順序)的序列表。隨機表須有重現性，即若獲知隨機種子數、分層、分段長度后計算機能再現出該隨機表。

申辦者應根據生物統計學專業人員產生的隨機表，與統計人員一起對試驗用藥品進行編碼，經過編碼后的藥品已達到了處理的隨機分配要求，不得隨意變動，否則會破壞隨機性。隨機化的方法和過程應在試驗方案中闡明，隨機化細節(如分段長度、種子數)應不包含在試驗方案中。采用盲法的試驗，隨機表應密封存檔，以確保整個試驗過程在數據庫鎖定前處于盲態。

C.適應性隨機化:是根據之前已入組患者的信息來調整當前患者治療分配的概率，包括治療適應性隨機化、協變量適應性隨機化和臨床反應適應性隨機化。該法無法在試驗開始之前編制隨機碼，需根據已隨機進入各治療組的患者數量、影響療效的預后因子的協變量均衡，或之前患者分配的治療反應成功或失敗，對當前患者的分配概率進行調整，確定其分組概率。協變量適應性隨機化要求對協變量的當前狀態進行不斷更新，所以需要計算機系統進行分配概率的計算和管理，執行這一操作需要投入一定的人力物力，對于樣本量大于100的臨床試驗不建議采用此法。臨床反應性隨機化從倫理上將具有一定優勢，但是由于不同的反應性隨機化方法缺乏可用的合適統計學檢驗方法，此隨機化方法在臨床試驗中還未得到廣泛接受。

無論應用何種隨機化方法，均應重視隨機隱藏，沒有隨機隱藏的隨機實施過程不是真正的隨機化。信封法隨機隱藏在實施中，分組隨機性易于受到無意或有意的破壞。中央隨機化是指在多中心臨床試驗中，各個研究中心的隨機化分配和藥物配給集中由一個獨立的機構或組織來安排和實施，整個試驗的隨機化方案由中央計算機統一控制，各個研究中心與此機構通過電話、傳真或計算機網絡進行聯系和臨床試驗的各種操作。基于電話傳真的中央隨機化系統(IVRS)和基于互聯網的中央隨機化系統(IWRS)均依賴于計算機，使用時應充分考慮系統的可靠性和穩定性。設計完善的中央隨機化系統一般應具有從受試者入組登記、篩選、隨機、藥物發放和緊急揭盲到導出試驗分組數據的功能。

3)重復:

重復是指在相同的試驗條件下的獨立重復試驗的次數足夠多，即在臨床試驗中各組的受試者應達到一定的數量(樣本含量)，以增加試驗的可靠性，正確反映所研究藥物的療效和安全性。

試驗設計所包括的各組內重復試驗次數之和為樣本量。樣本量過少，所給出的安全性和療效的信息量較少，即使有專業意義的差異，也可能沒有統計學意義，造成假陰性錯誤。樣本量越多，越能反映出客觀事物的統計規律性及真實情況;而樣本量過多，會增加實際工作中的困難、受試者的風險以及造成不必要的浪費;同時，需要注意即使大樣本量的試驗能得到有統計學意義的結論，也要考慮其是否有臨床專業意義。因此，在研究方案實施前需根據統計學要求，對樣本量作出估計，以保證在可靠性的條件下，以最少的受試者獲得所需的試驗結論。

4)盲法:

盲法是為了控制在臨床試驗中以及對結果的解釋時產生的有意或無意的偏倚，這些偏倚來自由于對治療的了解而對篩選和安排受試者、照顧受試者、受試者對治療的態度、對終點的評價、對失訪的處理、在分析中剔除數據等的影響。臨床試驗根據設盲的程度分為開放試驗、單盲、雙盲。雙盲是指對分組情況，受試者和研究者都不知道，除此之外和試驗有關的臨床項目團隊的所有成員均處于盲態，這些成員包括監查員、數據管理員、統計師等，此類盲法試驗是大部分臨床研究的金標準，也最為常見。雙盲試驗需要試驗中所采用的處理方法在用藥前或用藥時都無法從外觀、味道等識別出來，且在整個試驗中都保持盲態。

在臨床試驗中，基于倫理學和可行性的考慮，不適宜采用雙盲，則應考慮單盲試驗或開放試驗。單盲是研究者知道受試者的治療處理情況，而受試者不知曉。開放試驗則是研究人員和受試者均了解受試者分組情況。此類試驗需要注意避免由于研究者可能知道受試者的隨機化分組情況，而影響進入研究的受試者的治療分組。同時，在此類試驗中由于受試者知曉所接受的治療，他們可能從心理上對治療作出有利的反應，將對結果產生偏倚。即使是研究終點是十分客觀的指標，如生存率、死亡率等，對于研究人員而言，如果知曉受試者的治療措施，則對于受試者死因的確定，以及死因的診斷可能具有偏倚性。所以，采用單盲或開放試驗均應制訂相應的控制偏倚的措施，使已知的偏倚來源達到最小。例如，主要變量應盡可能客觀，采用中央隨機化方法或采用按順序編碼、不透光、密封的信封入選受試者。在臨床試驗中，還可以采取盲法評定，即病人和治療醫生知道病人所接受的處理，而參與療效與安全性評價的研究者，在試驗過程中盡可能處于盲態。特別是在結局評價指標是主觀指標時，如對疼痛程度的判定、對功能狀況的分級等，對療效評定人員采取盲法可以避免這種主觀因素的影響對組間可比性的破壞，提高研究的科學性。

采用不同設盲方法的理由，以及通過其他方法使偏倚達到最小的措施，均應在試驗方案中說明。

4.比較的類型

(1)優效性試驗:

優效性試驗的目的是顯示試驗藥物的療效優于對照藥。優效性檢驗的第一步往往是對兩組進行統計學檢驗，看看有沒有顯著性差異。當兩組有顯著性差異后，下一步就得判斷兩組之間的差異是否有臨床意義。

通過安慰劑對照試驗顯示試驗藥物優于安慰劑，從而證實試驗藥物的療效。這種安慰對照的優效性試驗在臨床試驗的發展進程中起到了鼻祖的作用，以前對于某種疾病還沒有治療藥物的時候，一種新藥物的出現，往往會選擇安慰劑對照來證實療效。隨著醫學的發展，現在各個疾病基本上都有自己有效的治療藥物，這時我們推出一種新藥，往往在選擇對照時，不得不選擇那些已有的有效治療藥物，所以相比較安慰劑對照試驗，陽性對照試驗越來越多，而陽性對照試驗最理想的情況是，研究藥物優于陽性對照藥物，它是證實研究藥物的療效的最好的也是最有力的方法。

(2)非劣效性試驗:

非劣效試驗的目的在于證明試驗組的療效是否在某個界值上不劣于對照組。設計時，需從以下幾個方面考慮:

1)研究的理由(rational):

說明設計非劣效試驗的科學依據。這些依據應該至少包括以下兩個方面:

A.說明選擇的陽性對照藥是有效的。如果以前的試驗或綜述中有表明陽性對照藥療效優于安慰劑的，應該加以詳細描述;如果沒有這方面的試驗，那么應該提供陽性對照藥療效的依據。一般來說，選擇的對照藥一般是廣泛應用的，已被證實療效的標準用藥。

B.說明研究藥物與陽性對照藥相比，研究的藥物在療效上沒有什么特別的優勢，但是在別的方面有自己的優勢，如更便宜、更少的侵害、副作用更少、服用更方便等，這是設計非劣效試驗的理論基礎和前提。

2)受試者的選擇:

在受試者的選擇方面，我們要注意在非劣效試驗中，選擇受試者的標準需要和以前證實陽性對照藥療效的試驗的受試者標準盡可能保持一致。如果有一些不一致，需要進行描述和解釋，并評估其對療效的影響。

3)研究目的和研究假設:

這一部分要具體說明哪一個指標非劣效，通常來說，非劣效的檢驗假設都是對應主要終點指標。

4)非劣效界值的選擇:

非劣效界值的選擇，在非劣效試驗中至關重要，可以說是非劣效試驗設計成功與否的關鍵所在。非劣效界值的確定沒有一個可以廣泛接受的所謂的金標準。對于非劣效界值的選擇，必須事先確定;而且必須建立在臨床判斷和統計合理的基礎上。在臨床判斷方面，非劣效界值必須小于最小的有臨床意義的差值(minimumclinically important difference，MCID)。如臨床上認為治療某種疾病，在應答率方面如果有超過10%的差異就算有臨床意義了，那么我們確定的非劣效界值就不能高于10%。非劣效界值一般取這個最小的有臨床意義的差值的一半。當然界值的確定還需要結合臨床結局、風險收益、成本收益等各個方面進行判斷。比如說，對于某些嚴重的致命疾病比如心肌梗死等，任何差異都可能被人們覺得是有臨床意義的，這時需要選擇一個比較窄的非劣效界值。相反地，對于那些結局較好的疾病，如果新的治療能夠在使用方法、不良反應或成本方面有十分顯著的改善，那么稍微較寬的界值也是可以接受的。在統計方面，非劣效界值應該小于陽性對照藥療效的95%可信區間下限，以保證我們所研究的藥物或新治療的療效大于最低療效。

5)樣本量的計算:

一旦非劣效界值確定后，就可以估算樣本量了。這里需要注意的是，在檢驗效能方面最好提高一點，一般取90%，以減少由于機會原因造成的本來非劣效但沒顯示出來。

(二)治療方案優化

研究實施方案涉及的治療方案是指，臨床課題所研究的治療措施的綜合治療方案，就治療施行的方式而言，主要包括藥物治療方案和非藥物治療方案。

1.體現中醫特點

治療方案的選擇應體現中醫辨證論治、復雜性干預特點。辨證論治是中醫臨床診療的特色，也是取得臨床療效的關鍵。辨證論治是以人體狀態調整為導向，證、治、效緊密相關的整體、動態、個體化的復雜干預過程。它強調三因制宜，允許在臨床治療過程中根據證候變化適當調整治療措施，體現為復合干預手段，包括中藥、針灸、推拿按摩等，也可以合并其他治療措施。治療措施應體現中醫理論的指導，體現辨證論治的思想。一方到底的單方研究難以體現中醫辨證論治的特色和優勢。

中醫臨床治療強調辨證論治，采用復雜干預措施，而臨床科研設計要求干預措施必須標準化，并在研究過程中盡量保持穩定，以免影響試驗結果的評價。二者之間存在著矛盾，在治療方案選擇時應權衡兼顧，既要保持治療措施的相對穩定，又要體現中醫辨證論治的特色。

2.藥物類型的選擇與療程

常用的藥物類型包括:中藥材或中藥飲片、中藥免煎顆粒、中成藥以及醫院內制劑。在藥物治療方案中，應對研究藥物的類型、名稱、規格、使用的劑量與療程詳細描述。如使用的是中藥材或中藥飲片，應盡可能在定點標準化的種植(養殖)基地統一采購，統一配送，并提供中藥材、中藥飲片質量檢測報告，以保證研究藥物的質量。如臨床研究不是采用固定處方而是辨證論治用藥，則在方案中需要提供治法治則的依據、基本方加減的原則，同時亦應注明煎藥方法及時間。

研究藥物療程的確定，應符合所研究疾病的病理變化過程及轉歸的規律。必要時可考慮在臨床研究階段進行不同療程的研究。

3.合并用藥的規定

臨床研究中使用合并用藥，主要目的在于探討那些盡管按既定研究藥物治療，但仍不能進行很好控制的受試者附加其他藥物(如化學藥物等)治療的有效性。由于合并用藥得到的療效是多種干預因素的結果，必然給中醫臨床研究的療效評價帶來困難，因而只有必要時才予以考慮。在臨床研究中，對某些疑難疾病如果為了單純評價中醫藥干預因素的效果，只使用中藥或其他治療措施有時是不切實際的。當一種標準治療已經被證實能夠降低死亡率、復發率等時，一般不宜中斷，只能繼續保持。在倫理需要或研究目的需要合并用藥時，應從實際出發，通過科學的方法處理好合并用藥的臨床設計問題。

(1)研究者應根據既往的臨床實踐基礎，確定最佳的合并用藥方案。

(2)由于存在不止一種干預因素，對于中醫臨床研究藥物的確切效應，只有通過具有均衡性的對照研究才能作出判斷。臨床研究中的合并用藥會受到受試者病情等的影響，導致預先的用藥規定難以嚴格實施，有時允許合并用藥的種類也并非一種選擇，這些情況容易使組間均衡性出現問題。在設計方案時應考慮從臨床需要出發，依據不同的合并用藥情況，采用分層隨機的方法處理。應注意研究干預因素以外的其他治療的一致性，這樣才具有相同的評價基礎，組間合并用藥情況的均衡性是影響研究成敗的至關重要的條件。應注意合并用藥水平標準化，其中包括規定允許合并用藥的條件，允許使用的藥物種類，使用的劑量、方法，使用的時間。

(3)如果采用基礎治療合并中藥或其他措施設計，要做到基礎治療用藥種類與用法、用量的一致性，并應保證受試者在上述基礎治療一段時間后，疾病處于相對穩定的狀態。除所研究干預因素以外的合并用藥的療效在臨床研究前應充分調研，注意其適當性。如果合并用藥的療效已經相當高，在此基礎上要評價所研究的中藥或其他治療措施療效是很困難的。

(4)在合并用藥的某些臨床研究中，一些合并用藥的耗用量或使用頻率可被用做評價中醫臨床研究藥物效應的有效指標。某些合并用藥的不良反應在研究中出現的頻率或嚴重程度的改變可能被用來評價中醫臨床研究藥物，在選擇觀測指標時應予以考慮。

(5)對通過合并用藥的臨床治療方案評價所研究的中藥要恰如其分，臨床研究結束時應嚴格按照臨床研究證實的臨床效應、作用強度、應用方法作出結論，避免脫離臨床研究所反映的藥物實際作用特點，夸大所研究藥物或貶低其他合并藥物作用。如需聯合使用的藥物，不能說成是可獨立使用的藥物;屬于輔助治療性的藥物，不能說成是主治藥物;改善臨床癥狀為主的藥物，不能夸大為根治疾病的藥物;需要某種輔助措施的，在使用方法上也不要忽略。

(三)結果評價

臨床干預措施對人體施加的影響是多層次、多方位的，涉及生理、心理、社會功能以及周圍環境等多個方面。幾乎所有醫療干預措施都會對人體存在或多或少的不良影響，因此評價某項干預措施，不但要了解其作用是否有效，還要知道其不良作用，方能綜合權衡其益害比。另外，在現有醫療衛生資源條件下，如何有效而公平地使用有限的衛生資源也是需要重視的問題。因此，對臨床干預措施的評估主要著重于有效性、安全性和衛生經濟學評價3個方面。

1.療效評價

指標選擇應考慮中醫藥療效特點:中醫藥干預措施對機體多層次、多環節、多靶點的整體調節作用，被認為是產生療效的依據所在。中醫藥的臨床療效評價體系，既要與國際接軌，還要有中醫的特色，應兼備病、證療效兩個方面的內容。

在選擇療效評價指標時，應從中醫藥的整體調節優勢和機體對干預措施的整體反應性入手，在采納常規療效評價標準的基礎上，建立包括PRO和生存質量等科學、客觀、多維的中醫藥臨床療效評價指標體系。療效評價指標體系的內容包括:①理化指標;②癥狀、證候變化指標;③生存質量;④終點指標;⑤其他指標，如中西藥合用減毒增效、價格/效益比、縮短住院時間等。

2.安全性評價

安全性評價指標為研究過程中出現的不良事件，其涵蓋了在臨床研究觀察期間受試者出現的并會影響受試者健康的任何證候、癥狀、綜合征或疾病的出現或惡化。該術語也包括了實驗室或其他診斷過程中發現的與臨床相關的情況，如需要計劃外診治措施，或導致從試驗中退出。不良事件可能是新的疾病;癥狀或體征的惡化;或伴隨疾病的惡化;對照藥物的作用;與參加試驗無關;一個或多個因素的組合。方案中需對不良事件判定標準進行定義，如:

(1)非實驗室安全性指標判定，可以定義為:在本次臨床研究期間，出現任何的且影響受試者健康的證候、癥狀、綜合征或疾病的出現或惡化。例如:頭暈、惡心、嘔吐、扭傷、嗜睡、下樓摔倒、車禍等任何受試者感覺不適的癥狀，均判定為不良事件。

(2)實驗室檢測值判定標準，根據人用藥物注冊技術要求國際協調會議(ICH)三方協調指導原則E3，關于不良事件列表規定:所有發生在試驗治療開始以后的不良事件，包括實驗室檢查的改變，都應在匯總表中列出。并且明確指出“治療后出現的癥狀和體征，系指在基線時不存在或在基線時已存在但在試驗中加重的情況”。在研究過程中，受試者的實驗室檢測值轉歸有6種情況:正常轉正常、異常轉正常、異常轉異常(減輕)、異常不變、正常轉異常、異常轉異常(加重)，在方案中要詳細說明上述6種實驗室檢測值判定為不良事件的標準。

3.經濟學評價

對臨床干預措施進行衛生經濟學評價的常見類型主要有最小成本分析(CMA)、成本-效果分析(CEA)、成本-效用分析(CUA)和成本-效益分析(CBA)。其中成本-效果分析在中醫臨床研究中應用最多，主要用于兩個或兩個以上有相同結果單位的項目比較，使兩種以上不同的醫療措施之間進行比較和決策時，有相對共同的比較單位進行評價。

(四)質量控制與質量保證措施

在研究過程中，有一些影響因素可以發生在方案設計、資料的收集、分析、解釋或發表過程中，可能導致研究結論偏離真實值。方案要對這些影響中醫臨床研究質量的因素進行分析，并討論如何控制。

1.中醫臨床研究標準的選擇

(1)中醫診斷標準:

判斷疾病病名、證型標準化的資料，通過這些資料，可以作出合理的中醫診斷。其應具備特異性和敏感性雙重特點。中醫診斷標準的設立如果不規范會影響中醫臨床研究結果的真實性和可靠性。建立符合中醫診斷特色和臨床實際的診斷標準，是提高中醫科研水平的關鍵問題之一。臨床研究中在制訂中醫診斷標準時，需要結合臨床實際，盡可能選擇國家標準、專業學會標準，或參考臨床公認的中醫診斷標準。對于有分歧的中醫診斷標準，可通過預實驗來驗證，確定可行性后，再進一步選取應用。對于缺少相應中醫診斷標準的疾病，可先通過檢索中醫古籍文獻，根據古籍文獻的類似記載為參考，進行必要的診斷性試驗，以研究的結果作為中醫診斷標準制訂的依據，并在臨床研究中進一步檢驗其可行性。

(2)中醫臨床療效判定標準:

中醫臨床研究的療效評價指標應具有敏感性和特異性，評價標準應公認。在與疾病相關的中醫藥治療研究中，應當采用國際通用相關疾病的診斷及療效標準。“證候療效”作為評價指標，不應被作為體現中醫藥特色的療效評價指標。該指標是綜合評價的指標，其測量的敏感性和特異性都較低，并且由于標準沒有得到公認，往往導致臨床療效評價結果不能重復。因此，證候療效的評價主要用于干預適應證候的確證性研究設計。如果用于療效評價，應認真研究進行綜合評價的療效指標組成的合理性，并對其信度和效度進行檢驗，以取得專家共識。

2.指標的測量

中醫臨床療效指標大多數需要主觀判斷，不同的人對同一指標的評分可能存在很大的差別，即缺乏評分者間信度(inter-rater reliability)。方案中需對不同評分者對同樣對象進行評定時的一致性加以控制，如盡可能采用公認的中醫療效標準;采用自擬療效標準分析時，應使用簡單、明了、不會產生歧義的語言;對所有研究者進行療效標準評分的培訓;通過比較不同評分者或機構的評分均數，或通過對一定樣本重復審查的質量控制評定評分者間信度。

對于實驗室檢測指標的質量控制，事先要明確關鍵的療效和安全性指標，并制訂詳細的質量控制措施。包括:①制訂標準操作規程(SOP)，說明標本采集、運送、預處理、保存條件與時限要求;檢測的儀器與方法(包括儀器與方法的驗證);操作人員的資格;指標的正常值范圍(包括單位與適用人群)，正常值范圍發生變更時的處理等等都要進行詳細的規定與描述。②選擇符合指標采集要求的研究機構，如經過專業資格認證的實驗室。③有條件的情況下選擇中央實驗室，但是方案中要對標本運輸與保存、外部實驗室數據電子化傳輸與加載和盲態的保持進行規定，同時還需要加強研究者培訓。

3.建立臨床研究的質量控制與保證體系

中醫臨床研究有其自身的特點，但同樣要符合藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)等臨床研究的有關法規與指南。為保證中醫臨床研究實施的順利和研究結果的真實與可靠，中醫臨床研究項目的組織管理部門和承擔單位應建立中醫臨床研究項目的質量控制與質量保證體系，保證課題設計與實施的科學性、倫理的合理性、研究所得數據與結果的可靠性。

(五)臨床研究數據管理和統計分析的優化

數據管理是貫穿臨床研究各個環節的以保證研究質量為目的的綜合過程，體現在保證研究過程科學嚴謹，資料收集真實可靠，資料存放安全有序，使研究對象的資料真實、及時、完整、準確地記錄于病例報告表或電子病例報告表中，數據經統計分析，最終得到真實可信的研究結論，因此數據管理是體現研究質量的重要環節。數據管理的目的是:①保證被收集數據是完整和正確的，這樣才能確保臨床研究得到正確的結果;②保證收集到的數據都是臨床研究過程中真實發生的;③保證數據庫是干凈的，以便可以支持統計分析并對臨床研究結果進行正確的解釋。數據管理的過程可分為3個階段，各階段的數據管理雖然側重點不同，操作方法不同，但目的都是要保證研究數據的質量。其一，臨床資料收集過程中的數據管理，針對人為因素可能引起的各種偏倚進行質量控制，以現場監查為主;其二，紙張文字資料轉為數字進入計算機的過程，強調對計算機操作、信息管理、專業技術因素的質量控制，是以數據錄入階段的數據核查為主;其三，是對數據庫中數據的安全存儲、分類管理和應用，強調數據提取、整理、統計等過程中各相關因素的質量可控。因此，在數據管理過程中，不同人員承擔著不同的職責，不同階段的管理內容不完全相同，只有明確人員職責，合理分配人力資源，保證數據質量可靠，才能最終保證臨床研究質量。

統計分析是臨床研究中的關鍵環節，正確的統計分析方法，合理的統計分析流程以及嚴謹的統計分析結果解釋是統計分析過程必須遵循的原則，也是保證臨床研究結論可靠性、科學性的基礎之一。

統計分析計劃書(statistical analysis plan，SAP)是指導統計分析的綱領性文件，包括比研究方案中描述的統計分析相關內容更加技術性和更多細節的文件，并且包括了對主要變量和次要變量及其他數據進行統計分析的詳細過程。統計分析計劃書由生物統計專業人員撰寫，在臨床研究開始后，應及時制訂統計分析計劃書，并與臨床研究者進行充分討論，在研究過程中可以不斷完善、細化。如果是盲法研究，在第一次揭盲之前必須以文檔形式定稿。若不是盲法，應在正式開始統計分析前定稿，此后不能隨意改動。統計分析計劃的主要內容應包括臨床研究概況、統計分析數據集、主要指標、次要指標、安全性指標、擬采用的統計分析方法和分析時點等，按預期的統計分析結果列出統計分析表格備用。另外，統計分析計劃中還應給出統計分析采用的統計軟件以及版本號。

(六)倫理管理

醫學科學研究必須解決好兩大關鍵問題:確保研究的科學性和倫理性，中醫臨床研究也不例外。中醫臨床研究是運用中醫藥治療方法，以人體為受試對象進行的臨床研究活動，在此過程中必然涉及受試者的利益與風險，但個體研究受試者的福祉必須高于所有其他利益。國際公認的倫理學原則《赫爾辛基宣言》中規定“醫學研究要符合促進尊重所有人類受試者、保護他們健康和權利的倫理標準”。因此，中醫臨床研究在保證安全性和科學性的基礎上，還要對倫理學方案進行優化，切實從患者的最佳利益出發，保護、尊重受試者，同時盡可能將風險降至最小范圍內。

1.研究方案的倫理審核優化

在中醫臨床研究開始前，倫理委員會對研究方案進行倫理審查，主要表現在兩個方面:一是確保受試者在臨床試驗或研究項目中應享有的權利;二是要保障受試者和公眾的利益。在臨床研究方案中需要關注的倫理方面的問題包括(但不限于):

(1)研究目的有無充分的相關科學文獻作為依據。

(2)受試者的納入與排除標準與試驗干預措施的效應是否相符，中醫藥干預措施可對納入研究的受試者是否有較大風險。

(3)對照的選擇是否從安全、有效的治療方法中選擇的當前最好的方法;對于風險程度較高的臨床研究是否考慮建立獨立的數據和安全監察委員會，以對臨床研究過程進行監控，以達到提高臨床研究質量、保護受試者的目的。

風險與受益是倫理委員會對臨床研究進行倫理審查時重點考慮的問題之一。風險與受益原則可歸結為風險最小化和合理權衡潛在的風險與受益。中醫臨床研究面臨的風險包括試驗風險和治療風險，倫理審查側重于試驗風險。試驗風險又包括身體傷害、心理傷害、社會傷害和經濟傷害等。可以說風險一直貫穿于臨床研究的始終，是難以避免的，但臨床研究者應設法將風險最小化。風險最小化可通過嚴格的科學設計、采取風險控制防范措施和數據安全監查等方法實現。研究預期受益分為受試者的受益和社會的受益，受試者通過參加研究接受對疾病的治療、診斷或檢查，從而緩解病癥或對所患病癥取得更深刻的認識而收益;受試者在研究期間將獲得醫生的特別監護和免費的醫療。判斷風險與受益比是否合理沒有一個固定的標準，最基本的原則是只有當預期收益大于風險時，才可以考慮開展臨床研究。考慮風險受益比應該結合不同的受試人群的特性、疾病的進展狀態以及不同受試群體對風險的認同程度，例如:開展對同一種疾病的中醫臨床研究，不同年齡階段對于風險的承受和認同程度也是不同的，年長的受試者認為可接受的風險，對于年輕受試者或許就超出可接受范圍。此外，即使是非常具有科學價值的研究，如果對受試者的損害很大，或者讓受試者承受巨大的風險，也是不應該進行。衡量風險受益比的根本出發點是保證受試者在臨床研究中應享有的權利，同時將可能對身體和精神造成的不良影響減到最低限度。

2.知情同意的優化

信息、理解和自愿是知情同意的三要素，也是知情同意必須達到的倫理標準。知情同意書必須用患者易于理解的語言說明研究性質、研究目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及受試者的權利和義務等內容。研究者在進行知情同意過程中應表現出對受試者充分的尊重，知情同意書的簽署時間應在初步篩選之前，受試者應得到一份簽字后的知情同意書或復寫件。

3.跟蹤審查優化

倫理委員會應對所有通過審核的項目實施跟蹤審查，從作出決定開始直到研究終止。跟蹤審查的頻次可根據研究項目的風險等級來確定，但每個項目每年至少應審核一次。所以，主要研究者要提交“年度跟蹤審查申請報告”，在研究結束時要提交結題報告。跟蹤審查一是檢查研究者是否遵循研究方案及倫理委員會批件的要求開展臨床研究，二是對研究實施過程中出現的變動及新情況進行核查，例如:方案的修改，嚴重不良事件的發生以及研究者所采取的措施，以及可能影響研究的風險與受益比的事件或新信息等。若臨床研究中出現任何未料到的(嚴重)不良事件，或出現治療上的新技術、新方法等，影響到了患者的風險與受益時，倫理委員會應重新評估風險和受益的平衡問題。

(七)相關表格的優化

1.病例報告表(CRF)設計

作為臨床研究數據采集的工具，CRF的設計目標是收集完整而準確的數據，以作出有意義的分析。具體應做到:

(1)易于理解:

設計時考慮不同的使用者［研究者，臨床研究協調員(clinical research coordinator，CRC)，監查員，數據管理者，統計學家等］的語言、專業、文化背景，盡可能使對CRF的理解趨于一致，從而得出可靠、一致的數據。必要時，設計一份CRF完成指南供使用者參考。

(2)易于填寫、便于錄入:

填寫項目的順序要符合邏輯，按照試驗流程安排CRF的次序和CRF布局;盡量使用歸類型的數據項，即通過編碼的方式，將答案做預定義設置，供研究者選擇。盡可能避免收集敘述性的文字，以免給數據的錄入、處理和統計分析帶來困難;避免重復提問，一旦多次收集的結果不一致時，將給數據清理帶來麻煩，如重復收集年齡和出生日期。

(3)適于統計分析:

設計CRF時就應考慮到統計分析的要求，盡可能對數據項進行編碼后收集，考慮編碼的一貫性、合理性。

(4)便于存檔與讀取:

如對于分次回收的就診分冊式CRF，在每頁或每一回收單元的封面和(或)書脊上有便于識別的標識符和分冊名。

(5)與方案和數據庫保持一致。

2.臨床研究流程圖表

在研究實施方案和(或)研究病歷中采用流程圖和時間表的形式概括研究的大致流程，有利于研究人員對研究整體過程和各時間段該做的事情進行全局把握。流程圖表具有直觀、簡潔等優點，研究人員易于理解和接受。流程圖和時間表應簡單、明了，切忌復雜。