第三章　中醫臨床研究過程管理與質量評估的設計與實施

第一節　臨床研究過程管理

臨床研究一般是由臨床科研人員發起，主要目的是評估某種防治措施對患者生存率及重要臨床事件的影響。中醫臨床研究項目中常常涉及多個臨床試驗中心、研究周期長、樣本量大，在實施前以及實施過程中，數據管理和質量控制方面的任何問題都會影響研究的質量和結果的真實性，因此非常有必要建立一套合理的科學管理和質量控制的規范，才能保證研究質量。

一、臨床研究實施

(一)制訂標準操作規程

制訂標準操作規程(standard operating procedure，SOP)是為有效地實施和完成臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的操作規程。

隨著大規模、多中心臨床研究的大量開展和人類自我保護意識的增強，對臨床試驗的要求也越來越高。按GCP標準完成臨床試驗的經驗和教訓使所有臨床試驗的參與者認識到，臨床試驗的質量是臨床試驗是否能達到試驗設計目的的關鍵;也認識到制訂和執行嚴謹、詳細和可行的SOP，監查員按照SOP監查試驗全過程，是統一操作規程、達到統一標準的有效方法。

臨床試驗過程的每項工作都應根據GCP、有關法規及管理規定、工作職責、該工作的技術規范和該試驗方案的要求制訂這一工作的標準操作規程。例如，試驗方案設計的SOP，知情同意書準備的SOP，倫理委員會(EC)申報和審批的SOP，研究者手冊準備的SOP，研究者的選擇和訪問的SOP，臨床試驗程序的SOP，實驗室質控SOP，藥品管理SOP，不良事件記錄和嚴重不良事件報告的SOP，數據采集和管理SOP，數據統計分析SOP，研究檔案保存和管理的SOP，研究報告撰寫的SOP，等等。

制訂的SOP應具有可操作性，有詳細的操作步驟，在臨床試驗前，對所有參試人員進行相關SOP的培訓。在試驗開始階段認真監查SOP的執行。在執行過程中，應對SOP的適用性和有效性進行系統地檢查，對確認不適用的SOP，要進行修改或補充。

(二)研究人員培訓

在每一項臨床試驗啟動前，要召開臨床啟動會，由課題組組織對擬參與臨床研究的所有人員進行培訓。

由于臨床研究大部分都是由多家臨床單位參加的多中心臨床試驗，臨床醫生對診斷、納入、排除、觀測的指標、評價的指標等標準的掌握，是臨床研究質量控制的關鍵，也是多中心臨床研究成功與否的關鍵。為了加強課題組成員對臨床研究實施方案的理解，提高臨床醫生對實施方案的依從性，盡可能減少違反方案和偏離方案情況的發生，通常在課題啟動后，應立即著手將課題研究內容相關的資料編寫成培訓教材，并召開課題培訓會。培訓對象包括醫護人員、藥物管理員、檢驗人員、影像、醫技人員等所有課題研究人員。培訓內容包括GCP知識、臨床研究方案、SOP、知情同意書的簽署、原始病歷和CRF的填寫要求，藥品管理要求，相關檢驗、醫技操作等各項操作規程，對容易出錯和關鍵的環節做詳細說明。通過培訓，使參加課題研究的全體成員都能熟悉研究方案，并在研究過程的每一個環節，按照研究方案嚴格執行，自始至終把質量要求放在首位，盡量減少各分中心之間因對方案的理解和掌握不同而造成的偏倚。

(三)提高依從性

包括研究者和受試者的依從性。由于臨床研究涉及多中心、多科室、多人員，這些眾多研究人員是否嚴格執行試驗方案，是否嚴格執行SOP，對課題研究的完成與質量具有重要性。如果缺乏正確的科研作風，對試驗隨意，不夠重視以及厭煩情緒等，將極易導致受試者不依從的發生，結果將影響臨床研究的質量。所以，研究人員依從性問題在臨床研究項目中需要特別重視。

1.研究者依從性提高

首先要從思想認識層面解決問題，認真做好研究者項目培訓，即通過討論、培訓和反饋，使其充分了解臨床研究的目的意義與臨床研究設計方案;使研究者認識到執行方案的重要性，從思想上認可臨床研究實施方案中的各種具體的做法，并嚴格執行臨床研究計劃。另一方面是在技術層面解決問題，即給研究者提供學習培訓的機會，掌握如何在臨床研究項目執行過程中解決各種具體的問題，以保證資料的真實性、完整性和穩定性。最后，還要加強質量監查，包括課題組內部質量檢查和項目質控組的監查。研究者是質量控制的對象和核心，臨床研究中每個環節的工作都需要研究者執行，研究者能否按要求執行，執行的水平如何，執行的完整性如何，執行過程中是否出現了差錯，這些問題在質量監督檢查中高度關注。

2.受試者依從性提高

受試者依從性受其文化程度、居住的遠近、周圍人群和給藥方式、藥物療效、不良反應的影響。由于受試者對臨床研究認識偏差或者說存在恐懼感，總感覺被當做“試驗品”，這就要求臨床研究人員要將足夠的信息資料轉達給受試者，讓受試者對該試驗藥物和治療過程做到完全了解，增加完成該試驗的信心。除此之外，還可采用以下方法提高受試者依從性:盡量選擇簡單、易行的治療方案和給藥方法，使治療方案與病人的日常生活相適應，并向受試者講解治療過程;制訂隨訪卡片，研究者和受試者均能按照卡片標記日期進行及時訪視，提高依從性;及時處理藥物不良反應;對受試者進行仔細篩選。研究者在依據方案選擇受試者的同時，要考慮環境因素給試驗帶來的影響。為提高依從性，盡量選擇住所距研究中心較近的受試者;試驗開始后，對受試者需經常電話隨訪，對未按時隨診者要有補救措施進行追蹤，對老年人、易忘事者尤其要有提醒措施等;還可采取對受試者補償交通費、免費送藥、贈送小禮品等措施。

(四)臨床研究的監查

臨床研究總課題組任命具備相關知識、經過專業培訓的監查人員，對試驗的完成情況進行實地訪問，核實試驗數據、方案依從性、試驗藥品管理、受試者安全性，并將每次訪視的詳細情況報告給課題承擔單位。必要時，也可以委托第三方機構做臨床監查。

通過監查使課題負責人隨時了解研究執行過程中的情況，及時發現和改正存在的問題。

監查人員應在試驗前、試驗現場及必要時，反復對參研人員進行培訓，確認臨床研究中受試者的權益是否有保障，研究記錄與報告的數據是否準確、完整無誤，研究是否遵循臨床研究實施方案、藥品臨床試驗管理規范和有關法規，從而在最大程度上控制臨床研究的質量。

監查員的職責，根據研究的不同階段分為:研究前監查、研究前啟動研究監查、研究過程監查、研究結束監查。各階段的監查，應根據工作職責、工作內容制訂其相應的SOP，確定報告的內容和格式。

監查的時間，可根據方案和進度，合理安排監查頻率及每次所需時間。一般要求，定期進行監查，例如1周1次或1個月1次，每次時間為1天或2天。特殊情況下，可隨時調整，與研究者事先預約，增加或減少監查的時間或次數。

二、構建質量控制體系

(一)構建質控網絡

質量控制網絡的架構以臨床課題組負責單位為核心，上有項目組織管理部門的行政管理(QA視察);下有臨床課題組參加單位課題實施(QC檢查)，同時還有課題參加單位科研管理部門對課題實施的監督;作為核心的臨床課題負責單位承擔課題設計與實施(QC監查)，并有負責單位科研管理部門對課題實施的監管;數據管理方面由課題負責單位委托相對獨立的數據管理機構對研究數據進行質量控制;另外，項目組織管理部門和臨床課題負責單位還將委托第三方進行質控、稽查，如此構成了一個立體交叉的控制網絡。

1.內部質量控制

內部質量控制體系設計和運行建立在依靠研究團隊每一個成員依從研究方案并努力工作的基礎上，研究團隊中每一個成員都要對研究項目的質量負責。在制度設計上要將資料收集者和質量監督者分開，保證監督體系的相對獨立性，同時避免個人的思維定勢造成很難發現差錯的缺陷。首先要發揮臨床研究主研者和研究團隊中每個成員的積極性，在思想上達成共識。同時，在實施方案中設計質量管理體系，在方案實施過程中按計劃執行質量控制計劃。

在“十一五”國家科技支撐計劃“重大疑難疾病中醫防治研究”項目和“中醫藥行業科研專項”中醫慢病臨床研究項目的內部質量控制運行機制，是各項目承擔/參加單位的主要研究者負責對本臨床研究中心所承擔的研究任務進行質量控制。任命質量檢查員(QC)，參照質控課題組制訂的質量檢查清單，制訂適合本研究特點的質量檢查清單，進行課題研究單位內部質量控制，定期檢查數據的記錄和報告、藥物管理、不良事件的處理與報告等。主要研究者審核質量檢查清單并簽字，對存在的研究質量問題采取相應措施，及時處理。

項目負責人對本課題臨床研究的質量控制負責。負責委派監查員，對本人所承擔研究項目的所有參加單位進行監查。制訂監查計劃和監查程序，以保證研究的實施遵循研究方案和GCP的各項原則，并保證研究數據準確、完整，并能由原始文件證實。項目負責人審核監查報告并簽字。

在“中醫藥行業科研專項”中醫慢病臨床研究項目中，基于中醫慢病防治臨床研究的長期性，臨床研究單位科研管理部門對本中心承擔的臨床研究項目質量承擔監督檢查的任務，并建立以科研管理部門負責的臨床研究質量控制與質量保證運行機制。

2.外部質量控制

部分臨床研究與某些利益相關方關系密切，臨床研究的執行有可能受到利益相關方的影響。為了避免利益沖突對研究結果的影響，需要設計外部質量控制體系，即在研究團隊以外建立一個由第三方人員執行的外部質量控制體系，以保證臨床研究資料的真實性、完整性和穩定性。外部質量控制工作可由另一個研究機構或中介服務機構承擔。在制度設計上，外部質量控制也可以考慮由研究項目所在單位的第三方(如臨床研究服務機構)承擔，以降低外部質量控制的管理成本。

在“十一五”國家科技支撐計劃“重大疑難疾病中醫防治研究”項目和“中醫藥行業科研專項”中醫慢病臨床研究中均建立橫向質控課題組，作為第三方建立重大疑難疾病中醫防治和中醫慢病防治臨床科研實施質量保證體系，負責臨床研究各級質量控制人員的培訓工作，實施臨床研究稽查，制訂稽查計劃和稽查程序，并委派稽查員，對臨床研究進行稽查?！爸嗅t慢病臨床科研體系及其成果轉化應用模式研究”項目辦公室/項目組織單位國家中醫藥管理局負責對中醫慢病防治臨床科研實施質量保證體系進行視察。

(二)四級質控

目前，質量控制已成為臨床研究能否成功的關鍵技術?，F行的較為嚴格的系統質控模式是四級質控模式，即以各課題承擔/參加單位負責人對本機構/參研機構的臨床研究質量進行一、二級質控，由獨立于課題組之外的第三方或項目組織管理部門負責三、四級質控。一、二級質控構成質量控制體系部分，三、四級質控構成質量保證體系部分。以“十一五”國家科技支撐計劃“重大疑難疾病中醫防治研究”項目為例，專門設立了一個橫向的質量控制研究課題，并頒布了質量管理規范，明確規定:凡承擔和參加國家支撐計劃“重大疑難疾病中醫防治研究”的各臨床研究醫院和課題組，都必須進行一級檢查和二級監查，接受三級稽查和四級視察。通過四級質量控制體系等嚴格的質量管理規范，以期提高“重大疑難疾病中醫防治研究”的質量，并總結一套切實可行的保證中醫臨床研究質量的方法以推廣應用。

1.一級檢查(質控檢查)

是從課題承擔/參加單位自身角度而進行的針對本機構課題執行質量的自檢。目的是使主要研究者了解本機構課題執行情況，掌握課題進度，及時發現執行過程中出現的問題并提出相應的解決措施，對下一步工作進行及時調整安排或提出指導意見。

一級檢查由各承擔/參加單位的主要研究者任命質量檢查員，并制訂質量檢查清單，對本機構課題執行質量自檢。檢查內容涵蓋研究進度、全部源數據核查、真實性核實、電子數據上報及藥物管理。同時主要研究者應每周審核質量檢查清單并簽字，對存在的質量問題采取相應措施，及時處理。

2.二級檢查(監查)

是在課題組自我管理的基礎上(一級檢查)，由課題承擔單位定期對課題參加單位進行的全面檢查，以保證研究的實施遵循研究方案和各項標準操作規程(SOP)，并保證研究數據準確、完整，且能由源文件證實。通過對分中心的二級監查，使課題承擔單位負責人全面了解本課題的進展情況、執行水平和存在問題，有利于其從全局角度協調和安排各分中心的工作，從而保證本課題按時、按質、按量完成。

二級監查由疾病課題負責人對本課題臨床研究的質量控制負責。負責委派監查員，制訂監查計劃，確定監查程序，以保證研究的實施遵循研究方案和實施方案的要求，并保證研究數據準確、完整，且能由源文件證實。監查員應對全部研究記錄進行現場數據確證，并進行電子病例報告表與源文件數據一致性的核查。監查員訪視頻率應能保證臨床研究質量控制的需要。疾病課題負責人應審核監查報告并簽字。

3.三級檢查(稽查)

獨立的質量保證(quality assurance，QA)稽查屬于第三方的質量控制，優點是獨立、客觀。三級稽查可由項目組織管理部門或課題負責單位委托專門的組織或單位承擔。受委托單位負責委派稽查員，制訂稽查計劃和稽查程序。稽查的目的是評價各疾病課題的質量控制體系是否有效運行，研究的實施是否遵循研究方案和各項SOP，所有研究數據是否真實可靠。稽查員還應抽查一定樣本量的研究病歷與電子病歷報告表數據核對，并定期向項目管理部門提交稽查報告。由于檢查立場和角度不同，三級稽查主要起督促監督作用，稽查內容比較寬泛。同時作為管理部門與研究者之間的主要聯系人，稽查員及時將監查情況向管理部門進行反饋，起到了溝通的橋梁作用。

4.四級檢查(視察)

四級視察是項目組織管理部門負責對臨床研究的質量控制與質量保證體系實施的官方審查，是監管部門對臨床研究實施監督管理的重要手段。項目組織管理部門負責委派視察員，制訂視察計劃和視察程序。視察員應抽查一定樣本量的研究病例數據記錄。項目組織管理部門負責人應審核視察報告并簽字。視察頻度一般為6個月1次。

此外，根據質量控制工作需要，在一次檢查過程中同時實施兩級或兩級以上的檢查，稱為聯合監查(檢查)。它是各級檢查在形式上的聯合，并首次在“十一五”國家科技支撐計劃“重大疑難疾病中醫藥防治研究”項目的三、四級檢查中得到應用。在以往的三級稽查過程中，各優化質控組都是獨立進行，對存在的問題獨立解決，因而對檢查要求的寬嚴尺度掌握不盡一致。在聯合監查中，各級檢查員按照四級質量控制體系的規定和要求，對研究源數據的記錄、電子數據上報、研究藥物管理、實驗室理化檢查、分中心管理、資料檔案保管等內容進行檢查，填寫聯合監查報告，并提交至項目組織管理部門。這種組織形式有利于按照相同的標準對課題的質量進行評估，解決了以往由于掌握尺度不同，導致檢查結果不盡相同的問題。此外，聯合監查利于交流經驗，各課題組互相取長補短，同時還節約了監查成本。

(三)質量控制的實施和方式

臨床研究實施質量控制的目的就是為了保證臨床試驗“過程規范、結果科學可靠、保護受試者的權益并保障其安全”。這是一個系統嚴密的過程，需要每個環節均符合科學和倫理的標準，結果才真實可信。因此，在四級質控體系為前提的基礎上，主要采取定期現場質量控制和日常網上遠程控制相結合的方式進行管理和監督。

1.現場質量控制

現場質量控制的開展分別在課題進行的早期、中期和后期進行。

(1)早期質量控制:

根據實際需要，在早期的現場質控中可對參加臨床試驗的研究人員進行量表使用熟練程度及治療方案的掌握情況進行考核。同時由專家組成員再次就現場檢查發現的問題同分中心負責人進行研討，其內容包括不合格病例的界定、不合格病例控制率、不達標病例的處理要求、藥物調整填寫要求、檢驗相關單位的規定、終點事件的上報及處理規定等方面。

(2)中期質量控制:

這段時期需最大限度地保證隨訪質量，使失訪率降到最低點是中期工作的重點。因此需要各個臨床研究者加強與受試者溝通，用愛心和責任感去關心和影響受試者。為評估各分中心在中期隨訪過程中的執行力度和效果，質控組根據隨機抽樣的結果對納入的部分受試者進行電話隨訪。根據各個中心納入病例的例數及實際情況，督促加快臨床研究的進度。

(3)后期質量控制:

主要著重于臨床數據的完整、規范、正確，數據分析和報告的質量等方面。

2.網上遠程質量控制

目前越來越多的臨床研究采用中央隨機、實施網上遠程數據錄入與管理，在研究運行過程中，監查員可定期或在現場稽查前登陸數據管理系統，根據系統的反饋信息及網上錄入情況，進行綜合分析、處理后，定期撰寫質量控制報告，交課題負責人審閱并備案后，及時反饋給各個分中心負責人及數據錄入員，必要時由課題負責人同各個分中心進行溝通和處理，同時課題負責人還可以采用實時傳遞信息的方式，隨時將課題進展情況及實施過程中所遇到的問題，通過系統進行在線反饋，以保證網上錄入進度及錄入的正確無誤。稽查員可通過系統查看各課題的研究進程與監查員的工作情況，根據遠程稽查情況調整現場稽查的日期與頻率，以及制訂下一次現場稽查的程序與內容。