第一節(jié)　藥物合成路線的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)

藥物化學(xué)合成的主要目的一是快速制備大量化合物，為新藥研究創(chuàng)造物質(zhì)基礎(chǔ)；二是針對(duì)具體的藥物進(jìn)行工藝路線研究，解決規(guī)模化制備問(wèn)題。前者強(qiáng)調(diào)化合物的多樣性，后者關(guān)注合成的經(jīng)濟(jì)性。無(wú)論是哪種目的的藥物合成，設(shè)計(jì)合理的反應(yīng)路線是必須要解決的一個(gè)重要問(wèn)題。

一、藥物合成路線設(shè)計(jì)策略

如何從簡(jiǎn)單化學(xué)原料出發(fā)，設(shè)計(jì)高效、簡(jiǎn)潔、選擇性好的反應(yīng)路線是化學(xué)合成面臨的難題。藥物化學(xué)家在實(shí)際考慮這一問(wèn)題的時(shí)候，一般會(huì)采用三種方法，即類型反應(yīng)法、模擬文獻(xiàn)法和逆合成分析法。

1.類型反應(yīng)法

類型反應(yīng)法，顧名思義，就是利用經(jīng)典的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法設(shè)計(jì)合成路線，它適用于有明顯結(jié)構(gòu)特征的化合物，或者是某些特定官能團(tuán)的形成、轉(zhuǎn)化和保護(hù)。舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，如果合成的目標(biāo)化合物中含有酰胺鍵，則可以根據(jù)酰胺鍵形成的原理，采用羧酸與胺的縮合反應(yīng)制備，或者是采用酯的胺解方法。需要注意的是，藥物的結(jié)構(gòu)中往往含有多個(gè)官能團(tuán)，因此在應(yīng)用類型反應(yīng)法的時(shí)候，必須考慮反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)特征，避免其他官能團(tuán)對(duì)反應(yīng)的不利影響。

2.模擬文獻(xiàn)法

在新藥研究中，雖然大多數(shù)情況下合成的目標(biāo)化合物具有新穎的結(jié)構(gòu)，但其中間體往往是已知的化合物。通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研可以發(fā)現(xiàn)這些中間體或者是結(jié)構(gòu)類似物的合成方法已有報(bào)道，可以通過(guò)比較、篩選后，參照或模擬文獻(xiàn)的方法進(jìn)行合成，這就大大減少了摸索實(shí)驗(yàn)的時(shí)間，提高了效率。

特別需要指出的是，對(duì)已知化合物的合成一定要查到文獻(xiàn)方法的具體細(xì)節(jié)后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，切不可簡(jiǎn)單參照通用的方法進(jìn)行合成。這是因?yàn)橛袡C(jī)反應(yīng)復(fù)雜多變，在實(shí)際操作中會(huì)因底物性質(zhì)、反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件、后處理方法等帶來(lái)意想不到的困難。

3.逆合成分析法

逆合成分析法是有機(jī)合成大師E.J.Corey于20世紀(jì)60年代，根據(jù)多年的合成經(jīng)驗(yàn)提出的一種合成路線設(shè)計(jì)方法，其本質(zhì)就是按照有機(jī)化學(xué)的基本理論和一定的邏輯，將目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)中的特定化學(xué)鍵切斷，直至得到簡(jiǎn)單的原料和前體。該方法現(xiàn)已成為有機(jī)合成化學(xué)的基石，是研究和設(shè)計(jì)有機(jī)合成路線的重要方法。

雖然逆合成分析被認(rèn)為是一種合理的合成分析方法，但由于化學(xué)反應(yīng)的復(fù)雜性，特別是一些難以預(yù)見的副反應(yīng)和重排反應(yīng)的存在，導(dǎo)致逆合成分析法設(shè)計(jì)的路線并不一定是最優(yōu)路線。因此復(fù)雜藥物分子的合成路線設(shè)計(jì)常常需要與一些新的合成方法和技術(shù)聯(lián)用。

二、藥物合成路線評(píng)價(jià)與選擇

通過(guò)查閱文獻(xiàn)以及逆合成分析，得到或設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物的合成路線往往不止一條。因此需要全面分析，依據(jù)原料、實(shí)驗(yàn)條件等具體情況進(jìn)行評(píng)價(jià)和選擇。其遵循的基本原則是：①原料和試劑廉價(jià)易得；②合成路線簡(jiǎn)便；③實(shí)驗(yàn)條件溫和；④安全隱患小；⑤各步收率較高。

（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇

在化學(xué)藥物合成工藝研究中常常會(huì)遇到多條不同的合成路線，而每條路線中又涉及不同種類的化學(xué)反應(yīng)。除此之外，還要考慮“平頂型”反應(yīng)［圖2-1（a）］和“尖頂型”反應(yīng)［圖2-1（b）］兩種類型。

對(duì)于“平頂型”反應(yīng)來(lái)說(shuō)，反應(yīng)條件要求不甚嚴(yán)格，稍有差異不會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率，減輕了工人的勞動(dòng)強(qiáng)度。例如工業(yè)上采用Duff反應(yīng)制備香蘭醛就是“平頂型”反應(yīng)的一個(gè)典型例子。

而“尖頂型”反應(yīng)對(duì)反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就導(dǎo)致收率下降，副產(chǎn)物增加。“尖頂型”反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件聯(lián)系密切。三氯乙醛在苯酚對(duì)位引入醛基的反應(yīng)不僅時(shí)間長(zhǎng)，收率低（30%～35%），而且屬于一個(gè)“尖頂型”反應(yīng)，條件稍有變化，副產(chǎn)物就會(huì)增加，加大了后處理難度。

因此，在初步確定合成路線和制定實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案時(shí)，除了必要的實(shí)際考察外，有時(shí)還要設(shè)計(jì)極端性或破壞性試驗(yàn)，來(lái)考察其屬于“平頂型”反應(yīng)還是“尖頂型”反應(yīng)。

雖然工業(yè)上傾向于采用“平頂型”反應(yīng)類型，但對(duì)于一些“尖頂型”反應(yīng)，可以通過(guò)精密自動(dòng)控制予以實(shí)現(xiàn)。如制備芳香醛的Gattermann-Koch反應(yīng)，雖然屬于“尖頂型”反應(yīng)，但因原料價(jià)廉易得，已通過(guò)精密自動(dòng)控制實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。

（二）合成步驟和收率

了解合成反應(yīng)步驟數(shù)量并計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率最直接的方法。需要注意的是這里存在“直線式”合成（Linear Synthesis）和“匯聚式”合成（ConvergentSynthesis）兩種方式。前者由A單元開始，先與B反應(yīng)，所得產(chǎn)物再與C反應(yīng)，依次順序反應(yīng)直至得到最終產(chǎn)物，如圖2-2所示。

由于反應(yīng)的總收率是各步收率的乘積，對(duì)于這種直線型反應(yīng)，隨著反應(yīng)步驟的延長(zhǎng)，總收率迅速下降，致使最終產(chǎn)物的量非常少。另一方面，隨著每一個(gè)反應(yīng)單元的加入，中間體也會(huì)越來(lái)越珍貴。

而匯聚式合成先以直線式分別構(gòu)建A-B，C-D-E，F(xiàn)-G-H-I等片段，然后匯聚組裝合成所需的產(chǎn)品。這意味著可以分別積累相當(dāng)數(shù)量的A-B，C-D-E，F(xiàn)-G-H-I等片段，再把這些片段組裝起來(lái)，從而獲得較好的收率（圖2-3）。

匯聚式合成的另外一個(gè)好處是，即使偶然損失了一些中間片段，也不會(huì)給整個(gè)合成造成災(zāi)難性損失。

因此在反應(yīng)步驟相同的情況下，可以將一個(gè)分子“分割”成兩部分分別合成，然后盡可能在最后階段把它們結(jié)合起來(lái)。同時(shí)盡量把收率高的反應(yīng)放在最后步驟，也是提高總收率的一個(gè)小技巧。

如果在合成步驟中，某一反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步影響不大時(shí)，可以考慮將這兩步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離在同一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行，稱為“一鍋法”合成，可以減少后續(xù)操作，提高收率。如對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）的合成中，硝基的還原反應(yīng)和氨基的乙酰化反應(yīng)都可以在乙酸中進(jìn)行，同時(shí)還原產(chǎn)物對(duì)羥基苯胺又極易被氧化，因此將兩步反應(yīng)采用“一鍋法”操作，不僅減少了中間體的分離過(guò)程，也有助于提高收率。

（三）單元反應(yīng)的次序安排

在同一條合成路線中，某些單元反應(yīng)的先后順序是可以顛倒的。這就需要研究如何安排單元反應(yīng)的次序最有利于收率的提高。通常情況下，應(yīng)盡量將收率低、反應(yīng)條件比較苛刻（如高溫高壓、強(qiáng)酸強(qiáng)堿等條件）的反應(yīng)放在前面。這是因?yàn)椋鹗荚蟽r(jià)廉易得，雖然前期的收率不高，但可以通過(guò)多次重復(fù)保證中間體的用量。從分子穩(wěn)定性來(lái)看，前面的反應(yīng)引入的官能團(tuán)比較少，即使遇到一些苛刻的反應(yīng)條件，對(duì)結(jié)構(gòu)的影響不是太大；隨著越來(lái)越多的官能團(tuán)引入，導(dǎo)致分子穩(wěn)定性降低，有可能因劇烈的反應(yīng)條件使某些官能團(tuán)發(fā)生變化。

但是，并不是所有的單元反應(yīng)的次序都可以調(diào)換，必須根據(jù)實(shí)際情況安排工序，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

在比較、選擇藥物的合成路線時(shí)，不僅要考慮技術(shù)的先進(jìn)性、經(jīng)濟(jì)的合理性，還要考慮技術(shù)條件和設(shè)備的要求，如高溫、高壓、高真空等特殊的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和設(shè)備，以及安全生產(chǎn)和“三廢”處理等問(wèn)題。