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藥物化學發展簡史

19世紀末，化學工業的興起、Ehrlich化學治療概念的建立，為20世紀初化學藥物的合成和進展奠定了基礎。例如早期的含銻、砷的有機藥物用于治療錐蟲病、阿米巴病和梅毒等。在此基礎上發展用于治療瘧疾和寄生蟲病的化學藥物。

20世紀30年代中期發現百浪多息和磺胺后，合成了一系列磺胺類藥物。1940年青霉素療效得到肯定，β-內酰胺類抗生素得到飛速發展。隨著1940年Woods和Fildes抗代謝學說的建立，不僅闡明抗菌藥物的作用機理，也為尋找新藥開拓了新的途徑。例如以抗代謝學說發現抗腫瘤藥、利尿藥和抗瘧藥等。藥物結構與生物活性關系的研究也隨之開展，為創制新藥和先導物提供了重要依據。30～40年代是藥物化學發展史上的豐收時代。

進入50年代后，新藥數量不及最初階段，藥物在機體內的作用機理和代謝變化逐步得到闡明，導致聯系生理、生化效應和針對病因尋找新藥，改進了單純從藥物的顯效基團或基本結構尋找新藥的方法。例如利用潛效（Latentiation）和前藥（Prodrug）概念，設計能降低毒副作用和提高選擇性的新化合物。1952年發現治療精神分裂癥的氯丙嗪后，精神神經疾病的治療，取得突破性的進展。非甾體抗炎藥是60年代中期以后研究的活躍領域，一系列抗炎新藥先后上市。

60年代以后構效關系研究發展很快，已由定性轉向定量方面。定量構效關系（QSAR）是將化合物的結構信息、理化參數與生物活性進行分析計算，建立合理的數學模型，研究構-效之間的量變規律，為藥物設計、指導先導化合物結構改造提供理論依據。另外，分子力學和量子化學與藥學科學的滲透，X衍射、生物核磁共振、數據庫、分子圖形學的應用，為研究藥物與生物大分子三維結構、藥效構象以及二者作用模式、探索構效關系提供了理論依據和先進手段，現認為3D-QSAR與基于結構的設計方法相結合，將使藥物設計更趨于合理化。2013年諾獎獲得者Karplus，也是由于他在3D-QSAR軟件Discovery Studio上的杰出研究而獲獎。

對受體的深入研究，尤其許多受體亞型的發現，促進了受體激動劑和拮抗劑的發展，尋找特異性地僅作用某一受體亞型的藥物，可提高其選擇性。如α和β腎上腺素受體及其亞型阻滯劑是治療心血管疾病的常用藥物；組胺H2受體阻滯劑能治療胃及十二指腸潰瘍。內源性腦啡酞類對阿片受體有激動作用，因而呈現鎮痛活性，目前阿片受體有多種亞型（如δ、ε、γ、η、κ等），為設計特異性鎮痛藥開拓了途徑。

隨著對酶的三維結構、活性部位的深入研究，以酶為記點進行的酶抑制劑研究取得很大進展。例如通過干擾腎素（Renin）-血管緊張素（Angiotensin）-醛固醇（Aldosterone）系統調節而達到降壓效用的血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑，是70年代中期發展起來的降壓藥。一系列的ACE抑制劑如普利類，已是治療高血壓、心力衰竭的重要藥物。3-羥基-3-甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，對防治動脈粥樣硬化、降血脂有較好的療效。噻氯匹定可抑制血栓素合成酶，用于防治血栓形成。

離子通道類似于活化酶存在于機體的各種組織，參與調節多種生理功能。70年代末發現的一系列鈣拮抗劑（Calcium Antagonists）是重要的心腦血管藥。其中二氫吡啶類研究較為深入，品種也較多，各具藥理特點。近年發現的鉀通道調控劑為尋找抗高血壓、抗心絞痛和Ⅰ類抗心律失常藥開辟了新的途徑。

80年代初諾氟沙星用于臨床后，迅速掀起喹諾酮類抗菌藥的研究熱潮，相繼合成了一系列抗菌藥物，這類抗菌藥和一些新抗生素的問世，被認為是合成抗菌藥發展史上的重要里程碑。

生物技術是近20年發展的高新技術，醫藥生物技術已成為新興產業和經濟生長點。90年代初以來上市的新藥中，生物技術產品占有較大的比例，并有迅速上升的趨勢。通過生物技術改造傳統制藥產業可提高經濟效益，利用轉基因動物-乳腺生物反應器研制、生產藥品，將是21世紀生物技術領域研究的熱點之一。除此之外，組合化學技術結合高通量篩選技術的快速發展，將對發現先導化合物和提高新藥研究水平都具有重要意義。

21世紀初，很多酶、受體、蛋白的三維空間結構已被一個個地闡明，以此為藥物作用靶點，用計算機輔助設計技術與藥物篩選進行緊密地結合進行藥物高通量篩選的技術已經逐漸被廣泛利用。且隨著進一步發展，利用計算機進行藥物的高通量篩選的準確性也會大大提高。

我國化學事業的發展雖然取得了很大的進步，但與國際先進水平相比，還有很大的差距。原料藥大多是仿制品，一般都是國外專利到期的藥物進行合成工藝的改進研究。新藥的研制及創新能力很薄弱，具有知識產權的藥物極少。中國加入世貿組織（WTO）后，藥物相關產業面臨著更大的國際競爭壓力。只有更快更好地吸收國際藥物化學研究的先進理念，建立一支成熟的集教學、研究和生產良性循環的隊伍體系，我國藥物化學事業才能迎來嶄新的明天。