第一節(jié)　烷基化反應(yīng)基礎(chǔ)知識介紹

把烴基引入有機化合物分子中碳、氮、氧等原子上的反應(yīng)稱為烷基化反應(yīng)，又叫烴化反應(yīng)。所引入的烴基可以是烷基、烯基、芳基等。其中以引入烷基（如甲基、乙基、異丙基等）最為重要。廣義的烷基化反應(yīng)還應(yīng)包括引入各種連有官能團的烴基，如—CH2COOH、—CH2OH、—CH2Cl、—CH2CH2Cl等。

烴基化反應(yīng)在精細有機合成中占有非常重要的地位，應(yīng)用也非常廣泛，經(jīng)其合成的產(chǎn)品涉及多個領(lǐng)域，最早的烷基化是芳烴在催化劑的作用下，用鹵代烴、烯烴等烷基化試劑直接將烷基引入到芳環(huán)的碳原子上，即所謂C-烷基化，運用傅-克烷基化得以實現(xiàn)。利用該反應(yīng)所合成的苯乙烯、乙苯、異丙苯、十二烷基苯等烴基苯，是塑料、醫(yī)藥、溶劑、合成洗滌劑的重要原料；通過烷基化反應(yīng)合成的醚類、烷基胺是極為主要的有機合成中間體，有些烷基化產(chǎn)品本身就是藥物、染料、香料、催化劑、表面活性劑等功能性產(chǎn)品。如環(huán)氧化物烷基化（O-烷基化）可制得重要的聚乙二醇型非離子型表面活性劑，采用鹵代烴烷基化試劑進行胺或氨的烷基化（N-烷基化）合成的季銨鹽是重要的陽離子型表面活性劑、相轉(zhuǎn)移催化劑、殺菌劑等。

例如，烷基酚聚氧乙烯醚是用途極為廣泛的非離子表面活性劑（TX-10、OP-10），其可由C-烷基化及O-烷基化反應(yīng)得以實現(xiàn)：

又如，消毒防腐劑度米芬的合成，也采用了烷基化反應(yīng)：

一、烷基化反應(yīng)的類型

精細有機合成中經(jīng)烷基化反應(yīng)可將不同的烷基引入到結(jié)構(gòu)不同的化合物分子中，所得到的烷基化產(chǎn)物種類與數(shù)量眾多，結(jié)構(gòu)繁簡不一，但從反應(yīng)的結(jié)果來看，它們都是由通過下述三類反應(yīng)來制備的。

1. C-烷基化反應(yīng)

在催化劑作用下向芳環(huán)的碳原子上引入烷基，得到取代烷基芳烴的反應(yīng)。如烷基苯的制備反應(yīng)：

2. N-烷基化反應(yīng)

向氨或胺類（脂肪胺、芳香胺）氨基中的氮原子上引入烷基，生成烷基取代胺類（伯胺、仲胺、叔胺、季胺）的反應(yīng)。如N，N-二甲基苯胺的制備反應(yīng)：

3. O-烷基化反應(yīng)

向醇羥基或酚羥基的氧原子上引入烷基，生成醚類化合物的反應(yīng)。如壬基酚聚氧乙烯醚的制備：

二、芳環(huán)上的C-烷基化反應(yīng)

芳環(huán)上的C-烷基化反應(yīng)是在催化劑作用下直接向芳環(huán)碳原子上引入烷基的反應(yīng)。這類反應(yīng)最初是在1877年由法國巴黎大學(xué)化學(xué)家Friedel和美國化學(xué)家Crafts兩人共同發(fā)現(xiàn)的，故也稱為傅-克（Friedel-Crafts）反應(yīng)，利用這類烷基化反應(yīng)可以合成一系列烷基取代芳烴，其在精細有機合成中有著重要意義。

1.烷基化試劑

C-烷基化試劑主要有鹵代烷、烯烴、醇類以及醛、酮類等。

（1）鹵代烷

鹵代烷（R—X）是常用的烷基化試劑，不同的鹵素原子以及不同的烷基結(jié)構(gòu)，對鹵代烷的烷基化反應(yīng)影響很大。當(dāng)鹵代烷中烷基相同而鹵素原子不同時，其反應(yīng)活性次序為：

RI>RBr>RCl

當(dāng)鹵代烴中鹵素原子相同，而烷基不同時，反應(yīng)活性次序為：

當(dāng)然，并不是所有的鹵代烴都能進行烷基化反應(yīng)，鹵代芳烴（如氯苯、溴苯等）由于連接在芳環(huán)上的鹵原子受到共軛效應(yīng)穩(wěn)定作用的影響，反應(yīng)活性較低，不能進行烷基化反應(yīng)。

（2）烯烴

烯烴是另一類常用的烷基化試劑。由于烯烴是各類烷基化試劑中合成成本最低、來源最廣的原料，故廣泛應(yīng)用于芳烴、芳胺和酚類的C-烷基化。常用的烯烴有：乙烯、丙烯、異丁烯，以及一些長鏈α-烯烴。它們是合成乙苯、異丙苯、長鏈烷基苯等產(chǎn)品最合理的烷基化試劑。

（3）醇、醛和酮

它們都是較弱的烷基化試劑。醛、酮常用于二芳基或三芳基甲烷衍生物的制取。醇類和鹵代烷除在活性上有差別外，都特別適合小噸位的精細化學(xué)品生產(chǎn)。常在引入較為復(fù)雜的烷基時使用。

2.催化劑

芳香族化合物的C-烷基化反應(yīng)最初用的催化劑是三氯化鋁。后來，研究證明，其他許多路易斯酸、質(zhì)子酸具有良好的烷基化催化能力。目前，工業(yè)上使用的主要就是路易斯酸和質(zhì)子酸這兩大類催化劑。

（1）路易斯酸

主要是金屬鹵化物，其中常用的是AlCl3。其他的金屬鹵化物催化活性如下：

AlCl3>FeCl3>SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2

路易斯酸催化劑分子的共同特點是都有一個缺電子的中心原子。如AlCl3分子中的鋁原子只有6個外層電子，能夠接受電子形成帶負電荷的堿性試劑，同時也是活潑的親核質(zhì)點。

無水三氯化鋁是傅-克烷基化反應(yīng)中使用最廣泛的催化劑，它是由金屬鋁或氧化鋁和焦炭在高溫下與氯氣作用制得的。為使用方便，常制成粉狀或顆粒狀固體。其熔點為192℃，但在180℃時就開始升華。無水三氯化鋁能溶于液態(tài)鹵代烷中，使鹵代烷生成烷基正離子（R+），也能溶于許多供電子型溶劑中形成配合物，此類溶劑有SO2、CS2、硝基苯、二氯乙烷等。

工業(yè)上生產(chǎn)烷基苯時，催化劑常用AlCl3-HCl配合物溶液，它由無水三氯化鋁、多烷基苯和微量水配制而成，因其顏色較深，俗稱“紅油”。它不溶于烷基化生成物，反應(yīng)后經(jīng)分離可循環(huán)使用。使用這種催化劑比直接使用三氯化鋁要好，副反應(yīng)少、易回收。非常適合大規(guī)模連續(xù)烷基化生產(chǎn)工業(yè)過程。只要不斷補充少量三氯化鋁就能保持穩(wěn)定的催化活性。

用鹵代烴作烷化劑時，也可以直接用金屬鋁作催化劑，因為在烷基化反應(yīng)中生成的氯化氫能與金屬鋁作用生成三氯化鋁配合物。因此，在分批操作時常用鋁絲；在連續(xù)操作時用鋁錠或鋁球。

無水三氯化鋁能與氯化鈉形成復(fù)鹽，如AlCl3·NaCl，其熔點為185℃，在140℃開始流體化。若需要較高的溫度（140～250℃）而又無合適的溶劑時，可使用這樣的復(fù)鹽，它既是催化劑又是反應(yīng)介質(zhì)。

采用無水三氯化鋁作催化劑的優(yōu)點是價廉易得、催化活性好；缺點是有大量的鋁鹽廢液產(chǎn)生，有時由于副反應(yīng)的發(fā)生而不適合活潑芳烴（酚類、胺類）的烷基化。

無水三氯化鋁具有很強的吸水性，遇水會立即分解放出氯化氫和大量的熱，嚴重時甚至?xí)鸨āＳ隹諝鈺r也會吸收空氣中的水分而分解，并放出氯化氫，同時結(jié)塊并失去催化活性。

AlCl3+3H2OAl（OH）3+3HCl

因此，無水三氯化鋁應(yīng)裝在隔絕空氣和耐腐蝕的密封容器中，使用時也要注意保持干燥，并要求其他原料和溶劑以及反應(yīng)容器都是干燥無水的。

（2）質(zhì)子酸

其中主要是氫氟酸、硫酸和磷酸，其催化活性次序如下：

HF>H2SO4>P2O5>H3PO4、陽離子交換樹脂

無水氟化氫的活性很高，常溫下就能使烯烴和苯發(fā)生反應(yīng)。氟化氫沸點為19.5℃，與有機物的相溶性較差，所以烷基化時需要注意擴大相接觸面積。反應(yīng)后氟化氫可與有機物分層而回收。殘留在有機物中的少量氟化氫可以加熱蒸出。這樣便可以使氟化氫循環(huán)利用，消耗損失較小。采用氟化氫作催化劑，不易引起副反應(yīng)。因此，當(dāng)使用其他催化劑伴有副反應(yīng)時，改用氟化氫會取得較好的效果。但氟化氫遇水后具有強腐蝕性，其價格較貴，因而限制了它的應(yīng)用。目前在工業(yè)上主要用于十二烷基苯的合成。

以烯烴、醇、醛和酮為烷基化試劑時，廣泛應(yīng)用硫酸作為催化劑。采用硫酸作催化劑時，必須特別注意選擇適宜的硫酸濃度。因為當(dāng)硫酸濃度選擇不當(dāng)時，可能會發(fā)生芳烴的磺化、烷化劑聚合、酯化、脫水和氧化等副反應(yīng)。例如，對于丙烯要用90%以上的硫酸，乙烯要用98%的硫酸，即便如此，這種濃度的硫酸也足以引起苯和烷基苯的磺化反應(yīng)，因此苯用乙烯進行乙基化時不能采用硫酸作催化劑。

磷酸是較緩和的催化劑，無水磷酸（H3PO4）在高溫時能脫水變成焦磷酸。

2H3PO4 H4P2O7+H2O

工業(yè)上使用的磷酸催化劑多是將磷酸沉積在硅藻土、硅膠或沸石載體上，制成固體磷酸催化劑，常用于烯烴的氣相催化烷基化。由于磷酸的價格比三氯化鋁、硫酸貴得多，因此限制了磷酸的廣泛應(yīng)用。

陽離子交換樹脂也可以作為烷基化反應(yīng)的催化劑，其中最重要的是苯乙烯﹣二乙烯基苯共聚物的磺化物。它是烯烴、鹵烷或醇進行苯酚烷基化反應(yīng)的有效催化劑。優(yōu)點是副反應(yīng)少，陽離子交換樹脂通常不與任何反應(yīng)物或產(chǎn)物形成配合物，所以反應(yīng)后可用過濾的方法回收，再循環(huán)使用；缺點是使用溫度不高，芳烴類有機物能使陽離子交換樹脂發(fā)生溶脹，且樹脂催化劑一旦失活后難以再生。

此外，還有一些其他類型的催化劑，如酸性氧化物、分子篩、有機鋁等。酸性氧化物如SiO2-Al2O3也可以作為烷基化催化劑。烷基鋁是用烯烴作烷基化試劑時的一種催化劑，其中鋁原子是缺電子的，對于它的催化作用還不十分清楚。酚鋁[Al（OC6H5）3]是苯酚鄰位烷基化的催化劑，它是由鋁屑在苯酚中加熱而制得的。苯胺鋁[Al（NHC6H5）3]是苯胺鄰位烷基化催化劑，是由鋁屑在苯胺中加熱而制得的。此外，也可以用脂肪族的烷基鋁（R3Al）或烷基氯化鋁（AlR2Cl）作催化劑，但其中的烷基必須要與引入的烷基相同。

3. C-烷基化反應(yīng)歷程

芳環(huán)上的烷基化反應(yīng)都屬于親電取代反應(yīng)。催化劑大多是路易斯酸、質(zhì)子酸或酸性氧化物，催化劑的作用是使烷化劑強烈極化，以轉(zhuǎn)變成為活潑的親電質(zhì)點。

（1）用烯烴烷基化的反應(yīng)歷程

烯烴常用質(zhì)子酸進行催化，質(zhì)子先加成到烯烴分子上形成活潑的親核質(zhì)點——碳正離子：

用三氯化鋁作催化劑時，還必須有少量助催化劑HCl存在，AlCl3先與HCl作用生成配合物，該配合物與烯烴反應(yīng)形成活潑的碳正離子：

活潑碳正離子與芳烴形成σ配合物，再進一步脫去質(zhì)子生成芳烴的取代產(chǎn)物烷基苯：

在上述親電質(zhì)點（碳正離子）的形成過程中，H+總是加到含氫原子較少的烯烴碳原子上，遵循馬爾可夫尼可夫規(guī)則，以得到穩(wěn)定的碳正離子。

（2）用鹵烷烷化的反應(yīng)歷程

路易斯酸催化劑三氯化鋁能使鹵烷極化，形成分子配合物、離子配合物或離子對三種形式：

以何種形式參加后繼反應(yīng)主要視鹵代烴結(jié)構(gòu)。我們知道碳正離子的穩(wěn)定性順序為：

因此，伯鹵代烷不易形成碳正離子，一般以分子配合物形式參與反應(yīng)；而在叔鹵代烷、烯丙基鹵、芐基鹵分子中，因存在σ-π超共軛效應(yīng)或p-π共軛效應(yīng)，比較容易生成穩(wěn)定的碳正離子，常以離子對的形式參與反應(yīng)。仲鹵代烷則常以離子配合物的形式參與反應(yīng)。

（3）用醇烷基化的反應(yīng)歷程

當(dāng)以質(zhì)子酸作催化劑時，醇先被質(zhì)子化，然后解離為烷基正離子和水。

如用無水三氯化鋁作為催化劑，則因醇烷基化生成的水會分解三氯化鋁，所以需要用與醇等摩爾量的催化劑三氯化鋁催化反應(yīng)。

烷基化反應(yīng)的活潑質(zhì)點是按下列途徑生成的。

（4）用醛烷基化、酮烷基化的反應(yīng)歷程

對于此類反應(yīng)，催化劑常用質(zhì)子酸。醛、酮首先被質(zhì)子化得到活潑親電質(zhì)點，與芳烴加成得產(chǎn)物醇；其產(chǎn)物醇再按醇烷基化的反應(yīng)歷程與芳烴反應(yīng)，得到二芳基甲烷類產(chǎn)物。

4.芳環(huán)上C-烷基化反應(yīng)的特點

C-烷基化反應(yīng)既是連串反應(yīng)又是可逆反應(yīng)，而且引入烷基正離子會發(fā)生重排，生成更為穩(wěn)定的碳正離子，使生成的烷基苯趨于支鏈化。這是芳環(huán)上C-烷基化反應(yīng)的三個特征。

（1）C-烷基化反應(yīng)是連串反應(yīng)

由于烷基是供電子基團，芳環(huán)上引入烷基后因電子云密度增加而比原先的芳烴反應(yīng)物更加活潑，有利于其進一步與烷基化試劑反應(yīng)生成二取代烷基芳烴，甚至生成多烷基芳烴。但隨著烷基數(shù)目增多，空間效應(yīng)會阻止烷基的進一步引入，使反應(yīng)速率降低。因此，連串反應(yīng)的速率是加快還是減慢，視兩種效應(yīng)的相對強弱而定，且與所用催化劑有關(guān)。一般說來，單烷基苯的烷基化速率比苯快，當(dāng)苯環(huán)上取代基的數(shù)目逐步增多時，空間效應(yīng)的影響就會顯現(xiàn)出來，實際上，四元以上取代烷基苯的生成是很少的。為了控制烷基苯和多烷基苯的生成量，必選擇適宜的反應(yīng)條件和催化劑。其中最重要的方法是控制反應(yīng)原料和烷基化試劑的摩爾比，實際生產(chǎn)中常使苯過量較多，反應(yīng)后再將苯加以回收，循環(huán)使用。

（2）C-烷基化反應(yīng)是可逆反應(yīng)

烷基苯在強酸催化劑存在下能發(fā)生烷基的歧化和轉(zhuǎn)移，即苯環(huán)上的烷基可以從一個苯環(huán)上轉(zhuǎn)移到另一個苯環(huán)上，或從一個位置轉(zhuǎn)移到另一個位置上，如：

當(dāng)苯量不足時，有利于二烷基或多烷基苯的生成；苯過量時，則有利于發(fā)生烷基轉(zhuǎn)移，使多烷基苯向單烷基苯轉(zhuǎn)化。因此，在制備單烷基苯時，可利用這一特點使副產(chǎn)物多烷基苯減少，并增加單烷基苯的總收率。

C-烷基化反應(yīng)的可逆性也可由烷基的給電子特性加以解釋。給電子的烷基連于苯環(huán)，使芳環(huán)上的電子云密度增加，特別是與烷基相連的那個芳環(huán)碳原子上的電子云密度增加更多，H+進攻此位置比較易容，轉(zhuǎn)化為σ配合物，其可進一步脫除R+而轉(zhuǎn)變?yōu)槠鹗挤磻?yīng)物。

（3）烷基正離子能發(fā)生重排

C-烷基化反應(yīng)中的親電質(zhì)點烷基正離子會重排成較穩(wěn)定的碳正離子。如用正丙基氯在無水三氯化鋁作催化劑時與苯反應(yīng)，得到的正丙苯只有30%，而異丙苯卻高達70%。這是因為反應(yīng)過程中生成的CH3CH2CH2 +會發(fā)生重排形成更加穩(wěn)定的CH3CH+CH3。

因此，上述烷基化反應(yīng)生成的是兩者的混合物。

當(dāng)用碳鏈更長的鹵代烴或烯烴與苯進行烷基化反應(yīng)時，烷基正離子的重排現(xiàn)象更加突出，生成的產(chǎn)物異構(gòu)體種類也增多，但支鏈烷基苯的趨勢不變。

5. C-烷基化方法

（1）烯烴作烷基化試劑的C-烷基化法

在C-烷基化反應(yīng)中，烯烴是最便宜和活潑的烷化劑，被廣泛應(yīng)用于芳烴（芳胺、酚類）的C-烷基化反應(yīng)上，常用的烯烴有乙烯、丙烯以及長鏈α-烯烴，用于大規(guī)模地工業(yè)化生產(chǎn)乙苯、異丙苯和高級烷基苯。由于烯烴反應(yīng)活性較高，在發(fā)生C-烷基化反應(yīng)的同時，還會發(fā)生聚合、異構(gòu)化和成脂等副反應(yīng)，因此，在烷基化時應(yīng)控制好反應(yīng)條件，以減少副反應(yīng)的發(fā)生。工業(yè)上廣泛采用的烷基化方法有液相法和氣相法兩類。液相法的特點是，用液態(tài)催化劑、液態(tài)苯和氣相（乙烯、丙烯）或液相烷化劑在反應(yīng)器內(nèi)完成C-烷基化反應(yīng)；氣相法的特點是，使用氣態(tài)苯和氣態(tài)烷化劑，在一定的溫度和壓力條件下，通過固體酸催化劑，在反應(yīng)器內(nèi)完成C-烷基化反應(yīng)。液相法所用的催化劑是路易斯酸和質(zhì)子酸；氣相法所用的催化劑為磷酸-硅藻土、BF3-γ-Al2O3等。

（2）鹵代烷作烷基化試劑的C-烷基化法

鹵代烷是活潑的C-烷基化試劑，工業(yè)上常使用的是氯代烷。如苯系物與氯代高級烷烴在三氯化鋁催化下可得到高級烷基苯。此類反應(yīng)常采用液相法，與用烯烴作為烷基化試劑不同，在生成烷基芳烴的同時，反應(yīng)會放出氯化氫。工業(yè)上利用這一點，將鋁錠或鋁球放入烷基化塔內(nèi)，就地生成催化劑三氯化鋁，而不再直接使用價格較高的無水三氯化鋁。由于水分會分解破壞三氯化鋁或配合物催化劑，不僅鋁錠消耗量大，還易造成管道堵塞，出現(xiàn)生產(chǎn)事故，因此，進入烷基化塔的氯烷和苯都要預(yù)先經(jīng)過干燥處理。將處理后的氯烷和苯按摩爾比為1∶5的比例從底部送入烷基化塔（2～3只串聯(lián)），在55～70℃完成反應(yīng)。烷基化液由塔頂上部溢流出塔，經(jīng)冷卻和靜置分層，配合物催化劑送回烷基化塔內(nèi)，烷基化液夾帶的少量催化劑經(jīng)洗滌、脫苯和精餾，才能得到合乎要求的精制烷基苯。反應(yīng)生成的大量氯化氫由烷基化塔頂部經(jīng)石墨冷卻器回收苯后排至氯化氫吸收系統(tǒng)制成鹽酸。因反應(yīng)系統(tǒng)中有微量水存在，其腐蝕性極強，所流經(jīng)的管道和設(shè)備均應(yīng)作防腐處理，一般采用搪瓷、搪玻璃或其他耐腐蝕材料襯里。為防止氯化氫氣體外逸，相關(guān)設(shè)備可以在微負壓條件下進行操作。

（3）醇、醛和酮作烷基化試劑的C-烷基化法

它們均是反應(yīng)能力相對較弱的烷基化試劑，僅使用于活潑芳烴的C-烷基化。如苯、萘、酚和芳胺等，常用催化劑有路易斯酸和質(zhì)子酸，如三氯化鋁、氯化鋅、硫酸、磷酸。用醇、醛、酮等烷化劑進行C-烷基化反應(yīng)時，其共同特點是均有水生成。

在酸性條件下，用醇對芳胺進行基烷化時，如果條件溫和，則烷基首先取代氮原子上的氫原子，發(fā)生N-烷基化反應(yīng)。

若將反應(yīng)溫度升高，則氮原子上的烷基將轉(zhuǎn)移到芳環(huán)的碳原子上，并主要生成對位烷基芳胺。

萘與正丁醇和發(fā)煙硫酸可以同時發(fā)生C-烷基化和磺化反應(yīng)。

生成的二丁基萘磺酸即為滲透劑BX，俗稱拉開粉，為紡織印染工業(yè)中大量使用的滲透劑，還可以在合成橡膠生產(chǎn)中用作乳化劑。

用脂肪醛和芳烴衍生物進行的C-烷基化反應(yīng)可制得對稱的二芳基甲烷衍生物。如過量苯胺與甲醛在濃鹽酸中反應(yīng)，可制得4，4'-二氨基-二苯甲烷。

該產(chǎn)品是合成偶氮染料的重氮組分，又是制造壓敏染料的中間體，還可以作為聚氨酯樹脂的單體。

2-萘磺酸在稀硫酸中與甲醛反應(yīng)，其產(chǎn)物為擴散劑N，是重要的紡織印染助劑。

用芳醛與活潑的芳烴衍生物進行烷基化反應(yīng)，可制得三芳基甲烷衍生物。

苯酚與丙酮在酸催化下，得到2，2-雙（對羥基苯基）丙烷，俗稱雙酚A。

產(chǎn)物雙酚A是制備新型高分子材料環(huán)氧樹脂、聚碳酸酯以及聚砜等的主要原料，也可以用于涂料、抗氧化劑和增塑劑等的制備，用途非常廣泛。

工業(yè)上常用硫酸、鹽酸或陽離子交換樹脂為催化劑完成此類反應(yīng)。前兩種無機酸雖然催化反應(yīng)活性很高，但對設(shè)備腐蝕嚴重，且產(chǎn)生大量含酸、酚的廢水，污染極大。陽離子交換樹脂法則具有處理簡單、腐蝕性小、環(huán)保經(jīng)濟的特點，同時對設(shè)備材質(zhì)要求低。而樹脂還有可以重復(fù)使用、壽命較長等優(yōu)點。

三、N-烷基化反應(yīng)

（1）醇和醚作烷基化試劑的N-烷基化法

用醇和醚作烷基化試劑時，其烷基化能力較弱，所以反應(yīng)需要在較強烈的條件下才能進行。但某些低級醇（甲醇、乙醇）因價廉易得、供應(yīng)量大，工業(yè)上常用其作為活潑胺類的烷化劑。

醇烷基化常用強酸（濃硫酸）作催化劑。其催化作用是將醇質(zhì)子化，進而脫水得到活潑的烷基正離子R+。R+與胺氮原子上的孤對電子形成中間配合物，中間配合物脫去質(zhì)子形成產(chǎn)物。

可見胺類用醇烷化是一個親電取代反應(yīng)。胺的堿性越強，反應(yīng)越易進行。因烷基是供電子基團，烷基的引入會使胺的活性提高，所以N-烷基化反應(yīng)是連串反應(yīng)，同時又是可逆反應(yīng)。對于芳胺，環(huán)上帶有供電子基時，芳胺易發(fā)生烷基化；而環(huán)上帶有吸電子基時，烷基化反應(yīng)較難進行。由此可知，N-烷基化產(chǎn)物是伯胺、仲胺和叔胺的混合物。綜上所述，要得到目的產(chǎn)物必須采用適宜的N-烷基化方法。

苯胺進行甲基化時，若目的產(chǎn)物是一烷基化的仲胺，則醇的用量僅稍大于理論值；若目的產(chǎn)物是二烷基化的叔胺，則醇的用量約為理論值的140%～160%。即使如此，在制備仲胺時，得到的仍然是伯胺、仲胺和叔胺的混合物。用醇烷化時，1mol胺用強酸催化劑0.05～0.3mol，反應(yīng)溫度約為200℃，不宜過高，否則有利于芳環(huán)上的C-烷基化反應(yīng)。

苯胺甲基化反應(yīng)完畢后，物料用氫氧化鈉中和，分出N，N-二甲基苯胺油層。再從剩余水層中蒸出過量甲醇，然后再在170～180℃、壓力0.8～1.0MPa下使季銨堿水解轉(zhuǎn)化為叔胺。

胺類用醇進行烷基化除了上述方法外，對易于汽化的醇和胺，反應(yīng)還可以用氣相方法，一般是使胺和醇的蒸氣在280～500℃左右的高溫下，通過氧化物催化劑（如Al2O3、TiO2、SiO2等）。例如，工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)甲胺就是由氨和甲醇氣相烷基化反應(yīng)制得的。

烷基化反應(yīng)并不停留在一甲胺階段，同時還得到二甲胺、三甲胺的混合物。其中二甲胺的用途最廣，一甲胺需求量次之。為了減少三甲胺的生成，烷基化反應(yīng)時，一般取氨與甲醇的摩爾比大于1，使氨過量，再加適量的水和循環(huán)三甲胺（可與水進行逆向分解反應(yīng)），使烷基化反應(yīng)向一烷基化和二烷基化轉(zhuǎn)移。例如，在500℃，NH3∶CH3OH=2.4∶1（摩爾比），反應(yīng)后的產(chǎn)物組成為一甲胺54%、二甲胺26%、三甲胺20%。工業(yè)上三種甲胺的產(chǎn)品是濃度為40%的水溶液。一甲胺和二甲胺為制造醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、炸藥、表面活性劑、橡膠硫化促進劑和溶劑等的原料。三甲胺可用于制造離子交換樹脂、飼料添加劑及植物激素等。

甲醚是合成甲醇時的副產(chǎn)品，也可以用作烷基化試劑，其反應(yīng)式如下：

該烷基化反應(yīng)可在氣相中進行。使用醚類烷化劑的優(yōu)點是反應(yīng)溫度可以較使用醇類的低。

（2）鹵代烷作烷基化試劑的N-烷基化法

鹵代烷作N-烷基化的烷基化試劑時，反應(yīng)活性較醇要強。當(dāng)需要引入長碳鏈的烷基時，由于醇類的反應(yīng)活性隨碳鏈的增長而減弱，此時則需要使用鹵代烷作為烷基化試劑。此外，對于活潑性較低的胺類，如芳胺的磺酸或硝基衍生物，為提高反應(yīng)活性，也要求采用鹵烷作為烷基化試劑。鹵代烷的活性次序為：RI>RBr>RCl；脂肪族>芳香族；短鏈>長鏈。

用鹵代烷進行的N-烷基化反應(yīng)是不可逆的，因反應(yīng)中有氯化氫氣體放出。此外，反應(yīng)放出的氯化氫會與胺反應(yīng)生成鹽，銨鹽失去了氮原子上的孤電子對，N-烷基化反應(yīng)則難以進行。工業(yè)上為了使反應(yīng)順利進行，常向反應(yīng)系統(tǒng)中加入一定量的堿（如氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈣等）作為縛酸劑用以中和鹵化氫。

鹵代烷的烷基化反應(yīng)可以在水介質(zhì)中進行，若鹵代烷的沸點較低（一氯甲烷、溴乙烷），反應(yīng)要在高壓釜中進行。烷基化反應(yīng)生成的大多為仲胺和叔胺的混合物，為了制備仲胺，則必須使用大為過量的伯胺，以抑制叔胺的生成。有時還需要用特殊的方法來抑制二烷化副反應(yīng)。例如：由苯胺與氯乙酸制苯基氨基乙酸時，除了要使用不足量的氯乙酸外，在水介質(zhì)中還要加入氫氧化亞鐵，使苯基氨基乙酸以亞鐵鹽形式析出，以避免進一步二烷基化。然后將亞鐵鹽濾餅用氫氧化鈉水溶液處理，使之轉(zhuǎn)變成可溶性鈉鹽。

C6H5NH2+2ClCH2OOH+Fe（OH）2+2NaOH（C6H5NHCH2COO）2Fe↓+2NaCl+2H2O

制備N，N-二乙基芳胺可使用定量的苯胺和氯乙烷，加入到裝有氫氧化鈉溶液的高壓釜中，升溫至120℃，當(dāng)壓力為1.2MPa時，靠反應(yīng)熱可自行升溫至210～230℃、壓力4.5～5.5MPa，反應(yīng)3h，即可完成烷基化反應(yīng)。

長鏈鹵代烴與胺類反應(yīng)也能制取仲胺、叔胺。如用長碳鏈氯代烷可使二甲胺烷基化，制得叔胺。

反應(yīng)生成的鹵化氫可用氫氧化鈉中和。

（3）酯作烷基化試劑的N-烷基化法

硫酸酯、磷酸酯和芳磺酸酯都是活性很強的烷基化試劑，其沸點較高，反應(yīng)可在常壓下進行。因酯類價格比醇類和鹵代烷都要高，所以實際應(yīng)用受到限制。硫酸酯與胺類烷基化反應(yīng)通式如下：

R'NH2+ROSO2ORR'NHR+ROSO2H

R'NH2+ROSO2ONaR'NHR+NaHSO4

硫酸中性酯易給出其所含的第一個烷基，而給出第二個烷基則較為困難。常用的試劑是硫酸二甲酯，但其毒性極大，可通過呼吸道及皮膚進入人體，使用時應(yīng)當(dāng)格外小心。用硫酸酯烷化時，常需要加堿中和生成的酸，以便提高其給出烷基正離子的能力。例如用對甲苯胺與硫酸二甲酯于50～60℃時，在碳酸鈉、硫酸鈉和少量水存在下，可生成N，N-二甲基對甲苯胺，收率可達95%。此外，用磷酸酯與芳胺反應(yīng)也可以提高收率，高純度地得到N，N-二烷基芳胺，反應(yīng)式如下：

3ArNH2+2（RO）3PO3ArNR2+2H3PO4

芳磺酸酯作為強烷基化試劑也可以發(fā)生類似的反應(yīng)：

ArNH2+ROSO2OAr'ArNHR+Ar'SO3H

（4）環(huán)氧乙烷作烷基化試劑的N-烷基化法

環(huán)氧乙烷是一種活性很強的烷基化試劑，其分子具有三元環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)內(nèi)張力較大，非常容易開環(huán)，易與胺類發(fā)生加成反應(yīng)得到含有羥乙基的產(chǎn)物。例如：芳胺與環(huán)氧乙烷發(fā)生加成反應(yīng)，生成N-（β-羥乙基）芳胺，若再與一分子環(huán)氧乙烷作用，可進一步得到叔胺。

當(dāng)環(huán)氧乙烷與苯胺的摩爾比為0.5∶1，反應(yīng)溫度為65～70℃，并加入少量水時，生成的主要產(chǎn)物是N-（β-羥乙基）苯胺。如果使用稍大于2mol的環(huán)氧乙烷，并在120～140℃和0.5～0.6MPa壓力下進行反應(yīng)，則得到的主要是N，N-二（β-羥乙基）苯胺。

環(huán)氧乙烷活性較高，易與含活潑氫的化合物（如：水、醇、氨、胺、酚及羧酸等）發(fā)生加成反應(yīng)，堿性和酸性催化劑均能加速此類反應(yīng)。例如，N，N-二（β-羥乙基）芳胺與過量的環(huán)氧乙烷反應(yīng)，將生成N，N-二（β-羥乙基）芳胺衍生物。

氨或脂肪胺和環(huán)氧乙烷也能發(fā)生加成烷基化反應(yīng)，例如制備乙醇胺類化合物。

產(chǎn)物為三種乙醇胺的混合物。反應(yīng)時先將25%的氨水送入烷基化反應(yīng)器，然后緩慢通入汽化的環(huán)氧乙烷，反應(yīng)溫度為35～45℃，反應(yīng)后期，升溫至110℃以蒸除過量的氨，然后經(jīng)脫水、減壓蒸餾，收集不同沸程的三種乙醇胺產(chǎn)品。

乙醇胺是重要的精細化工原料，它們的脂肪酸脂可制成合成洗滌劑，乙醇胺也可用于凈化多種工業(yè)氣體，脫除氣體中的酸性雜質(zhì)（如SO2、CO2等）。乙醇胺堿性較弱，常用來配制肥皂、油膏等化妝品。此外，乙醇胺也常用于雜環(huán)化合物的合成。

環(huán)氧乙烷的沸點較低（10.7℃），其蒸氣與空氣的爆炸極限很寬（空氣體積分數(shù)3%～98%），所以，在通環(huán)氧乙烷之前，務(wù)必用惰性氣體置換出反應(yīng)器里的空氣，以確保生產(chǎn)安全。

（5）烯烴衍生物作烷基化試劑的N-烷基化法

烯烴衍生物與胺類也可以發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，此反應(yīng)是通過烯烴衍生物中的碳-碳雙鍵與氨基中的氫加成而完成的。常用的烯烴衍生物有丙烯腈和丙烯酸酯，其分別向胺類氮原子上引入氰乙基和羧酸酯基。

其產(chǎn)物均為合成染料、表面活性劑和醫(yī)藥的重要中間體。

丙烯腈與胺類反應(yīng)時，常要加入少量酸性催化劑。由于丙烯腈易發(fā)生聚合反應(yīng)，還需要加入少量阻聚劑（對苯二酚）。例如，苯胺與丙烯腈反應(yīng)，其摩爾比為1∶1.6時，在少量鹽酸催化下，在水介質(zhì)中回流，進行N-烷基化反應(yīng)，主要生成N-（β-氰乙基）苯胺；它們的摩爾比為1∶2.4，反應(yīng)溫度為130～150℃時，則主要生成N，N-二（β-氰乙基）芳胺。

CH3（CH2）17NH2+2CH2O+2HCOOHCH3（CH2）17N（CH3）2+2CO2+2H2O

當(dāng)丙烯腈和丙烯酸酯分子中含有較強吸電子基團—CN、—COOR時，會使其分子中β-碳原子上帶部分正電荷，從而有利于與胺類發(fā)生親電加成，生成N-烷基取代產(chǎn)物。

與鹵烷、環(huán)氧乙烷和硫酸酯相比，烯烴衍生物的烷化能力較弱。為提高反應(yīng)活性，常需加入酸性催化劑或堿性催化劑。酸性催化劑有乙酸、硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸等；堿性催化劑有三甲胺、三乙胺、吡啶等。需要指出的是，丙烯酸酯類的烷基化能力較丙烯腈為弱，故其反應(yīng)時需要更高的反應(yīng)條件。胺類與烯烴衍生物的加成反應(yīng)是一個連串反應(yīng)。

（6）醛或酮作烷基化試劑的N-烷基化法

醛或酮可與胺類發(fā)生縮合-還原型N-烷基化反應(yīng)，其通式如下：

反應(yīng)最初生成的是伯胺，如果醛、酮過量則可相續(xù)得到仲胺、叔胺。在縮合-還原型N-烷基化反應(yīng)中應(yīng)用最多的是甲醛水溶液。例如，脂肪族十八胺用甲醛和甲酸與之反應(yīng)可以生成N，N-二甲基十八烷胺。

CH3（CH2）17NH2+2CH2O+2HCOOHCH3（CH2）17N（CH3）2+2CO2+2H2O

反應(yīng)在常壓液相條件下進行。脂肪胺先溶于乙醇中，再加入甲酸水溶液，升溫至50～60℃，緩慢加入甲醛水溶液，再加熱至80℃，反應(yīng)完畢后，產(chǎn)物經(jīng)中和至強堿性，靜置分層，分出粗胺層，再經(jīng)減壓蒸餾得叔胺。此法的優(yōu)點是反應(yīng)條件溫和，易控制操作；缺點是需消耗大量甲酸，且對設(shè)備有腐蝕性。也可以在雷尼鎳存在下，用氫代替甲酸完成反應(yīng)，但這種加氫還原工藝需要采用耐壓設(shè)備。上述方法合成的含有長碳鏈的脂肪族叔胺是表面活性劑、紡織助劑等的重要中間體。

四、O-烷基化反應(yīng)

醇羥基或酚羥基中的氫被烷基所取代生成醚類化合物的反應(yīng)稱為O-烷基化反應(yīng)。反應(yīng)常用的O-烷基化試劑有活潑性較高的鹵代烷、酯、環(huán)氧乙烷等，也有活潑性較低的醇。O-烷基化反應(yīng)是親電取代反應(yīng)，能使羥基氧原子上電子云密度升高的結(jié)構(gòu)，其反應(yīng)活性也高；相反，使羥基氧原子上電子云密度降低的結(jié)構(gòu)，其反應(yīng)活性也低。可見，醇羥基的反應(yīng)活性通常較酚羥基的高。因酚羥基不夠活潑，所以需要使用活潑烷基化試劑，只有很少情況會使用醇類烷化劑。

1.鹵代烷作烷基化試劑的O-烷基化法

此類反應(yīng)非常容易進行，一般只要先將酚溶解于過量的氫氧化鈉水溶液中，使之形成酚鈉鹽，然后在適中的溫度下加入適量的鹵代烷，即可得到收率很高的產(chǎn)物。但當(dāng)使用沸點較低的鹵代烷進行烷基化時，則需要在高壓釜中進行反應(yīng)。例如，在高壓釜中加入氫氧化鈉水溶液和對苯二酚：壓入氯代甲烷（沸點-23.7℃）氣體，密封，逐漸升溫至120℃，壓力在0.39～0.59MPa之間，保溫3h，直到壓力下降至0.22～0.24MPa之間為止。處理后，產(chǎn)品對苯二甲醚的收率可達83%。反應(yīng)式如下：

在O-甲基化時，為避免使用高壓釜或為使反應(yīng)在溫和條件下進行，常改用碘甲烷（沸點42.5℃）或硫酸二甲酯作為烷基化試劑。

2.酯作烷基化試劑的O-烷基化法

硫酸酯及磺酸酯均是活潑性較高的烷化劑。它們的共同優(yōu)點是沸點高，因而可在高溫、常壓下進行反應(yīng)；缺點是價格較高。但對于產(chǎn)量小、價值高的產(chǎn)品常采用此類烷基化方法進行生產(chǎn)。特別是硫酸二甲酯的應(yīng)用最為廣泛。例如，在堿性催化劑存在下，硫酸酯與酚、醇在室溫下能順利進行反應(yīng)，并以很高的產(chǎn)率生成醚。

用硫酸二乙酯作烷基化試劑時，可不需要堿催化劑；且醇、酚分子中含有羰基、氰基、羥基及硝基時，對反應(yīng)均不會產(chǎn)生不良影響。

除上述硫酸酯和磺酸酯等無機酸酯外，還可以用原甲酸酯、草酸二烷酯、羧酸酯（有機酸酯）等作烷基化試劑。例如：

3.環(huán)氧乙烷作烷基化試劑的O-烷基化法

醇或酚用環(huán)氧乙烷的O-烷基化是在醇羥基或酚羥基的氧原子上引入羥乙基。這類反應(yīng)可在酸或堿催化劑作用下完成。但生成的產(chǎn)物往往不同。

由低碳醇（C1～C6）與環(huán)氧乙烷作用可生成各種乙二醇醚，這些產(chǎn)品都是重要的溶劑。可根據(jù)市場需求調(diào)整醇和環(huán)氧乙烷的摩爾比來控制產(chǎn)物組成。反應(yīng)常用的催化劑是：BF3-乙醚或烷基鋁。

高級脂肪醇或烷基酚與環(huán)氧乙烷加成可生成聚醚類產(chǎn)物，它們均是重要的非離子表面活性劑，反應(yīng)一般用堿催化。由于各種羥乙基化產(chǎn)品的沸點都很高，不宜用減壓蒸餾法分離，因此，為保證產(chǎn)品質(zhì)量、控制產(chǎn)品的分子量分布在適當(dāng)范圍，就必須優(yōu)選反應(yīng)條件。例如，用十二醇為原料，通過控制環(huán)氧乙烷的用量可以控制聚合度為20～22的聚醚生成。產(chǎn)品是一種優(yōu)良的非離子型表面活性劑，商品名為乳化劑O或均染劑O。

將辛基酚與其質(zhì)量分數(shù)為1%的氫氧化鈉水溶液混合，真空脫水，氮氣置換，于160～180℃通入環(huán)氧乙烷，經(jīng)中和、漂白處理，得到聚醚產(chǎn)品。其商品名為OP型乳化劑。

五、相轉(zhuǎn)移烷基化反應(yīng)

在烷基化反應(yīng)中，除了芳環(huán)上的C-烷基化反應(yīng)是親電取代反應(yīng)外，N-烷基化、O-烷基化反應(yīng)在反應(yīng)機理上均屬于親核取代反應(yīng)。親核取代反應(yīng)首先要求親核試劑（NuH）中的活潑氫原子與堿性試劑作用以形成相應(yīng)的負離子（Nu-），隨后，向烴化劑作親核進攻。為避免發(fā)生酸堿平衡而使Nu-濃度降低，大多數(shù)反應(yīng)要求在無水條件下進行，但當(dāng)采用無水的質(zhì)子極性溶劑時，其能與Nu-發(fā)生溶劑化，使Nu-活性降低。若采用非質(zhì)子極性溶劑，雖然能克服溶劑化，使Nu-活性提高，但這些溶劑的使用存在價格高、毒性大、不易回收、后處理煩瑣及環(huán)境污染等問題。相轉(zhuǎn)移催化烷基化技術(shù)則能很好地解決這些問題。相轉(zhuǎn)移催化烷基化技術(shù)有以下優(yōu)點：既可克服溶劑化反應(yīng)、不需要無水操作，又可以取得如同采用非質(zhì)子極性溶劑的效果；通常后處理較為簡便、容易；也可以用金屬氫氧化物水溶液代替醇鈉、氨基鈉、氫化鈉或金屬鈉，這在工業(yè)生成上是非常有利的，它可降低反應(yīng)溫度、改變反應(yīng)選擇性，通過抑制劑反應(yīng)來提高收率。下面將簡要介紹相轉(zhuǎn)移催化烷基化技術(shù)。

1.相轉(zhuǎn)移催化C-烷基化

由于碳負離子的烷基化在合成中起到很重要的作用，因此，它是C-烷基化反應(yīng)中研究最早和最多的反應(yīng)之一。例如，乙腈在季銨鹽催化下進行烷基化反應(yīng)。

又如：醛、酮類化合物采用相轉(zhuǎn)移催化劑，可以順利地進行α-碳的烷基化反應(yīng)。

合成抗癲癇藥物并戊酸鈉時，可采用TBAB[注]催化進行C-烷基化反應(yīng)。

2.相轉(zhuǎn)移催化N-烷基化

吲哚和溴芐在季銨鹽的催化下，可以高收率的得到N-芐基化產(chǎn)物。

此反應(yīng)在無相轉(zhuǎn)移催化劑存在時不能進行。

抗精神病藥氯丙嗪的合成也采用了相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。

1，8-萘內(nèi)酰亞胺，因分子中羰基的吸電子效應(yīng)，使氮原子上的氫具有一定的酸性，很難N-烷基化，即使在非質(zhì)子極性溶劑中或是在含吡啶的堿性溶劑中反應(yīng)速率也很慢，且收率很低。但1，8-萘內(nèi)酰亞胺易與氫氧化鈉或碳酸鈉形成鈉鹽。

它易被相轉(zhuǎn)移催化劑萃取到有機相中，而在溫和的條件下與溴乙烷或氯芐反應(yīng)。若用氯丙腈為烷基化劑，為避免其水解，需要使用無水碳酸鈉，并選擇使用能使鈉離子溶劑化的溶劑（如N-甲基-2-吡咯烷酮），以利于1，8-萘內(nèi)酰亞胺負離子被季銨正離子帶入有機相而發(fā)生固液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。

3.相轉(zhuǎn)移催化O-烷基化

在堿性溶液中正丁醇用氯化芐O-烷基化，相轉(zhuǎn)移催化劑的使用與否，導(dǎo)致反應(yīng)收率相差很大。

活性較低的醇不能直接與硫酸二甲酯反應(yīng)得到醚，使用醇鈉也較困難，加入相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)則可順利完成。

相轉(zhuǎn)移烴化用于酚類O-烷基化，也有良好的效果。例如：