第一節　烷基化反應基礎知識介紹

把烴基引入有機化合物分子中碳、氮、氧等原子上的反應稱為烷基化反應，又叫烴化反應。所引入的烴基可以是烷基、烯基、芳基等。其中以引入烷基（如甲基、乙基、異丙基等）最為重要。廣義的烷基化反應還應包括引入各種連有官能團的烴基，如—CH2COOH、—CH2OH、—CH2Cl、—CH2CH2Cl等。

烴基化反應在精細有機合成中占有非常重要的地位，應用也非常廣泛，經其合成的產品涉及多個領域，最早的烷基化是芳烴在催化劑的作用下，用鹵代烴、烯烴等烷基化試劑直接將烷基引入到芳環的碳原子上，即所謂C-烷基化，運用傅-克烷基化得以實現。利用該反應所合成的苯乙烯、乙苯、異丙苯、十二烷基苯等烴基苯，是塑料、醫藥、溶劑、合成洗滌劑的重要原料；通過烷基化反應合成的醚類、烷基胺是極為主要的有機合成中間體，有些烷基化產品本身就是藥物、染料、香料、催化劑、表面活性劑等功能性產品。如環氧化物烷基化（O-烷基化）可制得重要的聚乙二醇型非離子型表面活性劑，采用鹵代烴烷基化試劑進行胺或氨的烷基化（N-烷基化）合成的季銨鹽是重要的陽離子型表面活性劑、相轉移催化劑、殺菌劑等。

例如，烷基酚聚氧乙烯醚是用途極為廣泛的非離子表面活性劑（TX-10、OP-10），其可由C-烷基化及O-烷基化反應得以實現：

又如，消毒防腐劑度米芬的合成，也采用了烷基化反應：

一、烷基化反應的類型

精細有機合成中經烷基化反應可將不同的烷基引入到結構不同的化合物分子中，所得到的烷基化產物種類與數量眾多，結構繁簡不一，但從反應的結果來看，它們都是由通過下述三類反應來制備的。

1. C-烷基化反應

在催化劑作用下向芳環的碳原子上引入烷基，得到取代烷基芳烴的反應。如烷基苯的制備反應：

2. N-烷基化反應

向氨或胺類（脂肪胺、芳香胺）氨基中的氮原子上引入烷基，生成烷基取代胺類（伯胺、仲胺、叔胺、季胺）的反應。如N，N-二甲基苯胺的制備反應：

3. O-烷基化反應

向醇羥基或酚羥基的氧原子上引入烷基，生成醚類化合物的反應。如壬基酚聚氧乙烯醚的制備：

二、芳環上的C-烷基化反應

芳環上的C-烷基化反應是在催化劑作用下直接向芳環碳原子上引入烷基的反應。這類反應最初是在1877年由法國巴黎大學化學家Friedel和美國化學家Crafts兩人共同發現的，故也稱為傅-克（Friedel-Crafts）反應，利用這類烷基化反應可以合成一系列烷基取代芳烴，其在精細有機合成中有著重要意義。

1.烷基化試劑

C-烷基化試劑主要有鹵代烷、烯烴、醇類以及醛、酮類等。

（1）鹵代烷

鹵代烷（R—X）是常用的烷基化試劑，不同的鹵素原子以及不同的烷基結構，對鹵代烷的烷基化反應影響很大。當鹵代烷中烷基相同而鹵素原子不同時，其反應活性次序為：

RI>RBr>RCl

當鹵代烴中鹵素原子相同，而烷基不同時，反應活性次序為：

當然，并不是所有的鹵代烴都能進行烷基化反應，鹵代芳烴（如氯苯、溴苯等）由于連接在芳環上的鹵原子受到共軛效應穩定作用的影響，反應活性較低，不能進行烷基化反應。

（2）烯烴

烯烴是另一類常用的烷基化試劑。由于烯烴是各類烷基化試劑中合成成本最低、來源最廣的原料，故廣泛應用于芳烴、芳胺和酚類的C-烷基化。常用的烯烴有：乙烯、丙烯、異丁烯，以及一些長鏈α-烯烴。它們是合成乙苯、異丙苯、長鏈烷基苯等產品最合理的烷基化試劑。

（3）醇、醛和酮

它們都是較弱的烷基化試劑。醛、酮常用于二芳基或三芳基甲烷衍生物的制取。醇類和鹵代烷除在活性上有差別外，都特別適合小噸位的精細化學品生產。常在引入較為復雜的烷基時使用。

2.催化劑

芳香族化合物的C-烷基化反應最初用的催化劑是三氯化鋁。后來，研究證明，其他許多路易斯酸、質子酸具有良好的烷基化催化能力。目前，工業上使用的主要就是路易斯酸和質子酸這兩大類催化劑。

（1）路易斯酸

主要是金屬鹵化物，其中常用的是AlCl3。其他的金屬鹵化物催化活性如下：

AlCl3>FeCl3>SbCl5>SnCl4>BF3>TiCl4>ZnCl2

路易斯酸催化劑分子的共同特點是都有一個缺電子的中心原子。如AlCl3分子中的鋁原子只有6個外層電子，能夠接受電子形成帶負電荷的堿性試劑，同時也是活潑的親核質點。

無水三氯化鋁是傅-克烷基化反應中使用最廣泛的催化劑，它是由金屬鋁或氧化鋁和焦炭在高溫下與氯氣作用制得的。為使用方便，常制成粉狀或顆粒狀固體。其熔點為192℃，但在180℃時就開始升華。無水三氯化鋁能溶于液態鹵代烷中，使鹵代烷生成烷基正離子（R+），也能溶于許多供電子型溶劑中形成配合物，此類溶劑有SO2、CS2、硝基苯、二氯乙烷等。

工業上生產烷基苯時，催化劑常用AlCl3-HCl配合物溶液，它由無水三氯化鋁、多烷基苯和微量水配制而成，因其顏色較深，俗稱“紅油”。它不溶于烷基化生成物，反應后經分離可循環使用。使用這種催化劑比直接使用三氯化鋁要好，副反應少、易回收。非常適合大規模連續烷基化生產工業過程。只要不斷補充少量三氯化鋁就能保持穩定的催化活性。

用鹵代烴作烷化劑時，也可以直接用金屬鋁作催化劑，因為在烷基化反應中生成的氯化氫能與金屬鋁作用生成三氯化鋁配合物。因此，在分批操作時常用鋁絲；在連續操作時用鋁錠或鋁球。

無水三氯化鋁能與氯化鈉形成復鹽，如AlCl3·NaCl，其熔點為185℃，在140℃開始流體化。若需要較高的溫度（140～250℃）而又無合適的溶劑時，可使用這樣的復鹽，它既是催化劑又是反應介質。

采用無水三氯化鋁作催化劑的優點是價廉易得、催化活性好；缺點是有大量的鋁鹽廢液產生，有時由于副反應的發生而不適合活潑芳烴（酚類、胺類）的烷基化。

無水三氯化鋁具有很強的吸水性，遇水會立即分解放出氯化氫和大量的熱，嚴重時甚至會引起爆炸。遇空氣時也會吸收空氣中的水分而分解，并放出氯化氫，同時結塊并失去催化活性。

AlCl3+3H2OAl（OH）3+3HCl

因此，無水三氯化鋁應裝在隔絕空氣和耐腐蝕的密封容器中，使用時也要注意保持干燥，并要求其他原料和溶劑以及反應容器都是干燥無水的。

（2）質子酸

其中主要是氫氟酸、硫酸和磷酸，其催化活性次序如下：

HF>H2SO4>P2O5>H3PO4、陽離子交換樹脂

無水氟化氫的活性很高，常溫下就能使烯烴和苯發生反應。氟化氫沸點為19.5℃，與有機物的相溶性較差，所以烷基化時需要注意擴大相接觸面積。反應后氟化氫可與有機物分層而回收。殘留在有機物中的少量氟化氫可以加熱蒸出。這樣便可以使氟化氫循環利用，消耗損失較小。采用氟化氫作催化劑，不易引起副反應。因此，當使用其他催化劑伴有副反應時，改用氟化氫會取得較好的效果。但氟化氫遇水后具有強腐蝕性，其價格較貴，因而限制了它的應用。目前在工業上主要用于十二烷基苯的合成。

以烯烴、醇、醛和酮為烷基化試劑時，廣泛應用硫酸作為催化劑。采用硫酸作催化劑時，必須特別注意選擇適宜的硫酸濃度。因為當硫酸濃度選擇不當時，可能會發生芳烴的磺化、烷化劑聚合、酯化、脫水和氧化等副反應。例如，對于丙烯要用90%以上的硫酸，乙烯要用98%的硫酸，即便如此，這種濃度的硫酸也足以引起苯和烷基苯的磺化反應，因此苯用乙烯進行乙基化時不能采用硫酸作催化劑。

磷酸是較緩和的催化劑，無水磷酸（H3PO4）在高溫時能脫水變成焦磷酸。

2H3PO4 H4P2O7+H2O

工業上使用的磷酸催化劑多是將磷酸沉積在硅藻土、硅膠或沸石載體上，制成固體磷酸催化劑，常用于烯烴的氣相催化烷基化。由于磷酸的價格比三氯化鋁、硫酸貴得多，因此限制了磷酸的廣泛應用。

陽離子交換樹脂也可以作為烷基化反應的催化劑，其中最重要的是苯乙烯﹣二乙烯基苯共聚物的磺化物。它是烯烴、鹵烷或醇進行苯酚烷基化反應的有效催化劑。優點是副反應少，陽離子交換樹脂通常不與任何反應物或產物形成配合物，所以反應后可用過濾的方法回收，再循環使用；缺點是使用溫度不高，芳烴類有機物能使陽離子交換樹脂發生溶脹，且樹脂催化劑一旦失活后難以再生。

此外，還有一些其他類型的催化劑，如酸性氧化物、分子篩、有機鋁等。酸性氧化物如SiO2-Al2O3也可以作為烷基化催化劑。烷基鋁是用烯烴作烷基化試劑時的一種催化劑，其中鋁原子是缺電子的，對于它的催化作用還不十分清楚。酚鋁[Al（OC6H5）3]是苯酚鄰位烷基化的催化劑，它是由鋁屑在苯酚中加熱而制得的。苯胺鋁[Al（NHC6H5）3]是苯胺鄰位烷基化催化劑，是由鋁屑在苯胺中加熱而制得的。此外，也可以用脂肪族的烷基鋁（R3Al）或烷基氯化鋁（AlR2Cl）作催化劑，但其中的烷基必須要與引入的烷基相同。

3. C-烷基化反應歷程

芳環上的烷基化反應都屬于親電取代反應。催化劑大多是路易斯酸、質子酸或酸性氧化物，催化劑的作用是使烷化劑強烈極化，以轉變成為活潑的親電質點。

（1）用烯烴烷基化的反應歷程

烯烴常用質子酸進行催化，質子先加成到烯烴分子上形成活潑的親核質點——碳正離子：

用三氯化鋁作催化劑時，還必須有少量助催化劑HCl存在，AlCl3先與HCl作用生成配合物，該配合物與烯烴反應形成活潑的碳正離子：

活潑碳正離子與芳烴形成σ配合物，再進一步脫去質子生成芳烴的取代產物烷基苯：

在上述親電質點（碳正離子）的形成過程中，H+總是加到含氫原子較少的烯烴碳原子上，遵循馬爾可夫尼可夫規則，以得到穩定的碳正離子。

（2）用鹵烷烷化的反應歷程

路易斯酸催化劑三氯化鋁能使鹵烷極化，形成分子配合物、離子配合物或離子對三種形式：

以何種形式參加后繼反應主要視鹵代烴結構。我們知道碳正離子的穩定性順序為：

因此，伯鹵代烷不易形成碳正離子，一般以分子配合物形式參與反應；而在叔鹵代烷、烯丙基鹵、芐基鹵分子中，因存在σ-π超共軛效應或p-π共軛效應，比較容易生成穩定的碳正離子，常以離子對的形式參與反應。仲鹵代烷則常以離子配合物的形式參與反應。

（3）用醇烷基化的反應歷程

當以質子酸作催化劑時，醇先被質子化，然后解離為烷基正離子和水。

如用無水三氯化鋁作為催化劑，則因醇烷基化生成的水會分解三氯化鋁，所以需要用與醇等摩爾量的催化劑三氯化鋁催化反應。

烷基化反應的活潑質點是按下列途徑生成的。

（4）用醛烷基化、酮烷基化的反應歷程

對于此類反應，催化劑常用質子酸。醛、酮首先被質子化得到活潑親電質點，與芳烴加成得產物醇；其產物醇再按醇烷基化的反應歷程與芳烴反應，得到二芳基甲烷類產物。

4.芳環上C-烷基化反應的特點

C-烷基化反應既是連串反應又是可逆反應，而且引入烷基正離子會發生重排，生成更為穩定的碳正離子，使生成的烷基苯趨于支鏈化。這是芳環上C-烷基化反應的三個特征。

（1）C-烷基化反應是連串反應

由于烷基是供電子基團，芳環上引入烷基后因電子云密度增加而比原先的芳烴反應物更加活潑，有利于其進一步與烷基化試劑反應生成二取代烷基芳烴，甚至生成多烷基芳烴。但隨著烷基數目增多，空間效應會阻止烷基的進一步引入，使反應速率降低。因此，連串反應的速率是加快還是減慢，視兩種效應的相對強弱而定，且與所用催化劑有關。一般說來，單烷基苯的烷基化速率比苯快，當苯環上取代基的數目逐步增多時，空間效應的影響就會顯現出來，實際上，四元以上取代烷基苯的生成是很少的。為了控制烷基苯和多烷基苯的生成量，必選擇適宜的反應條件和催化劑。其中最重要的方法是控制反應原料和烷基化試劑的摩爾比，實際生產中常使苯過量較多，反應后再將苯加以回收，循環使用。

（2）C-烷基化反應是可逆反應

烷基苯在強酸催化劑存在下能發生烷基的歧化和轉移，即苯環上的烷基可以從一個苯環上轉移到另一個苯環上，或從一個位置轉移到另一個位置上，如：

當苯量不足時，有利于二烷基或多烷基苯的生成；苯過量時，則有利于發生烷基轉移，使多烷基苯向單烷基苯轉化。因此，在制備單烷基苯時，可利用這一特點使副產物多烷基苯減少，并增加單烷基苯的總收率。

C-烷基化反應的可逆性也可由烷基的給電子特性加以解釋。給電子的烷基連于苯環，使芳環上的電子云密度增加，特別是與烷基相連的那個芳環碳原子上的電子云密度增加更多，H+進攻此位置比較易容，轉化為σ配合物，其可進一步脫除R+而轉變為起始反應物。

（3）烷基正離子能發生重排

C-烷基化反應中的親電質點烷基正離子會重排成較穩定的碳正離子。如用正丙基氯在無水三氯化鋁作催化劑時與苯反應，得到的正丙苯只有30%，而異丙苯卻高達70%。這是因為反應過程中生成的CH3CH2CH2 +會發生重排形成更加穩定的CH3CH+CH3。

因此，上述烷基化反應生成的是兩者的混合物。

當用碳鏈更長的鹵代烴或烯烴與苯進行烷基化反應時，烷基正離子的重排現象更加突出，生成的產物異構體種類也增多，但支鏈烷基苯的趨勢不變。

5. C-烷基化方法

（1）烯烴作烷基化試劑的C-烷基化法

在C-烷基化反應中，烯烴是最便宜和活潑的烷化劑，被廣泛應用于芳烴（芳胺、酚類）的C-烷基化反應上，常用的烯烴有乙烯、丙烯以及長鏈α-烯烴，用于大規模地工業化生產乙苯、異丙苯和高級烷基苯。由于烯烴反應活性較高，在發生C-烷基化反應的同時，還會發生聚合、異構化和成脂等副反應，因此，在烷基化時應控制好反應條件，以減少副反應的發生。工業上廣泛采用的烷基化方法有液相法和氣相法兩類。液相法的特點是，用液態催化劑、液態苯和氣相（乙烯、丙烯）或液相烷化劑在反應器內完成C-烷基化反應；氣相法的特點是，使用氣態苯和氣態烷化劑，在一定的溫度和壓力條件下，通過固體酸催化劑，在反應器內完成C-烷基化反應。液相法所用的催化劑是路易斯酸和質子酸；氣相法所用的催化劑為磷酸-硅藻土、BF3-γ-Al2O3等。

（2）鹵代烷作烷基化試劑的C-烷基化法

鹵代烷是活潑的C-烷基化試劑，工業上常使用的是氯代烷。如苯系物與氯代高級烷烴在三氯化鋁催化下可得到高級烷基苯。此類反應常采用液相法，與用烯烴作為烷基化試劑不同，在生成烷基芳烴的同時，反應會放出氯化氫。工業上利用這一點，將鋁錠或鋁球放入烷基化塔內，就地生成催化劑三氯化鋁，而不再直接使用價格較高的無水三氯化鋁。由于水分會分解破壞三氯化鋁或配合物催化劑，不僅鋁錠消耗量大，還易造成管道堵塞，出現生產事故，因此，進入烷基化塔的氯烷和苯都要預先經過干燥處理。將處理后的氯烷和苯按摩爾比為1∶5的比例從底部送入烷基化塔（2～3只串聯），在55～70℃完成反應。烷基化液由塔頂上部溢流出塔，經冷卻和靜置分層，配合物催化劑送回烷基化塔內，烷基化液夾帶的少量催化劑經洗滌、脫苯和精餾，才能得到合乎要求的精制烷基苯。反應生成的大量氯化氫由烷基化塔頂部經石墨冷卻器回收苯后排至氯化氫吸收系統制成鹽酸。因反應系統中有微量水存在，其腐蝕性極強，所流經的管道和設備均應作防腐處理，一般采用搪瓷、搪玻璃或其他耐腐蝕材料襯里。為防止氯化氫氣體外逸，相關設備可以在微負壓條件下進行操作。

（3）醇、醛和酮作烷基化試劑的C-烷基化法

它們均是反應能力相對較弱的烷基化試劑，僅使用于活潑芳烴的C-烷基化。如苯、萘、酚和芳胺等，常用催化劑有路易斯酸和質子酸，如三氯化鋁、氯化鋅、硫酸、磷酸。用醇、醛、酮等烷化劑進行C-烷基化反應時，其共同特點是均有水生成。

在酸性條件下，用醇對芳胺進行基烷化時，如果條件溫和，則烷基首先取代氮原子上的氫原子，發生N-烷基化反應。

若將反應溫度升高，則氮原子上的烷基將轉移到芳環的碳原子上，并主要生成對位烷基芳胺。

萘與正丁醇和發煙硫酸可以同時發生C-烷基化和磺化反應。

生成的二丁基萘磺酸即為滲透劑BX，俗稱拉開粉，為紡織印染工業中大量使用的滲透劑，還可以在合成橡膠生產中用作乳化劑。

用脂肪醛和芳烴衍生物進行的C-烷基化反應可制得對稱的二芳基甲烷衍生物。如過量苯胺與甲醛在濃鹽酸中反應，可制得4，4'-二氨基-二苯甲烷。

該產品是合成偶氮染料的重氮組分，又是制造壓敏染料的中間體，還可以作為聚氨酯樹脂的單體。

2-萘磺酸在稀硫酸中與甲醛反應，其產物為擴散劑N，是重要的紡織印染助劑。

用芳醛與活潑的芳烴衍生物進行烷基化反應，可制得三芳基甲烷衍生物。

苯酚與丙酮在酸催化下，得到2，2-雙（對羥基苯基）丙烷，俗稱雙酚A。

產物雙酚A是制備新型高分子材料環氧樹脂、聚碳酸酯以及聚砜等的主要原料，也可以用于涂料、抗氧化劑和增塑劑等的制備，用途非常廣泛。

工業上常用硫酸、鹽酸或陽離子交換樹脂為催化劑完成此類反應。前兩種無機酸雖然催化反應活性很高，但對設備腐蝕嚴重，且產生大量含酸、酚的廢水，污染極大。陽離子交換樹脂法則具有處理簡單、腐蝕性小、環保經濟的特點，同時對設備材質要求低。而樹脂還有可以重復使用、壽命較長等優點。

三、N-烷基化反應

（1）醇和醚作烷基化試劑的N-烷基化法

用醇和醚作烷基化試劑時，其烷基化能力較弱，所以反應需要在較強烈的條件下才能進行。但某些低級醇（甲醇、乙醇）因價廉易得、供應量大，工業上常用其作為活潑胺類的烷化劑。

醇烷基化常用強酸（濃硫酸）作催化劑。其催化作用是將醇質子化，進而脫水得到活潑的烷基正離子R+。R+與胺氮原子上的孤對電子形成中間配合物，中間配合物脫去質子形成產物。

可見胺類用醇烷化是一個親電取代反應。胺的堿性越強，反應越易進行。因烷基是供電子基團，烷基的引入會使胺的活性提高，所以N-烷基化反應是連串反應，同時又是可逆反應。對于芳胺，環上帶有供電子基時，芳胺易發生烷基化；而環上帶有吸電子基時，烷基化反應較難進行。由此可知，N-烷基化產物是伯胺、仲胺和叔胺的混合物。綜上所述，要得到目的產物必須采用適宜的N-烷基化方法。

苯胺進行甲基化時，若目的產物是一烷基化的仲胺，則醇的用量僅稍大于理論值；若目的產物是二烷基化的叔胺，則醇的用量約為理論值的140%～160%。即使如此，在制備仲胺時，得到的仍然是伯胺、仲胺和叔胺的混合物。用醇烷化時，1mol胺用強酸催化劑0.05～0.3mol，反應溫度約為200℃，不宜過高，否則有利于芳環上的C-烷基化反應。

苯胺甲基化反應完畢后，物料用氫氧化鈉中和，分出N，N-二甲基苯胺油層。再從剩余水層中蒸出過量甲醇，然后再在170～180℃、壓力0.8～1.0MPa下使季銨堿水解轉化為叔胺。

胺類用醇進行烷基化除了上述方法外，對易于汽化的醇和胺，反應還可以用氣相方法，一般是使胺和醇的蒸氣在280～500℃左右的高溫下，通過氧化物催化劑（如Al2O3、TiO2、SiO2等）。例如，工業上大規模生產甲胺就是由氨和甲醇氣相烷基化反應制得的。

烷基化反應并不停留在一甲胺階段，同時還得到二甲胺、三甲胺的混合物。其中二甲胺的用途最廣，一甲胺需求量次之。為了減少三甲胺的生成，烷基化反應時，一般取氨與甲醇的摩爾比大于1，使氨過量，再加適量的水和循環三甲胺（可與水進行逆向分解反應），使烷基化反應向一烷基化和二烷基化轉移。例如，在500℃，NH3∶CH3OH=2.4∶1（摩爾比），反應后的產物組成為一甲胺54%、二甲胺26%、三甲胺20%。工業上三種甲胺的產品是濃度為40%的水溶液。一甲胺和二甲胺為制造醫藥、農藥、染料、炸藥、表面活性劑、橡膠硫化促進劑和溶劑等的原料。三甲胺可用于制造離子交換樹脂、飼料添加劑及植物激素等。

甲醚是合成甲醇時的副產品，也可以用作烷基化試劑，其反應式如下：

該烷基化反應可在氣相中進行。使用醚類烷化劑的優點是反應溫度可以較使用醇類的低。

（2）鹵代烷作烷基化試劑的N-烷基化法

鹵代烷作N-烷基化的烷基化試劑時，反應活性較醇要強。當需要引入長碳鏈的烷基時，由于醇類的反應活性隨碳鏈的增長而減弱，此時則需要使用鹵代烷作為烷基化試劑。此外，對于活潑性較低的胺類，如芳胺的磺酸或硝基衍生物，為提高反應活性，也要求采用鹵烷作為烷基化試劑。鹵代烷的活性次序為：RI>RBr>RCl；脂肪族>芳香族；短鏈>長鏈。

用鹵代烷進行的N-烷基化反應是不可逆的，因反應中有氯化氫氣體放出。此外，反應放出的氯化氫會與胺反應生成鹽，銨鹽失去了氮原子上的孤電子對，N-烷基化反應則難以進行。工業上為了使反應順利進行，常向反應系統中加入一定量的堿（如氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈣等）作為縛酸劑用以中和鹵化氫。

鹵代烷的烷基化反應可以在水介質中進行，若鹵代烷的沸點較低（一氯甲烷、溴乙烷），反應要在高壓釜中進行。烷基化反應生成的大多為仲胺和叔胺的混合物，為了制備仲胺，則必須使用大為過量的伯胺，以抑制叔胺的生成。有時還需要用特殊的方法來抑制二烷化副反應。例如：由苯胺與氯乙酸制苯基氨基乙酸時，除了要使用不足量的氯乙酸外，在水介質中還要加入氫氧化亞鐵，使苯基氨基乙酸以亞鐵鹽形式析出，以避免進一步二烷基化。然后將亞鐵鹽濾餅用氫氧化鈉水溶液處理，使之轉變成可溶性鈉鹽。

C6H5NH2+2ClCH2OOH+Fe（OH）2+2NaOH（C6H5NHCH2COO）2Fe↓+2NaCl+2H2O

制備N，N-二乙基芳胺可使用定量的苯胺和氯乙烷，加入到裝有氫氧化鈉溶液的高壓釜中，升溫至120℃，當壓力為1.2MPa時，靠反應熱可自行升溫至210～230℃、壓力4.5～5.5MPa，反應3h，即可完成烷基化反應。

長鏈鹵代烴與胺類反應也能制取仲胺、叔胺。如用長碳鏈氯代烷可使二甲胺烷基化，制得叔胺。

反應生成的鹵化氫可用氫氧化鈉中和。

（3）酯作烷基化試劑的N-烷基化法

硫酸酯、磷酸酯和芳磺酸酯都是活性很強的烷基化試劑，其沸點較高，反應可在常壓下進行。因酯類價格比醇類和鹵代烷都要高，所以實際應用受到限制。硫酸酯與胺類烷基化反應通式如下：

R'NH2+ROSO2ORR'NHR+ROSO2H

R'NH2+ROSO2ONaR'NHR+NaHSO4

硫酸中性酯易給出其所含的第一個烷基，而給出第二個烷基則較為困難。常用的試劑是硫酸二甲酯，但其毒性極大，可通過呼吸道及皮膚進入人體，使用時應當格外小心。用硫酸酯烷化時，常需要加堿中和生成的酸，以便提高其給出烷基正離子的能力。例如用對甲苯胺與硫酸二甲酯于50～60℃時，在碳酸鈉、硫酸鈉和少量水存在下，可生成N，N-二甲基對甲苯胺，收率可達95%。此外，用磷酸酯與芳胺反應也可以提高收率，高純度地得到N，N-二烷基芳胺，反應式如下：

3ArNH2+2（RO）3PO3ArNR2+2H3PO4

芳磺酸酯作為強烷基化試劑也可以發生類似的反應：

ArNH2+ROSO2OAr'ArNHR+Ar'SO3H

（4）環氧乙烷作烷基化試劑的N-烷基化法

環氧乙烷是一種活性很強的烷基化試劑，其分子具有三元環結構，環內張力較大，非常容易開環，易與胺類發生加成反應得到含有羥乙基的產物。例如：芳胺與環氧乙烷發生加成反應，生成N-（β-羥乙基）芳胺，若再與一分子環氧乙烷作用，可進一步得到叔胺。

當環氧乙烷與苯胺的摩爾比為0.5∶1，反應溫度為65～70℃，并加入少量水時，生成的主要產物是N-（β-羥乙基）苯胺。如果使用稍大于2mol的環氧乙烷，并在120～140℃和0.5～0.6MPa壓力下進行反應，則得到的主要是N，N-二（β-羥乙基）苯胺。

環氧乙烷活性較高，易與含活潑氫的化合物（如：水、醇、氨、胺、酚及羧酸等）發生加成反應，堿性和酸性催化劑均能加速此類反應。例如，N，N-二（β-羥乙基）芳胺與過量的環氧乙烷反應，將生成N，N-二（β-羥乙基）芳胺衍生物。

氨或脂肪胺和環氧乙烷也能發生加成烷基化反應，例如制備乙醇胺類化合物。

產物為三種乙醇胺的混合物。反應時先將25%的氨水送入烷基化反應器，然后緩慢通入汽化的環氧乙烷，反應溫度為35～45℃，反應后期，升溫至110℃以蒸除過量的氨，然后經脫水、減壓蒸餾，收集不同沸程的三種乙醇胺產品。

乙醇胺是重要的精細化工原料，它們的脂肪酸脂可制成合成洗滌劑，乙醇胺也可用于凈化多種工業氣體，脫除氣體中的酸性雜質（如SO2、CO2等）。乙醇胺堿性較弱，常用來配制肥皂、油膏等化妝品。此外，乙醇胺也常用于雜環化合物的合成。

環氧乙烷的沸點較低（10.7℃），其蒸氣與空氣的爆炸極限很寬（空氣體積分數3%～98%），所以，在通環氧乙烷之前，務必用惰性氣體置換出反應器里的空氣，以確保生產安全。

（5）烯烴衍生物作烷基化試劑的N-烷基化法

烯烴衍生物與胺類也可以發生N-烷基化反應，此反應是通過烯烴衍生物中的碳-碳雙鍵與氨基中的氫加成而完成的。常用的烯烴衍生物有丙烯腈和丙烯酸酯，其分別向胺類氮原子上引入氰乙基和羧酸酯基。

其產物均為合成染料、表面活性劑和醫藥的重要中間體。

丙烯腈與胺類反應時，常要加入少量酸性催化劑。由于丙烯腈易發生聚合反應，還需要加入少量阻聚劑（對苯二酚）。例如，苯胺與丙烯腈反應，其摩爾比為1∶1.6時，在少量鹽酸催化下，在水介質中回流，進行N-烷基化反應，主要生成N-（β-氰乙基）苯胺；它們的摩爾比為1∶2.4，反應溫度為130～150℃時，則主要生成N，N-二（β-氰乙基）芳胺。

CH3（CH2）17NH2+2CH2O+2HCOOHCH3（CH2）17N（CH3）2+2CO2+2H2O

當丙烯腈和丙烯酸酯分子中含有較強吸電子基團—CN、—COOR時，會使其分子中β-碳原子上帶部分正電荷，從而有利于與胺類發生親電加成，生成N-烷基取代產物。

與鹵烷、環氧乙烷和硫酸酯相比，烯烴衍生物的烷化能力較弱。為提高反應活性，常需加入酸性催化劑或堿性催化劑。酸性催化劑有乙酸、硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸等；堿性催化劑有三甲胺、三乙胺、吡啶等。需要指出的是，丙烯酸酯類的烷基化能力較丙烯腈為弱，故其反應時需要更高的反應條件。胺類與烯烴衍生物的加成反應是一個連串反應。

（6）醛或酮作烷基化試劑的N-烷基化法

醛或酮可與胺類發生縮合-還原型N-烷基化反應，其通式如下：

反應最初生成的是伯胺，如果醛、酮過量則可相續得到仲胺、叔胺。在縮合-還原型N-烷基化反應中應用最多的是甲醛水溶液。例如，脂肪族十八胺用甲醛和甲酸與之反應可以生成N，N-二甲基十八烷胺。

CH3（CH2）17NH2+2CH2O+2HCOOHCH3（CH2）17N（CH3）2+2CO2+2H2O

反應在常壓液相條件下進行。脂肪胺先溶于乙醇中，再加入甲酸水溶液，升溫至50～60℃，緩慢加入甲醛水溶液，再加熱至80℃，反應完畢后，產物經中和至強堿性，靜置分層，分出粗胺層，再經減壓蒸餾得叔胺。此法的優點是反應條件溫和，易控制操作；缺點是需消耗大量甲酸，且對設備有腐蝕性。也可以在雷尼鎳存在下，用氫代替甲酸完成反應，但這種加氫還原工藝需要采用耐壓設備。上述方法合成的含有長碳鏈的脂肪族叔胺是表面活性劑、紡織助劑等的重要中間體。

四、O-烷基化反應

醇羥基或酚羥基中的氫被烷基所取代生成醚類化合物的反應稱為O-烷基化反應。反應常用的O-烷基化試劑有活潑性較高的鹵代烷、酯、環氧乙烷等，也有活潑性較低的醇。O-烷基化反應是親電取代反應，能使羥基氧原子上電子云密度升高的結構，其反應活性也高；相反，使羥基氧原子上電子云密度降低的結構，其反應活性也低。可見，醇羥基的反應活性通常較酚羥基的高。因酚羥基不夠活潑，所以需要使用活潑烷基化試劑，只有很少情況會使用醇類烷化劑。

1.鹵代烷作烷基化試劑的O-烷基化法

此類反應非常容易進行，一般只要先將酚溶解于過量的氫氧化鈉水溶液中，使之形成酚鈉鹽，然后在適中的溫度下加入適量的鹵代烷，即可得到收率很高的產物。但當使用沸點較低的鹵代烷進行烷基化時，則需要在高壓釜中進行反應。例如，在高壓釜中加入氫氧化鈉水溶液和對苯二酚：壓入氯代甲烷（沸點-23.7℃）氣體，密封，逐漸升溫至120℃，壓力在0.39～0.59MPa之間，保溫3h，直到壓力下降至0.22～0.24MPa之間為止。處理后，產品對苯二甲醚的收率可達83%。反應式如下：

在O-甲基化時，為避免使用高壓釜或為使反應在溫和條件下進行，常改用碘甲烷（沸點42.5℃）或硫酸二甲酯作為烷基化試劑。

2.酯作烷基化試劑的O-烷基化法

硫酸酯及磺酸酯均是活潑性較高的烷化劑。它們的共同優點是沸點高，因而可在高溫、常壓下進行反應；缺點是價格較高。但對于產量小、價值高的產品常采用此類烷基化方法進行生產。特別是硫酸二甲酯的應用最為廣泛。例如，在堿性催化劑存在下，硫酸酯與酚、醇在室溫下能順利進行反應，并以很高的產率生成醚。

用硫酸二乙酯作烷基化試劑時，可不需要堿催化劑；且醇、酚分子中含有羰基、氰基、羥基及硝基時，對反應均不會產生不良影響。

除上述硫酸酯和磺酸酯等無機酸酯外，還可以用原甲酸酯、草酸二烷酯、羧酸酯（有機酸酯）等作烷基化試劑。例如：

3.環氧乙烷作烷基化試劑的O-烷基化法

醇或酚用環氧乙烷的O-烷基化是在醇羥基或酚羥基的氧原子上引入羥乙基。這類反應可在酸或堿催化劑作用下完成。但生成的產物往往不同。

由低碳醇（C1～C6）與環氧乙烷作用可生成各種乙二醇醚，這些產品都是重要的溶劑。可根據市場需求調整醇和環氧乙烷的摩爾比來控制產物組成。反應常用的催化劑是：BF3-乙醚或烷基鋁。

高級脂肪醇或烷基酚與環氧乙烷加成可生成聚醚類產物，它們均是重要的非離子表面活性劑，反應一般用堿催化。由于各種羥乙基化產品的沸點都很高，不宜用減壓蒸餾法分離，因此，為保證產品質量、控制產品的分子量分布在適當范圍，就必須優選反應條件。例如，用十二醇為原料，通過控制環氧乙烷的用量可以控制聚合度為20～22的聚醚生成。產品是一種優良的非離子型表面活性劑，商品名為乳化劑O或均染劑O。

將辛基酚與其質量分數為1%的氫氧化鈉水溶液混合，真空脫水，氮氣置換，于160～180℃通入環氧乙烷，經中和、漂白處理，得到聚醚產品。其商品名為OP型乳化劑。

五、相轉移烷基化反應

在烷基化反應中，除了芳環上的C-烷基化反應是親電取代反應外，N-烷基化、O-烷基化反應在反應機理上均屬于親核取代反應。親核取代反應首先要求親核試劑（NuH）中的活潑氫原子與堿性試劑作用以形成相應的負離子（Nu-），隨后，向烴化劑作親核進攻。為避免發生酸堿平衡而使Nu-濃度降低，大多數反應要求在無水條件下進行，但當采用無水的質子極性溶劑時，其能與Nu-發生溶劑化，使Nu-活性降低。若采用非質子極性溶劑，雖然能克服溶劑化，使Nu-活性提高，但這些溶劑的使用存在價格高、毒性大、不易回收、后處理煩瑣及環境污染等問題。相轉移催化烷基化技術則能很好地解決這些問題。相轉移催化烷基化技術有以下優點：既可克服溶劑化反應、不需要無水操作，又可以取得如同采用非質子極性溶劑的效果；通常后處理較為簡便、容易；也可以用金屬氫氧化物水溶液代替醇鈉、氨基鈉、氫化鈉或金屬鈉，這在工業生成上是非常有利的，它可降低反應溫度、改變反應選擇性，通過抑制劑反應來提高收率。下面將簡要介紹相轉移催化烷基化技術。

1.相轉移催化C-烷基化

由于碳負離子的烷基化在合成中起到很重要的作用，因此，它是C-烷基化反應中研究最早和最多的反應之一。例如，乙腈在季銨鹽催化下進行烷基化反應。

又如：醛、酮類化合物采用相轉移催化劑，可以順利地進行α-碳的烷基化反應。

合成抗癲癇藥物并戊酸鈉時，可采用TBAB[注]催化進行C-烷基化反應。

2.相轉移催化N-烷基化

吲哚和溴芐在季銨鹽的催化下，可以高收率的得到N-芐基化產物。

此反應在無相轉移催化劑存在時不能進行。

抗精神病藥氯丙嗪的合成也采用了相轉移催化反應。

1，8-萘內酰亞胺，因分子中羰基的吸電子效應，使氮原子上的氫具有一定的酸性，很難N-烷基化，即使在非質子極性溶劑中或是在含吡啶的堿性溶劑中反應速率也很慢，且收率很低。但1，8-萘內酰亞胺易與氫氧化鈉或碳酸鈉形成鈉鹽。

它易被相轉移催化劑萃取到有機相中，而在溫和的條件下與溴乙烷或氯芐反應。若用氯丙腈為烷基化劑，為避免其水解，需要使用無水碳酸鈉，并選擇使用能使鈉離子溶劑化的溶劑（如N-甲基-2-吡咯烷酮），以利于1，8-萘內酰亞胺負離子被季銨正離子帶入有機相而發生固液相轉移催化反應。

3.相轉移催化O-烷基化

在堿性溶液中正丁醇用氯化芐O-烷基化，相轉移催化劑的使用與否，導致反應收率相差很大。

活性較低的醇不能直接與硫酸二甲酯反應得到醚，使用醇鈉也較困難，加入相轉移催化劑反應則可順利完成。

相轉移烴化用于酚類O-烷基化，也有良好的效果。例如：