第六節(jié)　乳劑

一、概述

乳劑（乳化劑）是指互不相容的兩種液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散于另一種液體中形成的非均相液體分散體系。

普通乳劑的液滴大小一般在0.1～10μm，外觀(guān)為乳白色不透明的液體；微乳的粒徑在0.01～0.10μm，外觀(guān)為透明液體；亞微乳的粒徑在0.1～0.5μm。靜脈注射乳劑應(yīng)為亞微乳，一般粒徑可控制在0.25～0.4μm。

乳劑的特點(diǎn)：①臨床應(yīng)用廣泛，可口服、外用、肌肉、靜脈注射；②乳劑中的液滴分散度很大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮很快，有利于提高生物利用度；③油性藥物制成乳劑能保證劑量準(zhǔn)確，且使用方便；④水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑；⑤外用乳劑能改善對(duì)皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；⑥靜脈注射乳劑注射后分布較快、藥效高、有靶向性。

二、乳劑的組成

（一）乳劑的基本組成

乳劑的基本組成是水相、油相和乳化劑。水相（W）是水或水溶液，油相（O）是與水不相混溶的有機(jī)液體，乳化劑是防止油水分層的穩(wěn)定劑。根據(jù)連續(xù)相和分散相不同分成油包水型（W/O）乳劑和水包油型（O/W）乳劑，前者連續(xù)相為油脂，分散相為水溶液，后者連續(xù)相為水溶液，分散相為油脂，除了上述這兩類(lèi)乳劑之外還有復(fù)合乳劑（W/O/W或O/W/O型）。

（二）乳化劑

一類(lèi)能使互不相溶的液體形成穩(wěn)定乳狀液的有機(jī)化合物，它們都是具有表面活性的物質(zhì)，能降低液體間的界面張力，使互不相溶的液體易于乳化。

1.乳化劑的基本要求

乳化劑必須具有較強(qiáng)的乳化能力，可以降低兩相表面張力，形成牢固乳化膜；需無(wú)毒、無(wú)刺激性，可以滿(mǎn)足口服、外用和注射的要求；不受酸、堿、輔助乳化劑等各種因素的影響；穩(wěn)定性好。

2.乳化劑的種類(lèi)

乳化劑主要有表面活性劑類(lèi)、天然乳化劑、固體微粒乳化劑3類(lèi)。

（1）表面活性劑類(lèi)：這類(lèi)乳化劑可以顯著降低油水兩相界面張力，在液滴周?chē)纬蓡畏肿幽?，這類(lèi)乳化劑經(jīng)?；旌鲜褂靡栽黾尤閯┑姆€(wěn)定性。

常用的陰離子型乳化劑：O/W型的有硬脂酸鈉、油酸鈉、十二烷基硫酸鈉等，W/O型的有硬脂酸鈣等；非離子型乳化劑：W/O型的脂肪酸山梨坦（司盤(pán)類(lèi)，如20，40，60，80等）、O/W型的聚山梨酯（吐溫類(lèi)，如20、40、60、80等）、聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)等。陰離子型乳化劑主要用于外用乳劑中，非離子型乳化劑則主要用于口服乳劑。

（2）天然乳化劑：一般為復(fù)雜的高分子化合物，親水性強(qiáng)，形成穩(wěn)定的多分子膜，增加黏度和穩(wěn)定性。但用量大，制備工時(shí)長(zhǎng)，需加入防腐劑。常用的天然乳化劑有阿拉伯膠（O/W）、西黃蓍膠（O/W）、明膠（O/W）、磷脂（O/W，精品可供靜脈注射劑）、膽固醇（W/O）等。

（3）固體微粒乳化劑：這類(lèi)乳化劑溶解度小、顆粒細(xì)微的固體粉末，聚集在油水界面形成固體微粒膜，被吸附于油、水界面，形成乳劑，不受電解質(zhì)影響，與非離子表面活性劑合用效果更好。氫氧化鎂（鋁）、SiO2、硅皂土、白陶土等易被水潤(rùn)濕，形成O/W型乳劑；氫氧化鈣（鋅）、硬脂酸鎂、炭黑等易被油潤(rùn)濕，形成W/O型乳劑。

（三）乳劑的附加劑

為增加乳劑穩(wěn)定性，改善口感，通常需向乳劑中加入各種附加劑，如輔助乳化劑、防腐劑、抗氧化劑和甜味劑及香料等。

輔助乳化劑可以防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性，增強(qiáng)乳劑黏度和乳化膜強(qiáng)度。如可以增加水相黏度的HPC、MC、CMC-Na、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等；可以增加油相黏度的有鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。

抗氧劑主要有加入水相中的亞硫酸鹽、抗壞血酸，加入油相中的沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁對(duì)羥基茴香醚（BHA）、二叔丁基對(duì)甲酚（BHT）等，以磷脂為乳化劑時(shí)多用維生素E。

三、乳劑的制備

乳劑制備需經(jīng)過(guò)處方設(shè)計(jì)、藥物加入方法的確定和制備方法的選擇等幾個(gè)步驟。

（一）處方設(shè)計(jì)

（1）乳劑類(lèi)型確定：根據(jù)用途和藥物性質(zhì)確定乳劑的類(lèi)型，如口服、靜脈、肌肉注射類(lèi)藥物選擇O/W型；延緩釋放水溶性藥物選擇W/O、W/O/W型；外用乳劑選用O/W或W/O型。

（2）油相的選擇：多數(shù)情況內(nèi)服乳劑的油相為有效成分，常用花生油、橄欖油、蓖麻油等，相容積比為25％～50％；外用乳劑需考慮刺激性、黏度、釋藥速度等，常用液體石蠟。

（3）乳劑的選擇：①根據(jù)乳劑類(lèi)型選擇，如O/W型乳劑選用吐溫類(lèi)等，W/O型乳劑選用司盤(pán)類(lèi)等。②根據(jù)給藥途徑選擇，內(nèi)服乳劑選用無(wú)毒無(wú)刺激性的乳劑，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、白及膠、吐溫、卵磷脂、瓊脂、果膠等；外用乳劑選用無(wú)局部刺激性、長(zhǎng)期使用無(wú)毒性的乳劑，如肥皂類(lèi)及各種非離子型表面活性劑，一般不用高分子作乳化劑（易干燥結(jié)膜）；注射用乳劑一般選用磷脂、泊洛沙姆等。③乳劑混合使用可根據(jù)要求調(diào)節(jié)適宜的HLB值，能夠改善乳劑的黏度。

（二）藥物加入方法的確定

乳劑可以作為藥物的載體，乳劑中藥物的加入方法有：①油溶性藥物可先將藥物溶于油相再制成乳劑；②水溶性藥物可先將藥物溶解于水相后再制成乳劑；③藥物既不溶于油相也不溶于水相的可以用親和性大的液相研磨藥物，再制成乳劑，或?qū)⑺幬锵扔蒙倭恳阎瞥傻娜閯┭心ィ倥c大量乳劑混合均勻；④若需制成初乳，則可將溶于外相的藥物溶于稀釋液中。

（三）制備方法的選擇

1.手工法

（1）干膠法（油中乳化劑法）：系指將水相加至含乳劑的油相中，用力研磨使成初乳，再稀釋、混勻的制備方法。應(yīng)掌握初乳中油、水、膠的比例，乳化植物油時(shí)一般為4:2:1；乳化揮發(fā)油時(shí)為2:2:1；乳化液狀石蠟時(shí)為3:2:1。適用于阿拉伯膠，阿拉伯膠+西黃蓍膠。

（2）濕膠法：系指將油相加至含乳化劑的水相中，用力研磨使成初乳，再稀釋、混勻的制備方法。油、水、膠的比例與干膠法相同。

（3）新生皂法：系指經(jīng)攪拌或振搖使兩相界面生成乳化劑，制成乳劑的方法，例如石灰搽劑的制備。乳化劑是油水界面反應(yīng)生成（有機(jī)酸和NaOH，70℃以上），一價(jià)皂為O/W型乳化劑，二價(jià)皂為W/O型乳化劑。

（4）兩相交替加入法：向乳化劑中少量交替加入油和水，邊加邊攪拌，制成乳劑的方法。適于乳化劑用量較大的情況（天然膠類(lèi)、固體微粒乳化劑）。

2.機(jī)械法

機(jī)械法系指采用乳勻機(jī)、膠體磨、超聲波乳化裝置制備乳劑的方法。用機(jī)械法乳化一般可不考慮混合次序。

（1）攪拌器：利用高速攪拌產(chǎn)生的剪切力和破碎力使液體分散，控制攪拌速度可調(diào)節(jié)乳化粒子的大小。小量制備可采用乳缽，大量制備可采用攪拌機(jī)械如螺旋槳攪拌器、渦輪攪拌器、組織搗碎機(jī)等。適用于粗乳（初產(chǎn)品）制備。

（2）膠體磨：利用高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子和定子之間的縫隙產(chǎn)生強(qiáng)大剪切力而使液體乳化，但效果不及高壓乳勻機(jī)。適用于質(zhì)量要求不高及黏度大的乳劑制備，含固體藥物制備。

（3）乳勻機(jī)：將粗乳在高壓下高速通過(guò)乳勻機(jī)細(xì)孔，因產(chǎn)生強(qiáng)大剪切、擠壓作用而使粗乳變成很細(xì)的乳劑。適用于高質(zhì)量乳劑如靜脈乳劑的制備。

（4）超聲波乳化器：將物料在高壓噴射下，撞擊在金屬薄片的刀刃上，使刀刃激發(fā)產(chǎn)生共振，液體受到高頻率超聲劇烈振蕩而乳化成細(xì)的乳劑。

（四）影響乳化的因素

影響乳化的因素主要有溫度、乳化時(shí)間。溫度升高，可以降低黏度和界面張力，有利于乳劑形成，但溫度的升高使得液滴聚集甚至破裂，乳劑穩(wěn)定性降低，所以乳化溫度一般穩(wěn)定控制在不超過(guò)70℃。在乳化開(kāi)始階段，攪拌、研磨有利于乳劑形成，但液滴形成之后繼續(xù)長(zhǎng)時(shí)間攪拌，可使液滴之間碰撞機(jī)會(huì)增多，導(dǎo)致液滴合并增大甚至使乳劑完全破裂，因此乳劑形成之后應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間攪拌或研磨，最適宜的乳化時(shí)間一般憑經(jīng)驗(yàn)或預(yù)實(shí)驗(yàn)而定。

四、乳劑的穩(wěn)定性

影響乳劑穩(wěn)定性的主要因素：①乳化劑的性質(zhì)；②乳化劑的用量，一般應(yīng)控制在0.5％～10％；③分散相的濃度，一般宜在50％左右；④分散介質(zhì)的黏度；⑤乳化及貯藏時(shí)的溫度，一般認(rèn)為適宜的乳化溫度為50～70℃；⑥制備方法及乳化器械；⑦微生物的污染等。

乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象主要有分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、破裂和酸敗。

1.分層

分層又稱(chēng)乳析，指乳劑在放置過(guò)程中，乳滴逐漸聚集在上層或下層的現(xiàn)象。由于界面膜、乳滴大小沒(méi)有變，分層是可逆過(guò)程，輕輕振搖即能恢復(fù)原狀，但容易引起絮凝和破壞?？梢酝ㄟ^(guò)減小乳滴粒徑、增加介質(zhì)黏度、減小密度差或是加大相容積比來(lái)改善。

2.絮凝

絮凝指乳滴聚集成團(tuán)，但仍保持各個(gè)乳滴的完整分散體而不呈現(xiàn)合并的現(xiàn)象。乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳劑，是乳滴合并的前奏。絮凝的主要原因是電解質(zhì)和離子型乳化劑使乳滴電荷減少，ξ電位降低。絮凝的特點(diǎn)是輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來(lái)狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險(xiǎn)性；加快分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。

3.轉(zhuǎn)相（轉(zhuǎn)型）

轉(zhuǎn)相（轉(zhuǎn)型）系指O/W型乳劑轉(zhuǎn)成W/O型乳劑或出現(xiàn)相反的變化。加入外加物質(zhì)、改變相體積比和溫度都可能導(dǎo)致乳劑轉(zhuǎn)相。加入反相乳化劑會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)相，如向O/W型乳劑中加入氯化鈣就會(huì)轉(zhuǎn)為W/O型。

4.破裂

乳滴周?chē)娜榛て茐?，液滴合并成大液滴。乳滴的合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑出現(xiàn)油水兩相的現(xiàn)象叫破裂。合并和破裂是不可逆過(guò)程。

5.酸敗

酸敗指乳劑受外界因素（光、熱、空氣等）及微生物作用，使體系中油或乳化劑發(fā)生變質(zhì)的現(xiàn)象。

五、乳劑的質(zhì)量控制

乳劑給藥途徑不同，其質(zhì)量要求也各不相同，很難制定統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)所制備乳劑的質(zhì)量必須有最基本的評(píng)定。

1.測(cè)定乳劑粒徑大小及分布

乳劑粒徑大小是評(píng)價(jià)其質(zhì)量的重要指標(biāo)，不同用途的乳劑對(duì)粒徑的要求不同，靜脈注射乳劑的粒徑應(yīng)在0.5μm以下。

2.分層現(xiàn)象觀(guān)察

乳劑經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間放置，粒徑變大，進(jìn)而產(chǎn)生分層。這一過(guò)程進(jìn)行的快慢是衡量乳劑穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。為了在短時(shí)間內(nèi)觀(guān)察乳劑的分層，用離心法加速其分層。以半徑10cm的離心機(jī)，用4000r/min離心15min，如不分層可認(rèn)為乳劑質(zhì)量穩(wěn)定。此法可用于比較各種乳劑的分層情況，以估計(jì)其穩(wěn)定性。在半徑為10cm離心管中以3750r/min速度離心5h，相當(dāng)于1年的自然分層效果。

六、乳劑舉例

魚(yú)肝油乳劑

【處方】　魚(yú)肝油25mL　　　阿拉伯膠6.5g　　　　　　　　薄荷油0.1mL

　　　　　西黃蓍膠0.8g　　5％尼泊金乙酯醇溶液0.1mL　　1％糖精鈉溶液0.5mL

　　　　　純化水加至60mL

【制備】　將魚(yú)肝油與阿拉伯膠共置干燥研缽中混勻后，一次加入水15mL，不斷研磨至稠厚的乳白原乳，將糖精鈉溶液逐漸與揮發(fā)薄荷油共加于原乳中，最后緩緩加入西黃蓍膠漿與適量水達(dá)60mL，不斷研磨均勻即成。

【附注】　①魚(yú)肝油乳劑制備時(shí)，應(yīng)先在干燥乳缽中制備初乳，初乳的油水膠的比例為4:2:1且加入水后應(yīng)迅速沿同一方向強(qiáng)力研磨；②魚(yú)肝油乳劑為O/W型乳劑。其中，阿拉伯膠為乳化劑，西黃蓍膠是輔助乳化劑，糖精鈉為矯味劑，尼泊金乙酯為防腐劑，香精為矯嗅劑。