正常動脈壁是由內膜、中膜和外膜三層構成的，其基本成分是內皮細胞、平滑肌細胞、彈性纖維，另外還包括膠原和蛋白聚糖等細胞外基質成分。相對于靜脈而言，動脈管壁較厚，平滑肌發達，彈力纖維多，管腔斷面呈圓形，具有舒縮性和一定的彈性功能，在調節組織或臟器的局部血流量和血液阻力、維持和調節血壓方面至為關鍵。根據動脈管腔大小和管壁成分，將動脈分為大動脈（或彈性動脈）、中動脈（或肌性動脈）、小動脈和微動脈。在管壁構成中，血管內膜由內皮、內皮下層、內彈性膜組成。內皮下層位于內皮之外，為較薄的疏松結締組織，內含少量平滑肌纖維。內彈性膜由彈性蛋白構成，彈性膜上有許多小孔。位于內膜和外膜之間的中膜，其厚度與成分因血管類型不同而不同。外膜由疏松結締組織組成，含有膠原纖維和彈性纖維，管壁較厚的血管外膜有營養血管、淋巴管和神經分布。

大動脈又稱彈性動脈，如主動脈、肺動脈、無名動脈、頸總動脈、鎖骨下動脈和髂總動脈等。大動脈與中動脈之間是逐漸變化的，其間沒有明顯界限。內膜比中動脈內膜厚，內彈性膜與中膜的彈性膜相連續；中膜：最厚，主要由40～70層有孔的彈性膜構成，故又稱彈性動脈。在彈性膜之間還有平滑肌及少量膠原纖維和彈性纖維；外膜較薄，由結締組織構成，其中有營養血管、淋巴管、神經組織等。外彈性膜與中彈性膜相連，故分界不清。除大動脈外，其余凡在解剖學中有名稱的動脈大多屬中動脈，如冠狀動脈與腎動脈。中動脈管壁的平滑肌相當豐富，故又名肌性動脈。中動脈管壁結構特點如下：內膜內皮下層較薄，內彈性膜明顯。在中動脈的橫切面上，因血管壁收縮，使內彈性膜呈波浪狀，可作為內、中膜的分界線；中膜由10～40層環形排列的平滑肌組成，肌間有一些彈性纖維和膠原纖維。平滑肌的舒縮可控制管腔的大小，調節器官的血流量。此外，平滑肌還具有產生結締組織和基質的功能；外膜厚度與中膜相近，由疏松結締組織組成，在外膜與中膜交界處有外彈性膜相隔，外膜中有小血管、淋巴管神經分布。管徑在0.3～1mm，為小動脈，管壁結構與中動脈相似，但各層均變薄，內彈性膜明顯，中膜含數層平滑肌，外彈性膜不明顯，平滑肌舒縮可使管腔變小，增加血流阻力，因此小動脈也稱外周阻力血管；管徑在0.3mm以下者為微動脈，管壁由內皮和1～2層平滑肌構成，外膜較薄。

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一組稱為動脈硬化的血管病中最常見、最重要的一種。各種動脈硬化的共同特點為動脈管壁增厚變硬、失去彈性、管腔縮小。AS的特點是受累動脈的病變從內膜開始，先后有多種病變合并存在，包括局部脂質和復合糖類蓄積，纖維組織增生，鈣鹽沉著形成斑塊，并有動脈中膜的逐漸退變。繼發性病變尚有斑塊內出血、斑塊破裂以及局部血栓形成。其他常見的動脈硬化類型還有小動脈硬化與動脈中層硬化。前者是彌漫性的小動脈增生性病變，主要見于高血壓患者。后者多累及中型動脈，常見于四肢動脈尤其是下肢動脈，在管壁中膜層有廣泛的鈣鹽沉積，除非合并粥樣硬化，多不產生明顯癥狀。

動脈粥樣硬化病灶的形成是一個連續的過程。按照疾病的演進可分為脂質條紋、纖維斑塊、粥樣斑塊、復合斑塊四型。

脂紋是動脈粥樣硬化的早期病變。據尸檢發現，主動脈的粥樣硬化的脂紋9歲以下檢出率為11.5%，10～19歲為48.96%。肉眼觀主動脈的脂紋常見于后壁及分支開口處，為帽針頭大小斑點，寬約1～2mm，黃色條紋，不隆起或微隆起于內膜表面。鏡下內皮下有大量泡沫細胞。亦見于冠狀動脈和腦動脈等，肉眼可見內膜面有平坦或稍隆起的黃色斑點或條紋。光鏡下見內皮細胞下泡沫細胞大量蓄積。免疫組化的檢測顯示早期脂肪條紋內以巨噬細胞源性泡沫細胞為主。脂質條紋最早出現于兒童期，脂質條紋不造成臨床癥狀。脂紋的形成多先有高脂血癥，高脂血癥或其他有害因子可造成內皮損傷，使其表面糖萼變薄，內皮細胞間間隙增寬。LDL與內皮細胞的高親和性受體結合而被攝取，通過胞質，進入內皮下間隙，并被內皮細胞及SMC釋放的氧自由基氧化修飾，產生氧化LDL（oxLDL）及氧化Lp（a）［oxLp（a）］。在動脈分叉、分支開口處以及變曲動脈凸面的血流剪應力減低，并可出現渦流，這使得單核細胞易離開軸流與內皮接觸。

已知內皮細胞能分泌多種黏附分子，例如細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管黏附分子（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1可與白細胞表面的受體β ₂整合素（β ₂ integrin，包括LFA-1及MAC-1）結合，VCAM-1可與白細胞的受體（VLA-4）結合，從而使單核細胞黏附于內皮表面。單核細胞遷入內皮下間隙受多種因素影響。其中最重要的是平滑肌細胞分泌的單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），對單核細胞有很強的趨化活性。此外，動脈壁細胞產生的生長因子（如PDGF）及oxLDL等對單核細胞亦有趨化活性。遷入內皮下間隙的單核細胞被激活并分化成巨噬細胞。oxLDL、oxLp（a）可與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取。這些受體對膽固醇無下調作用，因而被巨噬細胞攝取的脂質愈來愈多，直至形成泡沫細胞。

LDL滲入內皮下間隙，被氧自由基氧化修飾；MCP-1釋放，單核細胞遷入內膜，oxLDL與巨噬細胞表面的清道夫受體結合而被攝取，泡沫細胞形成，大量泡沫細胞聚集即形成脂紋，內皮隆起及變形。電鏡下，巨噬細胞源性泡沫細胞表面富有突起，形成絲狀偽足；胞質內含有大量較小的脂質空泡和溶酶體，有時還見到膽固醇結晶；核呈卵圓形或略呈腎形，異染色質常呈塊狀緊靠核膜，偶見1～2個核仁。

內皮細胞、巨噬細胞及平滑肌細胞均可分泌生長因子［PDGF、成纖維細胞生長因子（FGF）、表皮生長因子（EGF）等］，在其作用下，原已存在于內膜的SMC增生；中膜SMC發生表型轉變，即由收縮型（胞質內含大量肌絲及致密體）轉變為合成型（含大量粗面內質網、核糖體及線粒體）；同時，SMC穿過內彈力板窗孔遷移入內皮下間隙并增生。SMC表面有LDL受體，可結合、攝取LDL及VLDL而成為泡沫細胞（肌源性泡沫細胞）。電鏡下，肌源性泡沫細胞多呈長形，或有突起，多少保持SMC的特點，胞質內可見肌絲和致密體，脂質空泡多少不定，一般稍大，有時能見到基底膜。內皮下間隙大量巨噬細胞源性泡沫細胞聚集，中膜SMC穿過內彈性膜窗孔遷入內膜，增生并攝取脂質，內膜隆起及變形EC：內皮細胞病變的進展：已知oxLDL具有細胞毒性，當大量oxLDL被巨噬細胞攝取，超過了其清除能力時可引起泡沫細胞的壞死，導致細胞外脂質核心形成。加之SMC大量增生，穿插于巨噬細胞源性泡沫細胞之間，產生膠原、彈性纖維及蛋白多糖，使病變演變為纖維斑塊。

由纖維帽和帽下壞死核心構成。肉眼可見內膜面散在的、表面隆起的不規則淡黃或灰黃斑塊（直徑0.3～1.5mm），如斑塊表面膠原纖維增多或玻璃樣變，斑塊表面可呈瓷白色。鏡下可見纖維帽由大量膠原纖維、平滑肌細胞核蛋白聚糖構成；纖維帽周邊部位可見巨噬細胞、淋巴細胞浸潤。帽下壞死核心由細胞外脂質（主要是膽固醇和膽固醇酯）、泡沫細胞和細胞碎片組成的粥樣物質。由于oxLDL的細胞毒性作用以及很可能是內皮細胞及SMC產生的氧自由基的作用，可引起斑塊內細胞損傷及壞死。比較脆弱的巨噬細胞源性泡沫細胞壞死后，其胞質內的脂質被釋放出來，成為富含膽固醇酯的脂質池。泡沫細胞壞死崩解，釋放出許多溶酶體酶，促進其他細胞壞死崩解。隨著這些病理過程的發展，纖維斑塊逐漸演變為粥樣斑塊。

又稱粥瘤。粥樣斑塊能顯著向內膜面隆起并向深部壓迫中膜。斑塊的管腔面為白色質硬組織，其下有較多量的黃色或黃白色的粥樣物質，是AS的典型病變。粥樣斑塊的分布以腹主動脈最重，依次是胸主動脈、主動脈弓和升主動脈，而且又以主動脈后壁及其分支開口處為重。光鏡下可見纖維帽薄，玻璃樣變性，帽下有大量粉染無定形壞死物質、細胞外脂質、針菱形膽固醇結晶。斑塊下中膜受壓萎縮變薄，彈力纖維破裂。外膜及斑塊內可見新生毛細血管并有結締組織增生及淋巴細胞、漿細胞浸潤。鏡下，纖維層趨于老化，膠原纖維玻璃樣變，平滑肌細胞被分散埋藏在細胞外基質中。深部為大量無定形物質，其內富含脂質、膽固醇結晶、鈣化等。底部及邊緣為肉芽組織增生，外周有少許泡沫細胞和淋巴細胞。嚴重者，動脈中膜平滑肌細胞呈不同程度的萎縮，中膜變薄，外膜有反應性炎癥。一些學者認為，這種外膜炎癥（慢性主動脈周圍炎）可能是對粥瘤中的類蠟質（ceroid，一種含高度不飽和脂肪酸的黃色蠟樣物質）成分的一種自身免疫反應。

指纖維斑塊和粥樣斑塊出現繼發性病變，常見：①斑塊破裂：纖維帽出現潰瘍或破裂，斑塊粥樣物質從破裂處進入血液形成栓子并遺留粥瘤性潰瘍。②血栓形成：斑塊內皮細胞損傷及纖維帽破裂，暴露血管壁內膠原，血小板聚集并形成血栓，血栓脫落而造成栓塞是最危險的并發癥。③斑塊內出血：斑塊邊緣或基底部毛細血管破裂引起內出血，或因斑塊的纖維帽破裂血液由管腔進入斑塊內。斑塊內出血可形成血腫而堵塞血管。④斑塊鈣化：斑塊纖維帽及帽下組織鈣鹽沉積，斑塊鈣化可使斑塊變硬變脆。⑤動脈瘤形成：中膜受壓萎縮在血流壓力作用下局限性擴張形成動脈瘤，動脈瘤破裂可引起大出血。

隨著相關研究的進展，AHA動脈粥樣硬化血管病灶委員會對AS的上述四期病理改變又進行了新的分型。Ⅰ型病灶為非特異性內膜增厚，僅能在鏡下或用化學法方能檢測到的脂質沉積反應，主要組織學表現為孤立的巨噬細胞源性泡沫細胞。Ⅱ型病灶主要是細胞內脂質蓄積，鏡下可見若干層巨噬細胞源性泡沫細胞，病灶局部可見更多的不荷脂巨噬細胞。其中易發生晚期病灶動脈樹部位的病灶稱為Ⅱa型或易進展型Ⅱ型病灶。Ⅱa型多位于機械切應力作用大的部位，例如冠狀動脈的左前降支及血管分叉處。而Ⅱb型或不易進展型Ⅱ型病灶則為位于不易出現晚期病灶動脈樹部位的病變。Ⅲ型病灶又稱中間型病灶、粥瘤前期病灶，組織學特征為Ⅱ型病變基礎上形成了散在孤立的脂質池。Ⅳ型病灶又稱粥瘤，特征是Ⅲ期小的孤立的脂質池聚集成大的脂核。Ⅴ型病灶又稱纖維粥瘤，組織學特征為脂核+纖維帽或以鈣化為主或以纖維化為主。Ⅵ型病灶為病灶表面有破裂、血腫或出血血栓等繼發病變出現。

動脈粥樣硬化是導致冠心病、腦卒中等常見心腦血管病的重要病理學基礎。全球每年死于心腦血管病患者人數已經接近2000萬，占全球總死亡人數的30.0%。研究證實急性心血管事件的70%死因是動脈粥樣硬化斑塊破裂及隨后發生的血栓形成與心肌壞死，其中只有20%是有狹窄的斑塊，50%是非狹窄性的斑塊，其余30%無斑塊破裂，其病因可能是內皮脫落、鈣化結節及其他未知因素。發生急性冠脈綜合征的危險主要取決于斑塊的內在組成成分及力學性質而非取決于管腔狹窄的嚴重程度。為此，多位專家建議，將導致急性心腦血管事件的動脈粥樣硬化斑塊統一命名為脆性斑塊（或易損斑塊，vulnerable plaque）。脆性斑塊的破裂、血小板聚集、血栓形成并導致冠狀動脈閉塞是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發病機制，其中AS脆性斑塊的破裂又被視為ACS發生中最重要的始動環節。隨著研究的進一步深入，目前脆性斑塊比較公認的定義是指具有破裂傾向、易于形成血栓和（或）進展迅速的危險斑塊。

脆性斑塊在演進過程中，巨噬細胞吞噬過氧化脂質，引起基質金屬蛋白酶（MMP）表達增高，該酶抑制物減低，促使平滑肌細胞凋亡，影響其合成細胞外基質和組織修復，纖維帽變薄。故此脆性斑塊的病理特征包括：①纖維帽薄弱外形不規則：纖維帽的主要成分是平滑肌細胞，在脆性斑塊纖維帽變薄，平滑肌細胞數量減少，由平滑肌細胞分泌的膠原蛋白、彈性蛋白及蛋白聚糖等細胞外基質顯著減少，這些都使得纖維帽的強度減弱。另外，纖維帽內的微鈣化灶也可促進斑塊破裂。②斑塊內有大量炎癥細胞浸潤：斑塊內有大量活化的巨噬細胞，少量的T淋巴細胞、肥大細胞及樹突狀細胞浸潤，這些活化細胞可分泌大量細胞因子、基質金屬蛋白酶等活性物質。③具有偏心性、相對體積大且質軟的脂質核心：脂質核心內的膽固醇酯在體溫狀態下呈液態，而膽固醇結晶呈膠狀，膽固醇酯與游離膽固醇結晶比例增高，會降低脂質核心的硬度，增加其易于破裂的脆性。而且，偏心性大脂質核使斑塊受力不均，特別是使纖維帽與動脈壁的結合部位即斑塊肩部的受力增加，容易撕裂，60%的斑塊撕裂發生在肩部。④斑塊內有大量新生血管：根據AHA的分型標準，在早期的Ⅰ型斑塊新生血管發生率為31%，而在晚期的Ⅴ型斑塊為79%，Ⅵ型為100%。新生血管不僅有助于募集炎癥細胞向斑塊內遷徙，更易導致斑塊內出血而致斑塊破裂。⑤脆性斑塊區的血管正性重構：正性重構的AS斑塊要承受更大的周向應力，并且正性重構的斑塊內基質金屬蛋白酶活性顯著升高。

迄今為止，在心源性猝死以及急性冠脈綜合征患者中已發現多種類型的脆性斑塊：①易于破裂的脆性斑塊：表現為脂核增大、纖維帽變薄、巨噬細胞浸潤；②已破裂或愈合中的脆性斑塊：表現為血栓形成和早期機化以及管腔的部分阻塞；③易于糜爛的脆性斑塊：表現為內皮功能嚴重不良、斑塊中平滑肌細胞和蛋白聚糖基質增多以及斑塊表面的血小板聚集；④已糜爛的脆性斑塊：表現為Ⅲ型病灶的特征以及非阻塞性斑塊表面的纖維蛋白性血栓；⑤斑塊內出血的脆性斑塊：表現為完整的纖維帽、繼發于血管再生或血管滋養管滲血的斑塊內出血；⑥伴有鈣化結節的脆性斑塊：表現為斑塊內的鈣化結節突入管腔；⑦嚴重狹窄的脆性斑塊：表現為管腔偏心、嚴重鈣化和包含陳舊性血栓的慢性狹窄斑塊。

基于罪犯血管罪犯斑塊的研究，目前脆性斑塊的診斷標準包括主要標準和次要標準。主要標準為：①活動性炎癥（巨噬細胞/T淋巴細胞/肥大細胞浸潤）。②薄纖維帽（纖維帽厚度<65μm，靠近破裂部位纖維帽厚度測定值最大不超過25μm），大脂核（脂核占斑塊容量的30%～40%以上）（當細胞外脂質池超過管周45%時，在纖維帽上形成一個應力集中區，在此區域若膠原含量減少，并且富含巨噬細胞時，纖維帽極易破裂）。③內皮脫落伴表層血小板聚集：大約30%的血栓形成處沒有斑塊破裂，但可見到內皮被侵蝕，血栓形成處的內膜含有大量的平滑肌細胞與糖蛋白基質但炎癥反應較輕，其內膜深處有細胞外脂質池。侵蝕斑塊可能是冠狀動脈局部反復痙攣的結果。常見于女性人群和吸煙者。④斑塊裂隙：斑塊破裂是指延伸到脂質核心的裂隙，常伴有纖維帽的缺損而不僅是內皮的喪失。⑤嚴重狹窄：管腔狹窄>90%。次要標準為：①淺表鈣化結節：在斑塊纖維帽內或者非常接近處有鈣化結節突出斑塊纖維帽，并能使之破裂，破裂的薄纖維帽表面常常有突出內膜的血栓形成；②黃色斑塊：斑塊呈現黃色尤其亮黃色，表明所含脂質多，纖維帽薄，其質地粗糙而松脆；③斑塊內出血：有紅細胞外滲或含鐵血黃素沉積；④內皮功能異常：炎癥產物及代謝毒物均可影響血管內皮舒張功能，從而啟動脆性斑塊的炎癥反應；⑤正性重構是指隨著斑塊負荷的增加，管腔發生代償性擴張。

由于脆性斑塊可能帶來的巨大危害以及相關診斷標準的規范化，目前已有一系列診斷無創/有創檢測技術來評估其病變。例如：①活動性炎癥：有活動性炎癥的斑塊可見大量巨噬細胞聚集。可行的血管內診斷技術包括溫度圖（測量斑塊溫度）、增強MRI、 ¹⁸F-FDG PET、免疫閃爍照相術以及可反映纖維帽內巨噬細胞含量的光學相干斷層掃描技術（optical coherence tomography，OCT）。無創性檢查包括使用順磁氧化鐵和氟化合物的MRI。②薄帽且脂質核大：可行的血管內診斷技術包括OCT、血管內超聲（intravascular ultrasonography，IVUS）、高分辨彈性成像技術（觸像圖）MRI、血管鏡、近紅外線分光鏡檢查、射頻IVUS分析。當前唯一的無創性檢查為MRI。③內皮剝脫且表面有血小板聚集：此類斑塊的特征是表面糜爛和血小板聚集或纖維蛋白沉積?？尚械难軆仍\斷技術包括血管鏡下染色以及基質靶/纖維蛋白靶免疫閃爍照相術和OCT。無創性檢查包括纖維蛋白基質靶增強MRI、血小板/纖維蛋白靶單光子發射計算機斷層成像術和MRI。④裂隙/損傷斑塊纖維帽有裂隙（大多近期破裂）但無閉塞性血栓的斑塊易繼發血栓形成，最終發生閉塞性血栓或血栓栓子?？尚械难軆仍\斷技術包括OCT、IVUS、高分辨IVUS、血管鏡和MRI。⑤重度狹窄：在重度狹窄斑塊的表面，剪切力顯著增加血栓形成和突發閉塞的危險。因此，無論有無引起缺血，狹窄性斑塊都可以是脆性斑塊。目前的標準技術是有創性X線血管造影術。無創性檢查包括多薄層CT、加或不加造影劑的磁共振血管造影術以及電子束斷層掃描血管成像術。

病變多發生于主動脈后壁和其分支開口處。腹主動脈病變最嚴重，其次是降主動脈和主動脈弓，再次是升主動脈。病變嚴重者，斑塊破裂，形成粥瘤性潰瘍，其表面可有附壁血栓形成。有的病例因中膜SMC萎縮，彈力板斷裂，局部管壁變薄弱，在血壓的作用下管壁向外膨出而形成主動脈瘤。這種動脈瘤主要見于腹主動脈。偶見動脈瘤破裂，發生致命性大出血。有時可發生夾層動脈瘤。有的病例主動脈根部內膜病變嚴重，累及主動脈瓣，使瓣膜增厚、變硬，甚至鈣化，形成主動脈瓣膜病。

冠狀動脈粥樣硬化為最常見的狹窄性冠狀動脈疾病，特別是肌壁外冠狀動脈主支的動脈粥樣硬化。冠狀動脈近側段之所以好發動脈粥樣硬化是由于它比所有器官動脈都靠近心室，因而承受最大的收縮壓撞擊。再者，冠狀動脈血管樹由于心臟的形狀而有多數方向改變，因此亦承受較大的血流剪應力。好發部位：根據我國6352例尸檢統計，病變的總檢出率、狹窄檢出率和平均級別均以前降支最高，其余依次為右主干、左主干或左旋支、后降支。性別差異：20～50歲病變檢出率，男性顯著高于女性；60歲以后男女無明顯差異。病變特點：粥樣硬化斑塊的分布多在近側段，且在分支口處較重；早期，斑塊分散，呈節段性分布，隨著疾病的進展，相鄰的斑塊可互相融合。在橫切面上斑塊多呈新月形，管腔呈不同程度的狹窄。有時可并發血栓形成，使管腔完全阻塞。根據斑塊引起管腔狹窄的程度可將其分為4級：Ⅰ級，管腔狹窄在25%以下；Ⅱ級，狹窄在26%～50%；Ⅲ級，狹窄51%～75%；Ⅳ級，管腔狹窄在76%以上。

腦動脈粥樣硬化發生較遲，一般在40歲以后才出現斑塊。病變以Willis環和大腦中動脈最顯著。據近年來報道，頸內動脈起始部及顱內部的粥樣硬化病變相當常見，可有不同程度的管腔狹窄、斑塊內出血、潰瘍及附壁血栓形成。嚴重的腦動脈粥樣硬化使管腔高度狹窄，常繼發血栓形成而導致管腔阻塞，腦組織缺血而發生梗死（腦軟化）。腦軟化多見于顳葉、內囊、尾狀核、豆狀核和丘腦等部位。鏡檢下，腦軟化灶早期，組織變疏松，神經細胞變性、壞死，數量減少，周圍有少量炎性細胞浸潤。由小膠質細胞轉變來的巨噬細胞攝取壞死組織崩解產生的脂質，使胞體增大，胞質呈泡沫狀。小軟化灶可被吸收，由膠質細胞增生修復。較大的軟化灶周圍由增生的膠質纖維和膠原纖維圍繞，壞死組織液化吸收形成囊腔。嚴重腦梗死可引起患者失語、偏癱，甚至死亡。發生在延髓的軟化灶可引起呼吸、循環中樞麻痹。腦動脈粥樣硬化病變可形成小動脈瘤，當血壓突然升高時可破裂出血。

據統計，80%腎動脈粥樣硬化性狹窄見于腎動脈開口處或主干近側端，多為偏心的纖維斑塊。嚴重者可導致腎動脈高度狹窄，甚或因并發血栓形成而完全阻塞。前者引起腎血管性高血壓，后者引起受累動脈供血區域的梗死，梗死灶機化后形成較大塊的凹陷瘢痕。多個瘢痕使腎縮小，稱為動脈粥樣硬化性固縮腎。

下肢動脈粥樣硬化較上肢為常見，且較嚴重。股淺動脈在內收肌腱裂孔水平處最常發生阻塞，可能是由于動脈在該處易受大內收肌硬的腱弓反復機械作用所致。四肢動脈吻合支較豐富，較小的動脈管腔逐漸狹窄甚至閉塞時，一般不發生嚴重后果。當較大動脈管腔明顯狹窄時，可因肢體缺血在行走時出現跛行癥狀。當動脈管腔嚴重狹窄，繼發血栓形成而側支循環又不能代償時，可發生供血局部的缺血性壞死（梗死），甚至發展為壞疽。

脆性斑塊又稱易損斑塊，是指易于形成血栓或可能迅速進展為罪犯病變的斑塊。通過對罪犯斑塊的回顧性病理學分析，發現易損斑塊的病理學類型為：①薄帽的纖維粥樣瘤（thin-capfibroatheroma，TCFA），約占60%～70%，形態學特征主要表現為脂核增大、纖維帽變薄、較多的巨噬細胞浸潤等。當脂質核占據斑塊面積的29%～34%，或纖維帽厚<65μm時斑塊易于破裂。②已破裂或愈合中的易損斑塊，表現為血栓形成和早期機化以及管腔的部分阻塞。③易于糜爛的易損斑塊，表現為內皮功能嚴重不良、斑塊中平滑肌細胞和蛋白聚糖基質增多以及斑塊表面的血小板聚集。④已糜爛的易損斑塊，表現為第3型的特征以及斑塊表面的非阻塞性纖維蛋白性血栓。⑤斑塊內出血的易損斑塊，表現為完整的纖維帽、繼發于血管再生或血管滋養管滲血的斑塊內出血。⑥伴有鈣化結節的易損斑塊，表現為斑塊內的鈣化結節突入管腔。⑦嚴重狹窄的易損斑塊，表現為管腔偏心、嚴重鈣化和包含陳舊性血栓的慢性狹窄斑塊。研究表明，在導致急性心血管事件的罪犯病變中，大約70% 為破裂斑塊（50%為非狹窄病變，20%為狹窄病變），30% 為未破裂斑塊（包括糜爛、鈣化結節或其他類型的斑塊），由此可見，易損斑塊中輕、中度狹窄的斑塊遠多于重度狹窄的斑塊，故導致并發癥的危險更大。脆性斑塊的形成與發展是一個損傷與修復失衡、局部與全身炎癥惡性循環不斷放大的過程。其中，內皮細胞的變性壞死是炎癥的始動環節。而血管圓周壁張力、纖維帽病變特征以及血流動力學特征共同決定著脆性斑塊的易損性。具有相似特征的脆性斑塊可能具有不同的臨床表現，這要歸因于血小板及凝血功能、炎癥、凋亡、內皮狀態、血管重構、基質降解、白細胞募集等多種機制。在本節中就將對近年來關于脆性斑塊形成及演進的病理生理學機制進行簡要介紹。

內皮細胞不僅是動脈血流的物理屏障，同時還和血小板、炎癥細胞一起相互作用，是啟動動脈粥樣硬化的基石，對斑塊穩定起關鍵作用。生理情況下內皮細胞具有多種代謝活性，可分泌多種生物活性物質，調節著血管壁的舒縮功能和平滑肌細胞的穩態與增殖，并在血液和血管內壁的界面上調節著凝血、纖溶、白細胞黏附與遷移的過程，對維持血管壁的穩態以及凝血纖溶系統的平衡至關重要。因此，一旦內皮細胞在糖尿病、高血壓、吸煙、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、對稱性二甲基精氨酸（ADMA）、皰疹病毒和肺炎衣原體感染以及染色體改變等因素作用下導致內皮功能紊亂，就會出現血管張力、脂質代謝、凝血機制的異常以及炎性反應激活、各種水解酶（尤其是基質金屬蛋白酶）、細胞因子和生長因子合成、分泌增加，加速脆性斑塊的形成與發展。例如，高血壓能夠增加過氧化氫和自由基的形成（如過氧化氫陰離子和羥基自由基），增加白細胞的黏附并增加外周血管阻力。內皮功能失調導致內皮細胞產生一氧化氮（NO）減少。而NO是以L-精氨酸為底物在血管內皮細胞一氧化氮合酶（NOS）作用下合成的血管活性物質，能通過抑制血小板聚集、血管痙攣以及內皮細胞的凋亡來保護內皮細胞。斑塊處NO減少使得內皮細胞缺乏保護而被侵蝕形成糜爛。同時在危險因素如氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的影響下，內皮的修復過程受阻。oxLDL或脂肪酸的過氧化可能是導致內皮細胞凋亡的重要原因。ADMA是一氧化氮合酶（NOS）的內生競爭性抑制劑，其增加可使NO-NOS通路發生障礙、NO合成減少，結果導致與NO相關的一系列生理、生化過程出現異常。簡而言之，隨著內皮功能紊亂的形成，舒血管因子減少，縮血管因子增加，內皮通透性增加，激活的白細胞易于進入血管內皮下間隙，誘發血小板聚集及炎癥級聯的放大，促進脆性斑塊的最終形成及惡性發展。

在引發脆性斑塊形成及發展的諸多因素中，炎癥與免疫反應發揮了關鍵作用。而且，斑塊破裂與斑塊糜爛幾乎總是與炎癥免疫反應共存。臨床研究顯示，炎癥免疫反應急性加重所導致的斑塊破裂是促進急性冠脈事件發生的關鍵。本部分從炎癥與免疫兩個方面簡單介紹其在脆性斑塊發生發展中的作用機制。

炎癥細胞的募集幾乎貫穿于斑塊的整個發展過程。臨床尸檢及動物研究均證實，破裂斑塊比完整斑塊含有更多的炎癥細胞，而其中尤以巨噬細胞為著。炎癥細胞主要分布在斑塊纖維帽薄弱部位、斑塊內脂質核周圍以及外膜新生血管周圍。參與炎癥細胞募集并激活的因素常見有黏附分子、化學趨化因子、氧化脂質、血管緊張素Ⅱ活性的增強、動脈血壓的升高、糖尿病、感染以及免疫激活等。此外，外膜新生微血管的增加也為炎癥細胞進入斑塊提供了路徑?；罨木奘杉毎铣煞置诖罅康难仔砸蜃樱ㄈ鏘L-1、TNF-α）和基質金屬蛋白酶（MMPs），前者促進炎癥反應，后者主要降解細胞外基質，使斑塊內膠原、彈性蛋白含量較少；巨噬細胞通過表達細胞表面的清道夫受體大量吞噬氧化修飾的低密度脂蛋白（oxLDL），增加斑塊內脂質成分。而且在斑塊破裂過程中，巨噬細胞分泌大量細胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1及細胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1、P-選擇素、E-選擇素、NF-κB等，進一步促進斑塊局部的炎癥反應。除了巨噬細胞，斑塊中尚有肥大細胞及中性粒細胞的浸潤。肥大細胞能促進低密度脂蛋白的聚集、干擾膽固醇經高密度脂蛋白流出，從而促進泡沫細胞形成；肥大細胞還通過抑制平滑肌細胞增殖、促進其凋亡而減少胞外基質合成，同時，激活基質金屬蛋白酶（MMPs）加快胞外基質的降解；肥大細胞還能促進新血管的生成從而影響斑塊穩定性。此外，在斑塊中也存在中性粒細胞，通過分泌基質金屬蛋白酶8（MMP-8）等促進炎癥過程的發展。最近研究發現血管內皮細胞、平滑肌細胞、血小板等分泌的趨化因子MCp-1（CCL2/CCR2）、RANTES（CCL5/ICCR5）和FraCt8Ikine（CX3CLl /CX3CR1）與TCFA 的形成關系密切。

隨著越來越多的炎性因子的發現，通過檢測血清中敏感的炎性標志物來預測易損斑塊已成為可能，特別是冠脈不穩定斑塊的破裂。目前比較有代表的炎性因子有：①血清TNF受體-配體家族：我們以冠脈造影顯示冠脈復雜狹窄為易損斑塊的特征。檢測血清可溶性CD40L、OX40L及CD137水平與冠脈復雜狹窄之間的相關性。結果顯示血清CD40L、OX40L及CD137水平與冠脈復雜狹窄高度相關。在對ACS患者進行了臨床隨訪研究中發現血清CD40L、OX40L及CD137水平升高，患者發生主要不良心血管事件危險明顯增加，高危ACS患者血清CD40L、OX40L及CD137對預后、預測價值可獨立于cTnT或cTnI水平。在急診胸痛患者中血清CD137、OX40L能獨立預測ACS發生，ROC曲線分析顯示血清OX40L水平為14.55ng/ml，預測ACS特異性為76.7%，敏感性為75.%。血清CD137水平為21.5ng/ml，預測ACS特異性為78.3%，敏感性為76.3%。這些結果均提示：TNF受體-配體血清水平對ACS的預測及預后有重要判斷價值。②高敏C反應蛋白（hsC-Rp）：hsC-Rp是全身炎癥反應的敏感標志物，是肝臟在IL-1、IL-6 的刺激下產生的。hsC-Rp 是目前發現的最重要的ACS的炎性標記物。研究發現當ACS 患者血清中的hsC-Rp>3mg/L時提示預后不良。有學者發現不穩定型心絞痛患者血清hsC-Rp水平明顯高于穩定型心絞痛患者。在AS 易損斑塊家兔模型的破裂組中hsC-Rp 水平明顯高于斑塊未破裂組。③脂蛋白相關的磷脂酶A2：脂蛋白相關的磷脂酶A2與炎癥反應關系密切，是ACS重要的血清敏感預測因子，已越來越引起人們的重視。研究發現磷脂酶A2是冠心病的較強的危險因子，并且不受年齡、血壓、血脂水平的影響。WIlensky 等發現抑制脂蛋白相關的磷脂酶AZ，可以減輕復合性冠狀動脈斑塊的進展。④核轉錄因子NF-κB：NF-κB 通過調節多種炎癥因子基因的轉錄而在斑塊的破裂中發揮重要作用。研究表明，在不穩定型心絞痛患者中NF-κB 的活性明顯高于穩定型心絞痛。我們在apoE ^-/-小鼠動脈粥樣硬化斑塊模型中也證實活化T細胞核因子C1（NFATc1）在調控斑塊形成和穩定中起關鍵作用。⑤纖維蛋白原：纖維蛋白原在ACS 急性期直接參與了血栓形成，其預后價值已在不穩定型心絞痛和非Q 波心肌梗死患者中得到證實，血中纖維蛋白原水平升高預示自發性缺血、心肌梗死和死亡的危險增加。⑥其他：妊娠相關蛋白A（我們的研究結果顯示ACS患者血清妊娠相關蛋白A水平與sOX40L及單核細胞表達OX40L相關，二者共同高表達提示冠脈斑塊不穩定，可能是ACS活動性標志物）、可溶性黏附分子（SICAM-1、sP-選擇素、sE-選擇素、sVCAM-1）、趨化因子（MCP-1、RANTES、Fractalkine）等在預測ACS的發生和預后方面具有十分重要的作用。最近發現通過檢測影響脂質代謝的蛋白酶基因突變產物可以預測冠心病的危險性。

細胞因子是具有多功能的炎癥和免疫反應介質，由局部的炎癥細胞分泌釋放，通過自分泌和旁分泌影響靶細胞的功能。在脆性斑塊形成發展中具有重要作用的細胞因子包括：①黏附因子：血管內皮細胞與白細胞間的相互作用是粥樣硬化炎癥過程的始動環節，而大量細胞黏附分子介導這一過程。正常血管內皮相對于血液成分是一個非黏附屏障。在物理（血流剪切力、牽拉、痙攣、缺氧）及化學（oxLDL）、自由基、炎癥因子及感染）等因素刺激下，內皮細胞釋放多種細胞因子并活化核因子-κB從而表達大量黏附分子，通過與白細胞表面相應配體結合，使白細胞松散地錨于損傷或活化內皮細胞上，并做短暫滾動，其后在內皮細胞釋放的化學趨化因子作用下，白細胞被活化、黏附并最終穿過內皮細胞間連接滲出到組織中，其中單核-巨噬細胞攝取脂質成為泡沫細胞。因此，黏附分子是粥樣斑塊炎癥過程始動的關鍵因素。②C反應蛋白（CRP）：研究表明，血清CRP>3mg/L者在不穩定型心絞痛患者中達到65%以上，而在急性心肌梗死之前有不穩定型心絞痛發作的患者中竟高達90%以上。作為能激活補體的全身性炎癥因子，在動脈粥樣硬化致病過程中沉積在動脈壁內，可下調內皮細胞中的內皮一氧化氮合酶（eNOs）的轉錄，減少一氧化氮的釋放。CRP還可上調黏附因子的表達，調節動脈壁內炎癥細胞和循環中單核細胞的促炎因子作用。聚集的CRP通過與LDL和VLDL結合可激活補體，通過刺激巨噬細胞生成組織因子，從而啟動凝血過程。③炎性細胞因子IL-1和TNF-α刺激膠原合成，影響一氧化氮（NO）的產生致冠狀動脈痙攣，而γ干擾素幾乎全部抑制平滑肌細胞的膠原分泌，阻止纖維帽的膠原修復，變得易損。IL-1也能刺激交感神經興奮引起血壓升高，誘發脆性斑塊破裂。此外，IL-1、IL-6和TNF-α能激活血小板并促使血小板在斑塊破裂處聚集，誘導單核細胞和內皮細胞表達組織因子激活凝血級聯反應。在IL-1和TNF-α的刺激下，內皮細胞能從抗凝轉變成促凝，致血液高凝狀態，從而促使破裂處血栓形成。由此可見，細胞因子在脆性斑塊形成、破裂和繼發血栓的各環節上均起重要的促進作用。

天然免疫與獲得性免疫均參與了動脈粥樣硬化尤其是脆性斑塊形成發展的各個階段。病理學研究證實斑塊中存在著多種免疫細胞如T淋巴細胞（主要為CD4 ⁺、Th1）、樹突狀細胞、自然殺傷細胞以及少量的B淋巴細胞，這些細胞分泌IFN-γ、TNF-α，促進斑塊局部的免疫反應并減少平滑肌細胞的增殖影響其合成基質，誘導平滑肌細胞的凋亡，從而促進斑塊的發展。

近年研究表明Toll樣受體（TLRs）參與了AS 斑塊的形成和發展。通過TLRs 的跨膜結構將LPS信號傳遞入細胞內，級聯式激活轉導蛋白MyD88、白細胞介素-1受體激酶（IRAK）、腫瘤壞死因子6 調節蛋白（TRAF6）和NF-κB 誘導激酶（NIK），進而激活核轉錄因子NF-κB，引起細胞因子的釋放而導致炎癥反應，進而促進斑塊的不穩定。研究發現TLR1、TLR2和TLR4 參與了AS 的發展過程，與斑塊的易損性關系密切，應用siRNA 聯合干擾TLR1 和TLR2或TLR2 和TLR4，抑制斑塊炎癥和穩定斑塊的作用顯著優于單一干擾TLR1、TLR2 或TLR4，這為抑制易損斑塊的免疫反應提供了一條新路。新近研究發現免疫抑制劑西羅莫司（雷帕霉素）可通過抑制哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），抑制mTOR通路，減輕斑塊局部的免疫與炎癥反應，進而達到穩定斑塊的作用。

斑塊中Toll樣受體是一類天然免疫和獲得性免疫系統中非常關鍵的模式識別受體，可通過上調選擇素、黏附分子和趨化因子來促進白細胞在動脈粥樣硬化斑塊中的浸潤，通過促進游離膽固醇的酯化和脂滴的形成，抑制膽固醇逆向轉運等多種方式促進脂質核心的形成，還可通過誘導血管新生及誘導細胞外基質降解，促進斑塊破裂，在動脈粥樣硬化脆性斑塊形成及惡性演進中起發揮了舉足輕重的作用。另有研究顯示免疫抑制劑西羅莫司通過抑制mTOR通路而減輕斑塊局部的免疫與炎癥反應，進而達到穩定斑塊的作用。

近年的研究發現巨噬細胞和平滑肌細胞的自體吞噬（autophagy）作用參與了AS 的發生和發展過程。在AS 早期，巨噬細胞的自體吞噬可減少泡沫細胞的積聚，抑制了斑塊的形成和發展。在AS 的中晚期，巨噬細胞的自體吞噬可減少斑塊中的炎癥反應，起到穩定斑塊的作用。然而，平滑肌細胞的自體吞噬則可促進纖維帽變薄，使斑塊向不穩定的方向發展。Martinet等認為。oxLDL、炎癥和代謝性應激可以促進AS 斑塊中細胞的自我吞噬。自我吞噬現象是細胞通過降解損傷的細胞器從而防止細胞外發生氧化應激損害的一種自我保護機制。Verheye等利用掃描電鏡、免疫組織化學染色等方法發現AS 斑塊中巨噬細胞和平滑肌細胞均存在自我吞噬現象，同時發現應用帶有mTOR抑制劑依維莫司的涂層支架，可抑制mTOR通路，誘發自體吞噬，選擇性清除斑塊中的巨噬細胞，而對纖維帽中的平滑肌細胞無影響。更有研究發現氧化應激能夠引起斑塊細胞的自我吞噬，其中PI3K/Akt /Mtor /p70s6K信號通路起到關鍵的調節作用。在內皮損傷和高脂喂養誘發的AS 實驗兔中，口服小劑量西羅莫司可抑制mTOR通路，盡管對已存在的高脂血癥并無影響，斑塊中巨噬細胞浸潤顯著減少，纖維帽中平滑肌數量增加，從而達到抑制炎癥反應和穩定斑塊的效果。

細胞凋亡在AS斑塊形成及發展過程中的作用舉足輕重，尤其是纖維帽內及帽下細胞的凋亡降低了斑塊的強度，并為微鈣化灶的形成提供了成核微環境。而微鈣化灶的形成進一步從力學及組織學特性兩個方面促進斑塊易損性的增加。針對凋亡與脆性斑塊的研究較多。例如在斑塊中已檢測出促凋亡基因Bax、Fas和p53等的表達產物。將凋亡基因p53轉染兔和apoE ^-/-小鼠均導致AS斑塊易于破裂，而且p53基因轉染后血管平滑肌細胞凋亡率升高，平滑肌肌動蛋白陽性細胞數、血管平滑肌細胞數和膠原分泌明顯減少，斑塊纖維帽變薄，使斑塊向不穩定的方向發展。于apoE ^-/-小鼠體內轉染Fas配體后，亦通過增加平滑肌細胞的凋亡促使纖維帽變薄，斑塊易損。凋亡還可以促進脆性斑塊的破裂和血栓形成，通過TUNEL檢測發現破裂的斑塊中細胞凋亡數明顯增加，并且發現當斑塊中侵入較多的巨噬細胞時，平滑肌細胞凋亡增加，分泌的膠原數量減少，從而導致纖維帽變薄，這可能與巨噬細胞分泌IL-1、TNF-α等細胞因子促進凋亡的發生有關；此外，脆性斑塊病變處的血管重構與細胞凋亡關系也很密切，血管外周的平滑肌細胞凋亡增加是引起血管重構的重要機制之一，而血管正性重構與斑塊的易損性關系密切。

很多研究發現細胞凋亡參與了AS 斑塊形成和發展過程，在斑塊中已檢測出促凋亡基因bax、Fas 和p53 等的表達產物。Kolodgie 等研究發現猝死的apoE小鼠破裂斑塊中存在細胞凋亡特征。Littlewood 等在apoE ^-/-小鼠中轉染Fas配體，發現基因轉染組細胞凋亡率和斑塊破裂數明顯增加，斑塊纖維帽中細胞凋亡數是未轉染組的3倍。有學者等通過轉染p53 基因誘發斑塊破裂，TuNE 檢測發現破裂的斑塊中細胞凋亡數明顯增加，并且發現當斑塊中侵入較多的巨噬細胞時，VSMC 凋亡增加，分泌的膠原數量減少，從而導致纖維帽變薄，這可能與巨噬細胞分泌IL-1、TNF-α等細胞因子促進凋亡的發生有關。

在斑塊易損性的發生機制中，斑塊局部的RAS激活發揮著重要作用。斑塊局部的AngⅡ主要通過經典的ACE 途徑和以肥大細胞分泌的糜酶為主的非經典途徑共同形成，其中非經典途徑占主導地位。AngⅡ與AT1 受體結合后，激活NF-κB。同時，AngⅡ可誘導血管內皮細胞損傷，加劇斑塊中脂質的沉積，誘導血管平滑肌細胞由收縮型向合成型轉化并不斷增殖和游移、吞噬脂質，加速AS內膜增厚。AngⅡ還具有降低內皮細胞的抗纖溶功能，增強血栓形成的作用Dong等通過轉染ACE2 基因促使AngⅡ 轉變為Ang1-7，較少斑塊局部AngⅡ 形成，進而促進易損斑塊向穩定方向發展。Guo等在AS 倉鼠模型中分別用糜酶激活劑和抑制劑，結果發現糜酶激活劑顯著增加斑塊局部的AngⅡ，增斑塊的易損指數。相反，糜酶抑制劑顯著減少斑塊局部的Angn活性，降低斑塊的易損指數。

AS 是一個慢性炎癥性病變，其主要致病因素是氧化修飾的低密度脂蛋（oxLDL）和氧化應激對血管內皮細胞的損傷。oxLDL是LDL經超氧陰離子或其他致氧化因子作用形成的，在AS斑塊的形成和易損中起重要作用。Hofvoet 和Toshima等發現，oxLDL 水平與冠心病的病情關系密切，可作為AS 病情的標志物。進一步研究顯示，oxLDL可促進AS 過程中炎癥因子的釋放，炎性因子CRP、IL-6 及TNF-α的表達高度相關。有學者利用野生型p5基因轉染的新西蘭兔建立了易損斑塊的動物模型，并利用此模型研究氧化應激與斑塊破裂的關系，研究結果顯示，oxLDL 在斑塊破裂前已經升高，說明oxLDL與斑塊易損性關系密切，可作為斑塊易損性的一項標志物。斑塊破裂后。oxLDL 水平明顯升高，這與斑塊破裂后，脂質核成分大量釋放入血，激發了氧化應激等因素有關，我們在高膽固醇血癥患者體內也證實存在CD40-CD40L因子的高表達，膽固醇水平與細胞因子表達呈正相關。另外，我們還發現調節炎癥反應與氧化應激的免疫球蛋白超家族成員CD147的T等位基因可能是急性冠脈綜合征斑塊破裂的保護性因素，CD147表達水平受rs8259 T/A多態性影響。

斑塊的破裂與斑塊所受的外力關系密切。通過尸檢研究發現，斑塊破裂區與應力集中區高度相關，認為周向應力對斑塊的破裂起著非常重要的作用。Loree 等發現當細胞外脂質池超過管周45%時，在纖維帽上形成一個應力集中區，若此區域膠原含量減少且富含巨噬細胞時纖維帽極易破裂。此外，斑塊纖維帽的厚度與周向應力密切相關，纖維帽越薄，周向應力越易集中在斑塊的肩部，而“肩部”是斑塊破裂的好發區域。研究發現，斑塊的形成與斑塊所受的剪切力呈顯著的負相關，剪切力降低可導致脂質沉積和TCFA 的形成。高血壓時血流剪切力增加，可促使斑塊破裂。湍流時壓力的波動和冠脈痙攣對斑塊的擠壓作用也不容忽視。

相對于正常組織，動脈粥樣硬化尤其是脆性斑塊內基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）活性顯著顯著增高，導致斑塊纖維帽的主要成分細胞外基質（包括膠原纖維和彈性蛋白）被降解，而細胞外基質減少是斑塊破裂的主要內在原因。巨噬細胞和平滑肌細胞來源的泡沫細胞均可分泌蛋白酶，主要是一組含鋅離子的MMPs，包括：①間質膠原酶（MMP-1），能首先破壞膠原（Ⅰ型和Ⅲ型膠原）的結構；②明膠酶A和B（MMP-2和MMP-9），能夠繼續分解膠原片段；③基質降解酶（MMP-3和MMP-7），能夠分解基質，激活其他MMPs變成活性酶，降解彈性蛋白，也分解細胞外基質的主要成分多聚糖核心蛋白；④MMP-12能激活所有MMPs，不僅分解彈性蛋白還降解Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、板層蛋白等所有細胞外基質成分。纖維帽中膠原分子水平主要取決于其合成和破壞的平衡，這是由細胞因子通過平滑肌細胞來調節的。體內存在對MMPs的復雜調節，主要包括轉錄水平調節、酶原激活以及MMP-8抑制物。正常情況下血管平滑肌細胞微量表達的MMP-1、MMP-2與組織型MMPs抑制物處于平衡狀態，然而在白細胞介素-1和腫瘤壞死因子等炎性因子的作用下，最終的凈效應是細胞外基質的降解占據明顯優勢，纖維帽強度減弱，斑塊變得易損，我們在急性冠脈綜合征患者體內發現MMP-3、MMP-9水平與細胞因子CD40、CD40L含量升高一致，并與冠脈復雜狹窄呈正相關。

約75%的急性冠脈綜合征和60%的新近發生的有癥狀的頸動脈疾病都是由于動脈粥樣硬化不穩定斑塊的破裂造成的。盡管由無癥狀的纖維斑塊進展為易損斑塊的原理并不明確，但近來提出斑塊內新生血管形成與出血為不穩定斑塊形成的一個重要因素。為此，了解斑塊內血管形成及斑塊內出血的機制將有助于我們干預不穩定斑塊發生和發展的進程。

動脈粥樣硬化起源于血管內皮細胞的激活和內膜中氧化LDL的積聚，導致血管壁炎性反應，炎性細胞在內皮細胞釋放的炎性細胞因子和趨化因子的作用下聚集在血管損傷部位形成脂質條紋，脂質條紋中大部分細胞為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬膽固醇后成為泡沫細胞，泡沫細胞在脂質條紋進一步形成粥樣斑塊中起著重要作用。過去認為冠脈綜合征是由于斑塊導致管腔狹窄所致，目前認為死于急性心肌梗死的患者中，大于75%患者是冠脈粥樣斑塊不穩定破裂繼發血栓形成所致。不穩定斑塊通常具有巨大的壞死核、大量的泡沫細胞、較少的平滑肌細胞及較薄的纖維帽，與易損斑塊相比，破裂斑塊中壞死核占斑塊面積的1/2到1/3，而易損斑塊中壞死核僅占不到1/4，說明在斑塊破裂前，壞死核的體積在進行性增大。不穩定斑塊形成的經典理論是“炎性反應”，但近年提出的另一重要機制為斑塊內新生血管形成與出血。由于誘導新生血管已經成為一種提高心肌灌注的治療手段，所以必須注意的是促進斑塊進展可能成為這種治療手段的潛在風險。

越來越多的組織病理學證據顯示，斑塊中出現新生血管與斑塊的快速進展和向不穩定斑塊轉變有密切關系。這些研究進一步證實內膜新生血管形成是絕大多數動脈粥樣硬化性疾病的獨特表現。如以下病變部位中的微血管密度最大：①伴有大量巨噬細胞浸潤的纖維帽中；②富含脂質的部位；③纖維帽很薄的粥樣硬化部位，而這些部位恰恰是通常所說的斑塊易損部位，其肩部是斑塊破損頻率最高的部位，也是斑塊微血管密度增加明顯的部位。故目前認為，在斑塊基礎上形成的新生血管是斑塊破裂的獨立相關因子，這進一步明確了新生血管在斑塊破裂中的作用。Virmani等將100多例死于急性心肌梗死患者的冠狀動脈做連續切片顯示：與管腔嚴重狹窄的穩定斑塊相比，易損斑塊中新生血管增加2倍，破裂斑塊中血管增加4倍。早期壞死核下部的血管中膜層中斷，來源于血管外膜的血管從此分支進入，在壞死核周圍再次形成2級分支及3級分支，而進入內膜的血管則缺少平滑肌細胞和完整的基底膜，中膜層破裂處有較多的T細胞，提示T細胞分泌的γ干擾素干擾了平滑肌細胞的形成。首先，血管形成有利于血液中的炎性細胞巨噬細胞達到斑塊部位，而且新生血管因發育不全，僅有內皮細胞，缺乏壁周細胞及平滑肌細胞，血管通透性大，聚集的巨噬細胞增加了斑塊的炎性狀態，巨噬細胞死亡或凋亡增加了游離膽固醇，使斑塊的壞死核增大，滲漏游離的紅細胞其細胞膜富含磷脂和膽固醇，華盛頓大學醫學中心在切除的頸動脈內膜標本上發現斑塊內新生血管與出血，并且早期病變紅細胞少，而具有較大壞死核、纖維帽薄的斑塊中紅細胞多，故推測斑塊內出血參與了不穩定斑塊的形成。為證實這一推測，研究人員在兔血管壁內注入少量紅細胞，發現血管壁內持續出現膽固醇結晶、紅細胞碎片、泡沫細胞及鐵離子沉積，而對照組中斑塊內巨噬細胞明顯減少。由此推測紅細胞的存在誘導了炎癥反應和膽固醇的聚集。但這項實驗不能證實這些變化是由于紅細胞在血管壁內的積聚而不是注射損傷所致。越來越多的證據表明新生血管在不穩定斑塊的形成中有重要作用，主要通過巨噬細胞的滲出和斑塊內出血使壞死核增大，斑塊由穩定型轉為不穩定型。

在正常情況下，成人冠狀血管內膜無滋養血管，滋養血管只存在于血管外膜和中膜層的外側，來源于外膜周圍血管，主要功能是給血管壁提供氧氣及營養。滋養血管的數量只在出生后前15年里增加，且結構完整，此后只在病理情況下形成新生血管，如：血管損傷、動脈粥樣硬化。大多數內膜新生血管來源于外膜滋養血管，只有少數來源于血管腔內皮細胞。約一個世紀前人們就發現動脈粥樣硬化斑塊內存在新生血管，但直至今天尚未發現新生血管形成明確的觸發機制?？赡艿臋C制為：動脈硬化導致血管壁增厚，氧氣和營養物質的彌散距離增加，同時細胞增生導致需氧量增加，氧氣需求和供給的不平衡所致的缺氧刺激調節血管生成的缺氧誘導的轉錄因子合成；另一機制可能為炎性細胞的滲出，脂質條紋中的泡沫細胞則是標志物，炎性細胞分泌的促血管生成因子和細胞因子誘導毛細血管生成，并使血管增粗、管壁增厚。

與正常血管相比，斑塊內新生血管有著顯著的特點。第一，它來自外膜的滋養血管，在穿過血管中層后，蜿蜒地向血管內層伸展，并在壞死核周圍再次形成二級分支及三級分支；第二，新生血管的多個分支向壞死核心的邊緣區域滲透，這些血管由于缺乏基質支撐因而非常脆弱、極易出血；第三，中膜層內的血管周圍有較為完整的平滑肌細胞，而進入內膜的新生血管則缺少平滑肌細胞和完整的基底膜，因而新生血管結構不成熟，血管腔內的細胞成分和可溶性分子容易滲出；第四，斑塊內血管腔徑相對較大，而平滑肌細胞極少，因而結構薄弱、極易被炎癥細胞釋放的基質降解酶降解，引起出血，導致斑塊病變擴大和（或）斑塊不穩定。

華盛頓大學醫學中心對住院準備接受頸動脈內膜剝離術的26位患者，將術前1周進行的磁共振檢查結果與術后剝離頸動脈內膜的組織學檢查進行比較后發現，磁共振對斑塊內出血診斷的敏感性和特異性分別為96%和82%，斑塊內出血的發生率在富含脂質的斑塊中為55%、在以鈣化灶為特征的斑塊中為70%。華盛頓大學醫學中心選取頸動脈斑塊伴出血、頸動脈斑塊不伴出血這兩組患者，隨訪18個月后，比較斑塊內出血對斑塊病變進展的影響。結果發現，有斑塊內出血的這組患者其斑塊進展程度顯著大于無斑塊內出血組，例如：管壁容積顯著增加（6.8% vs -1.5%），脂質核心體積增大（28.4% vs -5.2%），而管腔內容積顯著縮?。?8.5% vs 1.5%），平均管壁厚度顯著增加（8.3% vs -3.2%）。不僅如此，有斑塊內出血的這組患者，再發斑塊內出血的概率顯著高于無斑塊內出血組（43% vs 0%）。

研究發現，斑塊內出血灶越多，提示動脈粥樣硬化程度越重。20世紀早期，一些非常著名的病理學家就推測斑塊內出血是導致斑塊進展的主要因素，但它們之間究竟是怎樣的一種關系，一直不很明確。最近Narula等研究發現，與斑塊糜爛、斑塊穩定（即使管腔狹窄>75%）的冠脈血管比較，斑塊破裂的血管中出現新生血管和出血頻率最高。瑞典Bruderholz大學醫院內科死亡的CAD患者，于死后36小時內尸檢，結果顯示斑塊內微血管數量與AS癥狀嚴重程度相關。

目前已基本了解血管壁血管形成的分子機制，缺氧是血管發生的最強誘導劑，而厚厚的AS斑塊中央就是一個缺氧嚴重的區域。缺氧誘導的血管發生過程受到缺氧誘導因子1（HIF-1）的調節。HIF-1是一個以α和β兩個亞基組成的異源二聚體形式存在的核轉錄因子。為了能夠快速適應缺氧，細胞在含氧量正常的情況下，細胞持續合成HIF-1-α，但也使其持續泛素化和降解。缺氧時，該降解被抑制，導致HIF-1-α與HIF-1-β二聚體化，進而與靶基因的缺氧反應元件結合，在輔助因子p300和CBP的參與下，激活這些基因的表達。就轉錄水平而言，HIF-1可以激活40多個基因，包括NOS和VEGF。值得注意的是，在血管發生的初始階段，首先有NO-介導的血管擴張-血管受到VEGF作用通透性增加-血漿蛋白溢出形成供內皮細胞遷移的臨時支架。因此，斑塊中心區域的缺氧，可能是斑塊內部血管形成的重要激動劑。另外，有研究發現人頸動脈斑塊中分離出的CD40L顆粒能促進內皮細胞的增殖被認為可能是斑塊中新生血管形成的又一機制。

缺氧在早期動脈粥樣硬化性疾病的斑塊血管發生中的作用，已經有報道，但具體作用還不確定。研究發現，血管壁前血管發生因子包括VEGF的上調，先于內膜增厚；高膽固醇血癥豬的冠狀動脈新生血管，也出現在內皮功能失調之前；實驗性地阻斷外膜滋養血管，可能會使內膜出現AS樣的改變。因此，即使沒有內膜增厚，由于外膜微血管功能失調而導致的血管壁彌散功能異常，很可能是血管壁缺氧的另一個因素，從而導致斑塊形成。

此外，非缺氧性血管發生也得到了研究。例如，高血壓可通過HIF-1系統誘導血管壁血管發生；平滑肌的機械牽拉則直接通過VEGF的表達誘導；氧化應激和尼古丁可能通過調節血管細胞生長因子基因表達。

目前在血管疾病中，還不十分清楚缺氧依賴性和非依賴性通路在前血管發生生長因子基因表達中的作用。但是，病變血管壁中與血管發生有關的下游介質被激活已經是一個不爭的事實，VEGF、肝細胞GF、血小板衍生GF等生長因子，在AS病變部位也大量表達，其分布與新血管形成的空間定位和數量有關。在血管疾病的實驗模型中，早期加入VEGF和成纖維生長因子，可加速新生血管形成和病變進展。總而言之，這些證據支持前生長因子表達與斑塊進展的相關理論。

但是，僅有前生長因子表達增加，還不足以誘導血管發生。這是由于在血管發生過程中還存在著相應的代償性抑制機制，如血小板反應素、血小板因子、內皮他丁和kallistatin等。這些激動劑和抑制劑之間的競爭平衡在腫瘤生物學中研究得較多，但盡管動物實驗證明抑制內源性血管發生可以抑制斑塊生長，但在血管疾病中的作用仍然不甚明了。例如，膠原ⅩⅦ缺陷及其降解釋放出的內皮他汀片段（其通常存在于血管壁基底膜、大血管壁），可增加內膜新血管形成，并大大促進斑塊的進展。不僅如此，血小板反應素-1、血小板反應素-2和血小板反應素-4的單核苷酸多態性，導致血小板反應素在血漿水平的降低，并使心肌梗死提前發生的危險性增加。特別值得一提的是，近來在整體水平的研究發現，血管發生的內源性抑制機制被下調的現象。但盡管有這些令人振奮的發現，還沒有來自人類的研究支持這樣的假說：以前血管發生生長因子活性增加和內源性抑制機制下調為特征的血管壁“血管發生開關”功能調節障礙。

另外，血管形成依賴于滲出的炎性細胞所分泌的細胞因子和生長因子，新生血管多伴有以大量滲出的T細胞及巨噬細胞為代表的慢性免疫反應和炎性反應。

抑制斑塊中微血管的形成或功能，已經成為治療AS的一個熱點。迄今為止，已經發現300多個潛在的血管發生抑制劑，其中80種已經應用于臨床試驗。它們的作用機制各異，例如：①內皮細胞增殖；②內皮生長因子的產生和效力；③內皮細胞酪氨酸激酶受體的信號傳遞；④基質金屬酶活性等。2種或2種以上、作用機制不同的抑制劑聯合使用，是其發揮最大效力所必需的。第一個應用于腫瘤患者的抗血管發生的抑制劑，并沒有達到預期的理想效果，這部分是由于被治療的腫瘤事先已經激活了多個不同的信號通路，從而掩蓋了單個抗血管形成抑制劑的有限作用。因此，在AS的抗血管形成治療中，也要考慮到這一點。

血管發生抑制劑可以誘導血管功能“成熟”，從而影響斑塊內血管微血管的功能，可能對相應疾病的治療也具有意義。腫瘤研究顯示，血管發生抑制劑可以降低血管“滲漏”，增加化療藥物向腫瘤組織的釋放，降低腫瘤轉移的風險。斑塊微血管完整性對于降低斑塊內出血意義重大。微血管“成熟”，對于針對斑塊生長的治療方案的研發，也有啟發作用。例如，微血管交換功能改善，可能會增加高密度脂蛋白膽固醇和單核細胞來源的細胞從AS病變部位的“反向膽固醇轉運”。增加干預斑塊生物學的新的藥物（針對炎癥環境、表型被改變的平滑肌細胞功能）的釋放，也是促進微血管成熟的一個有益的結果，這與抗血管發生與化學毒治療在腫瘤治療中的協同作用類似。

首先，是否會加重終末器官的缺血：治療時機是關鍵，缺血一段時間后側支循環已經建立，再開始治療則沒有副作用。其次，促進微血管成熟，可能會促進氧、養分向血管壁釋放，進而加重AS病情。有趣的是，無論基礎還是臨床的腫瘤生物學研究中，腫瘤患者單純使用抗血管發生治療，并沒有發現其可加速AS病變生長，其原因尚不明了。再次，我們對此類復雜制劑的認識、其在體內的作用、對其他疾病的影響等，還非常膚淺。近期的Cox-2抑制劑臨床試驗指出，盡管有一些血管發生抑制劑對心血管系統疾病有保護作用，但并不代表所有的血管發生抑制劑都有類似作用，事實上，已經發現某些制劑可能與前血栓狀態的形成、高血壓有關，并有報道顯示，伊馬替尼（imatinib）治療可以通過直接的心肌毒性進而導致充血性心力衰竭的發生（雖然很罕見）。

目前，我們雖然在這個領域取得了突破性進展，但距離成熟的臨床應用還有一段距離，但了解動脈粥樣硬化內膜內血管形成有助于為治療動脈粥樣硬化、穩定斑塊提供新的思路。

斑塊內新生血管是促進脆性斑塊形成并惡性演進的重要機制，它與斑塊內出血、斑塊破裂高度相關。新生血管由于管壁發育不完善，血管脆性大，容易破裂致斑塊內出血，由于紅細胞膜含有大量膽固醇，斑塊內出血也是脂核形成的重要機制之一。另外，斑塊內新生血管為炎性細胞進入斑塊提供了通道。而炎性細胞及其炎性產物對粥樣斑塊脂質中心的擴大、纖維組織完整性的破壞及細胞外基質的降解均產生重要影響。這方面最好的臨床證據就是不穩定型心絞痛的標本中新生血管的比例顯著高于穩定型心絞痛的標本。

動物實驗及病理學、影像學研究發現血管正性重構不僅僅是血管面積代償性擴張的繼發性改變，而且與脆性斑塊的形成也關系密切。發生正性重構的斑塊表面應力增加，斑塊易發生破裂。一系列的研究證實血管重構與斑塊破裂密切相關。例如發生正性重構的脆性斑塊病理學研究證實含有較大的脂質核和較多的巨噬細胞浸潤，破裂斑塊的血管重構指數顯著高于非破裂斑塊。綜合相關分析顯示，血管的正性重構是預測急性冠脈綜合征主要心臟事件的獨立指標。

除了上述所介紹的相關機制，氧化應激、細胞自噬、腎素-血管緊張素系統過度激活、斑塊所受的應力及剪切力等均參與了穩定斑塊向脆性斑塊的發展。尤其是近年來交叉學科的發展使得斑塊生物力學研究愈來愈受到重視。在周向應力、血流剪切力、動脈局部痙攣對斑塊的擠壓力以及湍流所產生的壓力等因素作用下，偏心性斑塊肩部的環周應力增加。若輔以低血流剪切力和湍流等就會使得脂質沉積和斑塊形成加速，促使斑塊破裂。因此，針對脆性斑塊形成及發展的相關機制進行病因學的干預和阻斷，將會給急性冠脈綜合征的臨床防治帶來新的希望。