動脈粥樣硬化是典型的多種遺傳、環境因素及兩者相互作用所形成的一類復雜疾病。病變涉及冠狀動脈、頸動脈及周圍血管等大中型動脈，在臨床上引起心絞痛、心肌梗死、腦卒中、間歇性跛行等多種表型，對人類健康造成了巨大威脅。近年來，隨著人類基因組計劃的完成、大樣本人群流行病學調查的開展以及分子遺傳學方法技術的改進，使得動脈粥樣硬化性疾病的遺傳學研究再次成為人類關注的焦點。

在動脈粥樣硬化發生發展過程中，遺傳因素決定表型出現的臨界點，而環境因素則決定個體在這個臨界點內的危險度。經典的瑞典雙生子研究就很好地說明了這點：異卵雙生子（dizygotic twins，DZ）中一人死于早發性冠心病，另一人死于冠心病的危險增加4.3倍；而如果是同卵雙生子（monozygotic twins，MZ），則這種危險將增加至14.9 倍。動脈粥樣硬化具有典型的病理學階段，包括關鍵的細胞學類型和特異性的基因表達產物。簡化實驗模型為動脈粥樣硬化的遺傳學基礎研究帶來了數百個候選基因。在某些家庭和某些孤立性社區，單一候選基因對動脈粥樣硬化易感性的影響可能是深遠的，例如低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein-receptor，LDL-R）基因突變產生的高膽固醇血癥和早發性動脈粥樣硬化。然而，在整個人群個別候選基因（candidate gene）對動脈粥樣硬化或其中間表型的影響卻是微效應的。此外，基因的多效性和異位顯性也造成了動脈粥樣硬化遺傳學發病基礎鑒定工作的困難。不過，盡管有上述問題的制約，應用遺傳學信息在臨床上對動脈粥樣硬化易感個體進行早期基因診斷、危險分層甚至給予相應的干預措施還是有可能的，尤其是對那些具有家族聚集現象的個體將更具有現實意義。

野生型枯草溶菌素轉化酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，pcsk9）具有減少LDLR蛋白、抑制血漿膽固醇清除的功能，pcsk9功能獲得型突變可導致此功能增強。美國、挪威、法國的人群研究顯示D374Y、N157K、S127R和F216L 突變均可上調血漿LDL 膽固醇形成FH。此外，pcsk9 基因的多態性也影響了日本人群的膽固醇水平，日本人群中pcsk9 的第1內含子PC（2161）T和第9外顯子PI474V 多態性與血漿總膽固醇、LDL 膽固醇水平存在顯著相關性。Suet N等對美國脂蛋白冠狀動脈粥樣硬化人群進行的前瞻性研究發現包含E670G突變的pcsk9單體型3是決定 LDL膽固醇水平和動脈粥樣硬化病變程度的一個重要因素，可作為嚴重冠狀動脈粥樣硬化的遺傳學標記物。國內的研究也顯示R306S錯義突變可能與心血管系統早發性動脈粥樣硬化有關。

目前關于ATP結合盒（ATP-binding cassette，ABC）與動脈粥樣硬化關系研究較多的是ABCA1和ABCC6。ABCA1是有關底物跨膜主動轉運的ABC 超家族的一員。ABCA1基因已發現23種錯義突變、6種無義突變和21種插入/缺失突變。所有的突變都導致脂質流出減少，影響膽固醇逆向轉運。研究顯示ABCA1突變雜合子個體動脈壁增厚進程顯著加快，內皮功能受損，這顯示ABCA1突變不僅影響脂質代謝，而且還通過直接影響血管壁來增加對動脈粥樣硬化性心腦血管病的易感性。啟動子區-191C/-320C/-477T單體型及G-191C、A-1096G單核苷酸多態性不影響血脂水平但卻與動脈粥樣硬化嚴重程度增加有關，V825I、I883M和E1172D 單核苷酸多態性也與增加臨床事件和動脈粥樣硬化嚴重性有關。這提示ABCA1基因變異可能是一個重要的動脈粥樣硬化易感性原因，但它發揮這種效應的機制并不一定要通過改變HDL膽固醇水平。對ABCC6突變的關注始于對彈力纖維假黃瘤患者的研究，隨后Trip 等對荷蘭小于50歲的動脈粥樣硬化人群研究發現，冠狀動脈粥樣硬化心臟病組（<50歲）出現ABCC6 基因R1141X 突變較健康對照組高4.2倍，提示R1141X突變與早發冠心病相關，但該突變在早發冠心病中的發病機制與作用尚有待進一步深入。

載脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）是一種多態性蛋白，它作為脂蛋白的配體和結構蛋白對血脂代謝起重要調節作用。apoE 有3種復等位共顯性基因ε2、ε3、ε4構成常見的6種表型。apoE 的3種主要異構體（E2、E3和E4）受體結合活性存在明顯差異，從而可能對血脂水平和動脈粥樣硬化的發生產生不同影響。國內的研究顯示冠心病組apoEε4/3基因型和ε4等位基因頻率均高于對照組；早發組ε4 等位基因頻率較遲發組為高；早發冠心病子女ε4/3基因型和ε4 等位基因頻率明顯高于非冠心病患者的子女，并影響血漿TC、LDL-C 和HDL-C 的水平。國外的研究發現：apoEε4等位基因及啟動子219G/T 多態性與早發冠狀動脈粥樣硬化心臟病有關，是年輕成年人發生急性心肌梗死的很強的獨立危險預測因子。對12 866例存在冠心病高危因素的中年男性進行的大樣本調查顯示E4/3和E4/4表型者罹患冠心病危險增加。絕大多數對apoE ε2/ε3/ε4多態性與亞臨床動脈粥樣硬化關系的研究都顯示：相對于ε3/ε3純合子，ε2等位基因攜帶者的頸動脈內膜-中層厚度（intima-media thickness，IMT）要低，而ε4等位基因攜帶者的IMT要高。在對多種冠心病危險因素尤其是脂蛋白水平進行校正后，發現apoE多態性確實可以影響動脈粥樣硬化性疾病的進展。而且還有研究證實ε4等位基因與抽煙不良嗜好的相互作用可能會增加動脈粥樣硬化的發生率；apoE基因型單元變化后女性斑塊增加比男性更明顯。上述結果顯示apoE的ε4等位基因、啟動子219G/T的T等位基因與動脈粥樣硬化相關。這些等位基因極有可能是動脈粥樣硬化性疾病的遺傳易感基因。

載脂蛋白A（apolipoprotein A，apoA）Ⅰ是卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的主要激活因子，膽固醇逆向轉運過程中的關鍵組分。降低的apoAⅠ及HDL-C 水平是動脈粥樣硬化發病的獨立危險因素。遺傳學研究表明apoAⅡ基因（apoA2）和apoAⅠ/CⅢ/AⅣ基因群（apoA1C3A4）的變異與HDL 減低密切相關，很有可能apoA是通過影響HDL 參與動脈粥樣硬化的形成。Ikewaki 等對1例51歲的家族性HDL缺乏患者研究發現，apoAⅠ第4外顯子的5個GC 重復片段中1個GC 缺失導致密碼子移位，在剩余的178 位堿基處產生終止密碼。患者為該突變的純合子，經冠脈造影發現雙支主要血管有廣泛的阻塞性病變。其父及子女為此突變的雜合子，他們血漿HDL-C 及apoAⅠ水平均只有正常值的一半，證實存在基因劑量的影響。

家族性載脂蛋白B（apolipoprotein B，apoB）100 缺陷癥是由于apoB基因第26外顯子10 708 位G→A，使apoB3500 位精氨酸被谷氨酰胺取代。該突變使apoB對LDL結合力顯著下降，導致LDL由受體介導的代謝途徑受阻，在血漿中大量堆積，是另一類誘發高膽固醇血癥和早發冠心病的主要因素。另外，關于apoB 基因與散發性動脈粥樣硬化疾病關系的研究，主要圍繞apoB 基因上5個位點的遺傳多態性：3′端可變數目串聯重復序列（3′variable number tandem repeats，3′VNTR）；信號肽插入/缺失（insertion/deletion，Ins/Del）多態性；EcoR1、Xbal、Mspl酶切位點多態性。apoB 基因3′VNTR 對研究遺傳和預測動脈粥樣硬化的危險性有一定價值。國內外較一致的發現是帶有3′大等位基因較帶有小等位基因的個體更易患血脂代謝異常性疾病，3′VNTR 多態性與血脂變量也存在顯著相關。apoB基因信號信號肽I/D多態性研究顯示I/I基因型者甘油三酯水平增高比D/D基因型更顯著，高甘油三酯血癥可使血液凝固性增高，促進動脈粥樣硬化的形成。apoB 基因EcoR1 酶切位點多態性，對脂質及載脂蛋白水平無明顯影響。Xbal 酶切位點多態性與apoB 基因本身的功能性突變發生連鎖不平衡，直接導致動脈粥樣硬化的形成，或者通過影響膽固醇酯在HDL和LDL中的轉換速率，導致HDL水平降低，從而促進動脈粥樣硬化的發生發展；Msp1酶切位點多態性對個體血脂影響不大。

同型半胱氨酸又稱高半胱氨酸，為蛋氨酸的中間代謝產物。高同型半胱氨酸血癥通過損傷血管內皮、促進血管平滑肌增殖、細胞有絲分裂、參與脂代謝等途徑參與動脈粥樣硬化的發生發展，被認為是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一。亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）、胱硫醚縮合酶、甲硫氨酸合成酶是其代謝途徑的3種關鍵酶。編碼酶的基因發生堿基突變、插入或缺失可引起酶的缺陷或活性改變。MTHFR 677位的C-T轉換導致丙氨酸替換為纈氨酸，增加了酶的熱不穩定性而降低了活性。熱不穩定性的純合子個體同型半胱氨酸水平會更高，尤其是在膳食葉酸缺乏的情況下。同型半胱氨酸通過增強血管細胞增殖、增進血管壁親血栓活性進而促進動脈粥樣硬化的發生及血栓形成。多項研究顯示MTHFR 667T 等位基因純合子、1298C 等位基因純合子和雜合子均與早發冠心病明顯相關。但此結果在南非和中國的結果并不完全一致。Inamoto等對14 200例日本人的隨機研究發現，TT基因型女性內膜-中層厚度（intima-media thickness，IMT）、頸動脈狹窄風險明顯高于CC基因型，在吸煙者中也是如此，提示T等位基因與卒中風險有關。對腎衰竭接受血液透析的患者進行的研究也顯示TT基因型和T等位基因存在時IMT增高。目前對于胱硫醚縮合酶研究較少，T833C、G919A 的突變可使其活性降低產生高同型半胱氨酸血癥，但對動脈粥樣硬化的影響不顯著。

自1992年發現血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因的插入/缺失多態性與心肌梗死風險存在聯系以來，有關ACE I/D基因多態性與動脈粥樣硬化之間的關系一直存在爭議。DD型純合子有最高水平的ACE活性。ACE轉換無活性的血管緊張素Ⅰ為具有血管收縮活性的血管緊張素Ⅱ，同時也滅活血管擴張劑緩激肽，從而增加血管張力、促進血管平滑肌細胞的生長與新生內膜的增殖以及細胞外基質的沉積。因此，與ACE高活性相關的變異與動脈壁增厚和斑塊形成應該有一定關系。最近Sayed-Tabatabaei等在5321例人群中對ACE I/D基因多態性和吸煙這兩種基因-環境因素對IMT的影響進行了研究。結果發現I/D基因和吸煙主要影響血ACE活性，正在吸煙者存在D等位基因時IMT明顯增高。與攜帶DD基因的不吸煙者和已戒煙者相比，如僅存在一個危險因素（吸煙或D等位基因）時IMT無明顯差異。這提示頸動脈粥樣硬化的形成過程是環境因素與遺傳因素相互作用的結果。

血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）和血管緊張素Ⅱ1型受體（AGTR1）基因多態性也與動脈粥樣硬化疾病風險的增加有關。AGT是血管緊張素Ⅱ的前體肽。腎素和ACE剪切AGT形成血管緊張素Ⅱ。爾后血管緊張素Ⅱ與AGTR1互相作用，啟動血管收縮的信號轉導級聯反應。血管緊張素Ⅱ促進血管平滑肌細胞的增殖和遷移，引起內膜增厚；它也上調單核細胞趨化因子-1，以吸引單核細胞向血管壁移動、增加LDL的氧化和巨噬細胞對其的攝取，從而促進泡沫細胞形成。

AGT多態性呈現強烈的連鎖不平衡，表現在轉錄起始位點上游6個核苷處鳥嘌呤為腺嘌呤所取代（G-6A），進而導致基因轉錄的增加。連鎖不平衡還表現在第二外顯子堿基突變引起的174位蘇氨酸被蛋氨酸取代（T174M）。T等位基因的M235T突變和M等位基因的T174M突變都與血管緊張素原水平的升高、高血壓以及冠心病有關。

血小板膜糖蛋白（platelet membrane glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）復合物是纖維蛋白原（fibrinogen）和血管性假血友病因子（vWF）的受體，此受體與纖維蛋白原和vWF 的結合對血小板聚集起重要作用。編碼GPⅡb/Ⅲa基因的突變導致血小板功能異常，可能是血栓形成的獨立危險因素。Weiss等最先肯定了急性心肌梗死和不穩定型心絞痛與GP Ⅲa PⅠA2 的關系，發現心肌梗死和不穩定型心絞痛者GP Ⅲa 基因PⅠA2 多態性高于對照組2倍，60歲以前發生心肌梗死和不穩定型心絞痛者，二者關系更顯著。Goldschmidt-Clermont等研究發現，早發冠心病親屬的PⅠA2 攜帶率高，并和年輕人患心肌梗死的危險及非致死性心肌梗死相關。這些研究表明該基因的A2 等位基因的多態性可能是冠狀動脈血栓癥的主要危險因素。國內研究發現年輕心肌梗死患者的纖維蛋白原基因βG455A 多態性中AA、GA基因型與血漿纖維蛋白原之間存在明顯的正相關關系，可能是早發冠心病的遺傳因素之一。

纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogenactivator inhibitor-1，PAI-1）能通過與組織型纖溶酶原激活物、尿激酶型纖維酶原激活物結合而使組織型纖溶酶原激活物失活，使纖溶能力降低。Mikkelsson 等對芬蘭中年男性的研究顯示，PAI-1 基因4G/ 5G多態性不但影響PAI-1 抗原水平，而且影響冠狀動脈粥樣硬化患者的急性冠脈綜合征的進展過程，4G等位基因攜帶者的血栓、急性心梗的危險性增加。

肌細胞增強因子-2A（myocyte enhancer factor 2A，MEF2A）是位于染色體15q26.3的一個轉錄因子。對美國一21個成員的家族（該家族13 例冠心病患者中9 例曾患心肌梗死，且已連續數代出現多例冠心病）進行分析，發現患者體內MEF2A 基因都存在突變，而家族中健康成員攜帶的都是正常基因。該基因的變異100%引起冠心病和心肌梗死，這是人類發現的第一個與冠心病和心肌梗死發病直接相關的基因。Bhagavatula等隨后報道了MEF2A第7外顯子3個新突變位點（N263S、P279L、G283D），并指出突變率在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者中接近2%。在中國人群MEF2A基因也發現了第11外顯子CCG缺失突變與冠狀動脈粥樣硬化易感性有關。免疫熒光染色和PCR 技術檢測到了在冠狀動脈內皮細胞中有MEF2A 表達，MEF2A 在內皮發育和功能上起重要作用，MEF2A 遺傳缺陷有可能破壞了其他基因的表達程序，使冠狀動脈內皮發育不良，后者會導致單核細胞浸潤和暴露內皮下基質而成為粥樣斑塊和血栓的來源。進一步的DNA序列分析顯示易感者第11外顯子的缺失突變所致C 端7 個氨基酸缺失可能是冠狀動脈粥樣硬化易感性產生的根源。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和其內源性組織抑制劑金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）調節組織受損時細胞外基質的蓄積。MMP-3存在一種常見突變，即轉錄起始處上游600bp位點的一個等位基因有6個腺嘌呤核苷酸（6A）。6A純合子基因轉錄較少，動脈壁MMP-3濃度較低，因此較低的蛋白水解活性可能有利于細胞外基質沉積，從而導致動脈粥樣硬化斑塊迅速形成。故此有研究者認為6A等位基因可能是動脈粥樣硬化進程中一個潛在的遺傳學標記物。單變量分析發現MMP-3基因型與IMT明顯相關，6A等位基因存在時IMT大約增加15%，6A等位基因純合子的健康人IMT也較高。上述資料說明6A等位基因純合子有MMP-3產生較少的遺傳傾向，可導致動脈壁厚度增加，動脈粥樣硬化易感性增強。

內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）基因多態性與eNOS活性降低有關，而eNOS是決定血管壁NO基礎水平的關鍵酶。NOS活性降低與動脈粥樣硬化進展有關。Paradossi等對eNOS的2個多態性Glu298Asp和T-786C進行研究發現，在118例不吸煙的年輕健康受試者中，與Glu攜帶者相比，Asp/Asp頸動脈IMT明顯增高，T-786C與IMT無相關性，認為Glu298Asp與早期動脈粥樣硬化可能存在聯系。此外，Lembo等研究了375例高血壓患者，測定eNOS基因第4、13內含子多態性及第7外顯子的多態性，結果第7外顯子Asp298純合子組頸動脈粥樣硬化斑塊的發病率約為Glu298的3倍，表明Asp298純合子是本組患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立危險因素。

E-選擇素是一種動態表達于活化內皮細胞表面的糖蛋白，介導炎癥反應中白細胞向損傷血管內皮細胞遷徙、黏附，在血管局部炎癥反應和動脈粥樣硬化的發生發展中發揮重要作用。早發冠狀動脈粥樣硬化的E-選擇素基因Ser128Arg 和G98T 多態性中的C和T等位基因頻率顯著高于正常對照組，第2 外顯子5′非翻譯區C、T 突變是早發冠心病顯著的預測因子。

Hutchinson-Gilford兒童早衰癥是一個激起人們好奇心的例子，該病的發生并非因已知的任何危險因子所致。這種罕見的孟德爾疾病具有許多極快老化的癥狀，患者往往幼年死于心肌梗死（平均13歲）。動脈粥樣硬化是這種病的一種較特異的特征。近來研究發現該病的發生是由于lamin A基因的一種特異突變所致。基因變異導致其編碼產物羧基端有50個氨基酸殘基的缺失。值得注意的是，不同的 lamin A基因變異導致許多不同病癥，包括擴張性心肌癥，家族性部分脂肪代謝障礙和肌肉萎縮癥。

相關性研究提供了一種檢測可能參與復雜性狀的基因的方法，直到不久前，此方法還僅限于事前已通過生化研究明確了的候選基因。通過人類基因組中成百上千種基因差異的識別，尤其是單核苷多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）的識別，開展全基因組-關聯研究已成為可能。可以探查基因組35 000個基因中的許多基因多態性與一種復雜性狀相關聯的可能。Ozaki 等在一個日本人群中開展全基因組關聯研究，得出結論：與心肌梗死（myocardial infarction，MI）最明顯的關聯見于淋巴毒素α（lymphotoxin-α，LTA）的一些基因差異。LTA參與炎癥反應，調節免疫球蛋白水平。Schreyer 等研究發現LTA 基因的無效突變對小鼠模型動脈粥樣硬化病變的形成有中等程度但卻顯著的影響。

在LTA研究的基礎上，Ozaki等尋找與 LTA相互作用的蛋白質，用酵母2倍雜合體系統研究，發現galectin-2 調節LTA 分泌。隨后他們在一個日本人群中檢驗MI易患性與galectin-2基因的一個SNP是否存在著關聯，發現兩者之間關系十分顯著。這一結果很好地闡明了下述認識：遺傳研究中，通路中的一些成員可以成為協變值。

識別復雜疾病基因的有力手段是遺傳隔離人群（即相對少數的”特征相同者”繁衍出來的人群）的研究。這種人群的異質性常較少（引發疾病的等位基因數目少），還具有其他簡化定位克隆步驟的特征。DeCODE的研究者在冰島建立了一個遺傳隔離人群，辨識出編碼缺血性卒中患者的磷酸二酯酶的基因。他們首先進行家族連鎖分析，對5號染色體長臂的基因進行圖譜分析，然后以遺傳標記充滿該區，分析關聯情況。迄今最強的關聯見于磷酸二酯酶-4D（phosphodiesterase-4D，PDE4D）基因，基因的差異影響PDE4D的表達。缺血性腦卒中大多由動脈粥樣硬化所致。目前，PDE4D在缺血性卒中的作用還未明了，但需要指出的是，環化腺苷單磷酸是PDE4D 的一種底物，它是內皮細胞遇氧化脂質時作出炎癥回應的一個信號分子，值得注意。

另外一種識別常見疾病基因的方法是用動物模型，尤其是小鼠。Mehrabian 等最近用小鼠鑒別出動脈粥樣硬化的易感基因——5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LO）基因。他提出了該基因的多態性也是人類冠心病的易患基因的假說。后來證明5-LO基因的常見啟動子多態性與頸動脈內膜-中層厚度（IMT）相關聯，而后者是衡量動脈粥樣硬化的“尺子”。5-LO是白三烯生成的關鍵酶，是一種炎癥調節因子，是由花生四烯酸氧化而來的炎癥介質。由于該酶主要在白細胞中表達，包括單核細胞-巨噬細胞，它可能影響血管壁白細胞的生長與存活。DeCODE的研究者報告，白三烯徑路中的另外一個基因，5-LO-活化蛋白的基因差異給冰島的隔離人群帶來MI 和腦卒中的危險。他們還報道，5-LO-活化蛋白基因的一個不相關的單體型與英國MI患者相關聯。

許多基因的變異都可能增加動脈粥樣硬化和心肌梗死發病的危險性。盡管大多數變異影響的只是動脈粥樣硬化性疾病的傳統危險因素，但它們仍可提供有助于評價其親屬危險性或指導治療的遺傳信息，如LDL受體、apoAV、apoB、apoE、膽固醇酯轉運蛋白、LPL、上游轉錄因子-1。還有一些變異可能提供可靠的和價效比合適的危險因素分析，如apo（a）基因變異幾乎決定了所有Lp（a）水平的變化。Lp（a）的水平可以用免疫分析的方法測定，但是測定值很難標準化。利用DNA檢測，測定apo（a）等位基因可以較準確地預測Lp（a）水平。因此從某種程度上說，對PDE4D、淋巴毒素-1、5-LO、5-LO-活化蛋白及前述常見基因變異的檢測都有可能提高動脈粥樣硬化危險性的總體預測。

動脈粥樣硬化的遺傳非易感因素是指可抵抗動脈粥樣硬化形成的遺傳因素。鑒于高膽固醇血癥是可以單獨直接引起動脈粥樣硬化的主要危險因素，而在膳食誘發高膽固醇血癥、高膽固醇血癥誘發動脈粥樣硬化這兩個過程中均有多個遺傳因素參與，即遺傳易感因素和非易感因素均在動脈粥樣硬化發生發展過程中發揮了重要作用，故此本節動脈粥樣硬化的遺傳非易感因素擬從對膳食誘發高膽固醇血癥的抵抗和對高膽固醇血癥誘發動脈粥樣硬化的抵抗兩個環節分別加以敘述。

不同個體對膳食膽固醇攝入量的應答存在顯著的異質性，即高膽固醇飲食后不同個體血漿膽固醇水平相差很大，存在應答不足（hyporesponders，HO）和應答過度（hyperresponders，HR）兩種應答狀態。對血漿膽固醇水平正常的男性進行的膳食研究發現，9%應答不足，9%應答過度。膳食負荷后血漿膽固醇的平均增幅為22mg/dl，應答過度者34mg/dl，應答不足者只有11mg/dl。而且，基于相同個體的重復研究顯示應答不足或應答過度是一個可重復的性狀。美國心臟病協會（AHA）膳食指南第一步降血漿膽固醇的效率觀察其實質是膳食膽固醇應答變異的又一經典例子。具有輕度高膽固醇血癥的患者1個月的高飽和脂肪飲食后，采用Step Ⅰ AHA膳食4個月。大部分患者實現了降低膽固醇的目標，但仍有1/3的患者反應不佳。而且這種顯著的對低脂膳食應答的個體間變異，廣泛地存在于血漿膽固醇正常和異常的男女兩性。AHA的觀察顯示應用低脂膳食6周后，不同個體血漿LDL-C波動于基線水平的+5%到-40%之間，進一步印證了對膳食膽固醇應答的遺傳變異。

不僅在人類，恒河猴、家兔、非洲綠猴及其他多種動物都可對膳食膽固醇攝入量出現應答過度和應答不足現象。膳食膽固醇對食蟹猴固醇合成及血漿膽固醇效應——表型多樣性已經在高膽固醇飲食飼喂的猴模型中研究。HR猴血漿LDL-C濃度達到442mg/dl，而在HO猴只有188mg/dl。在嚙齒類動物C57BL/6ByJ、DBA/2和AKR小鼠也可對高脂高膽固醇含膽酸鹽的飲食產生顯著的應答不足。

那么哪些遺傳因素參與了機體對膳食膽固醇的低應答呢？膽固醇吸收實驗顯示apoE2表型（由潛在降膽固醇基因apoε2等位基因編碼）與機體對膳食膽固醇的低應答有關，而且apoE2表型的存在還可使LDLR基因突變個體的血漿LDL膽固醇正常化；不過，apoE ε3或ε4等位基因攜帶者對膳食膽固醇的增加卻很敏感。apoE表型影響男女兩性NECP Step1膳食療效還表現在具有apoE 3/4表型的男性患者LDL-C水平最大可減少 23%，同樣的，在女性也是這樣，只不過降低的幅度要小。對14個已發表的研究進行更深入的meta分析也支持這一結論。除了apoE，apoAⅣ表型也影響個體對降膽固醇膳食的應答。apoAⅣ1/1等位基因的男性攜帶者，可以出現LDL-C最大程度的降幅。

研究實驗動物孤兒核受體LXR的Mangelsdorf一個意外發現，揭開了男性腸道膽固醇吸收的變異機制。Mangelsdorf用LG268（LXR的一個激動劑）處理小鼠，結果發現小鼠膽固醇吸收減少和編碼ABC蛋白-1的mRNA在腸道表達上調有關。近來的研究顯示這個膜相關蛋白參與了細胞中膽固醇的外流。在肝細胞內過多的膽固醇通過氧化甾醇激活LXR，活化的LXR上調膽固醇7α羥化酶的表達，加速膽固醇向膽汁酸轉化；在肝細胞外，LXR可以通過上調ABCA1、ABCG5和ABCG8減少膽固醇在腸道的吸收。考慮到膽固醇7α羥化酶mRNA和血漿或肝膽固醇的負相關關系，不少研究者認為除了控制膽固醇吸收的基因外，那些參與膽汁酸合成的基因也是造成對膳食膽固醇應答不足的原因。

另外，在小鼠腸道膽固醇吸收與膽汁中膽固醇排泄似乎成反比。清道夫受體SRB1過表達可促進膽固醇逆向轉運進入膽汁，從而發揮間接抑制膳食膽固醇吸收的作用；而在SRB1 ^-/-小鼠SRB1的缺失使得腸道膽固醇吸收增加。apoE缺陷對膽固醇吸收的影響通過高膽固醇飲食飼喂的小鼠模型也得以確定：在apoE ^-/-小鼠，分泌到膽汁中的膽固醇增加量是對照組的一半。增加膳食中的膽固醇，會抑制野生型小鼠腸道膽固醇吸收量的25%，但卻并沒有抑制apoE ^-/-小鼠腸道膽固醇的吸收。因此，在存在膳食膽固醇負荷情況下，對膽固醇吸收的調控需要apoE基因的表達。與SRB1相類似，進一步的研究需要評估apoE基因過表達可否減少腸道膽固醇吸收，進而促進膳食膽固醇應答不足的出現和動脈粥樣硬化抵抗現象的產生。最近的研究還顯示ACAT2 ^-/-小鼠，膽固醇吸收顯著降低，甚至應用高膽固醇膽酸鹽飲食飼喂，這些小鼠也沒有形成高膽固醇血癥。結果表明，編碼ACAT2基因的缺失可以促進機體對飲食膽固醇應答不足現象的發生。

流行病學調查顯示FH純合子患者血漿膽固醇在600～1000mg/dl，平均壽命不到30歲；FH雜合子患者血漿膽固醇在300～400mg/dl，50%在45～50歲時發展為冠心病，男性受到的影響早于女性。很顯然，高膽固醇血癥在動脈粥樣硬化發生發展過程中發揮了重要作用，但是高膽固醇血癥并不一定必然導致動脈粥樣硬化性疾病的發生。

對12個丹麥FH家庭的研究顯示，部分受試者盡管血漿膽固醇水平很高（372～675mg/dl）仍然避免了早發動脈粥樣硬化的形成；在對一個攜帶有FH Afrikaner-1突變的家族進行的研究中發現，先證者血漿膽固醇347mg/dl，在30歲時患心絞痛，50歲時患心肌梗死，而同樣LDLR基因突變、同樣血漿膽固醇水平的父親84歲高齡卻依然很健康，沒有動脈粥樣硬化的表現；在一個加拿大人群調查經遺傳學證明為FH患者的674人中，65歲以上的女性46人、男性5人，均無冠心病的臨床表現。通過這些高膽固醇血癥個體相對高齡而無動脈粥樣硬化臨床表現的簡單案例的羅列，不難看出：到目前為止仍有一些尚未明確的因素在使個體面對高LDL-C水平時仍能抵抗動脈粥樣硬化的發展。因此進一步闡明動脈粥樣硬化非易感因素就成為后基因組時代亟待解決的問題。

由動脈粥樣硬化飲食引起的HDL-C水平高低一直被視為機體能否抵抗動脈粥樣硬化的主要機制。不過新近對動脈粥樣易感小鼠、非易感小鼠的研究顯示HDL磷脂可能在動脈粥樣硬化抵抗性的產生過程中發揮了更大的作用；股直肌膽固醇逆向轉運實驗也顯示膽固醇清除率與HDL磷脂水平高度相關，這在另一個側面進一步印證了HDL磷脂在抵抗性中的作用。

在研究機體對高膽固醇血癥的應答狀態時，發現在新西蘭白兔也存在兩種動脈粥樣硬化的應答狀態即低應答（lower atherosclerotic response，LAR）和高應答（high atherosclerotic response，HAR）。LAR兔對高膽固醇血癥有著顯著低的動脈粥樣硬化應答水平，而HAR兔則有顯著高的動脈粥樣硬化應答水平。因此，應用16周動脈粥樣硬化飲食后，HAR兔的主動脈粥樣硬化病變程度比LAR兔子高3倍，盡管兩品系兔高膽固醇血癥水平相同、脂蛋白構成和分布也無差異。進一步的研究發現兩系白兔血管壁平滑肌細胞培養后清道夫受體基礎活性類似，但經血小板源性生長因子誘導后LAR兔平滑肌細胞清道夫受體活性明顯低于HAR，這一特征使得LAR兔平滑肌細胞就不容易蓄積脂質進而也就不易形成泡沫細胞。另外，已有的研究顯示單核細胞MCSF、CCR2、MCP-1的缺乏或者下調也可能有助于LAR動脈粥樣硬化抵抗性或者非易感性的產生。

對apoE ^-/-小鼠恢復apoE可阻止動脈粥樣硬化的進展。接受apoE ^+/+骨髓的apoE ^-/-小鼠血漿膽固醇水平也有所降低，動脈粥樣硬化病變減輕。而且在當apoE ^-/-小鼠同窩出生仔血漿膽固醇水平相當時，那些在巨噬細胞表達人apoE的小鼠主動脈很少出現粥樣硬化病灶。巨噬細胞的人apoE表達可通過促進膽固醇從動脈壁細胞流出，進而阻止動脈粥樣硬化的發生。最近，將編碼人apoE的第二代重組腺病毒注射入LDLR ^-/-小鼠，引起肝臟apoE過表達，但血漿膽固醇水平并沒有改變。不過，主動脈膽固醇酯含量明顯降低，這支持在WHHL兔做的研究——每天注射apoE結果削弱了動脈粥樣硬化的形成。在apoE ^-/-小鼠，僅僅腎上腺的apoE少量表達（<2%的野生型水平）就足以阻斷高膽固醇血癥誘導的動脈粥樣硬化形成。由此可見apoE可利用性的不同在抗動脈粥樣硬化過程中發揮了重要作用。

表觀遺傳是指不涉及DNA 序列改變，可以通過有絲分裂和減數分裂進行遺傳的基因表達變化。已知的表觀遺傳調節包括DNA 甲基化、非編碼RNA以及組蛋白修飾如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化及ADP 核糖基化等。表觀遺傳修飾與DNA 的轉錄活性密切相關，一般而言，DNA 甲基化和組蛋白H3賴氨酸9（H3K9）甲基化抑制基因轉錄，DNA 去甲基化和組蛋白乙酰化則促進基因轉錄，而非編碼RNA通過募集甲基化的DNA 以及修飾特異性的組蛋白殘基而使染色體重塑。近來的研究顯示，基因表達的表觀遺傳調節模式決定細胞行為，表觀遺傳修飾可能是連接應激與慢性疾病包括動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的橋梁。致AS 的危險因素影響內皮細胞、平滑肌細胞以及巨噬細胞的基因表達，隨后進一步累積遺傳和表觀遺傳的突變，最終導致AS 的發生和發展；此外，由于表觀遺傳不影響基因序列，DNA 甲基化等表觀遺傳學改變可以被逆轉，因此，深入探討AS 的表觀遺傳調控機制，將可能為AS 的防治提供新的治療策略和分子靶標。

基因型的傳承是遺傳學研究的主旨，而基因型產生表型的過程則屬于表觀遺傳學（epigenetics）研究的范疇。表觀遺傳是指DNA序列不發生變化但基因表達卻發生了可遺傳的改變。這種改變是細胞內除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質發生的改變，即基因型未發生變化而表型卻發生了改變，且這種改變在發育和細胞增殖過程中能穩定傳遞。表觀遺傳學改變從以下3 個層面上調控基因的表達：DNA修飾——DNA共價結合一個修飾基團，使具有相同序列的等位基因處于不同的修飾狀態；蛋白修飾——通過對特殊蛋白修飾或改變蛋白的構象實現對基因表達的調控；非編碼RNA的調控——RNA可通過某些機制（如RNAi）實現對基因轉錄的調控以及對基因轉錄后的調控。表觀遺傳學研究包括DNA甲基化、染色質重塑、X染色體失活、非編碼RNA調控4個方面，任何一方面的異常都將影響染色質結構和基因表達，導致復雜綜合征或者多因素疾病的發生。

在人類和其他哺乳動物，DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶的催化下，甲基基團轉移到胞嘧啶的5位碳原子上，使之轉變成5-甲基胞嘧啶（5-mC）的化學修飾過程。此修飾過程通常發生在5′-CpG-3′二核苷酸的胞嘧啶上。在人類基因組中CpG二核苷酸約占10%左右，以兩種形式存在：一種形式是分散于DNA中，另一種是CpG位點高度聚集在一起，稱為CpG島（指CpG/GpC>0.6并且GC含量大于50%的核苷酸短序列區域）。人類基因組中約有45 000個CpG島，占基因組的1%～2%，常出現在管家基因和少量組織特異性基因的5′端調控區，也可延伸至基因的外顯子區。在正常細胞中，除了印記基因，ALU和LI序列以及女性非活性X染色體等少數幾個基因外，CpG島總是非甲基化的，而散在的CpG位點則70%～90%呈甲基化狀態。在不同發育階段、不同組織中，基因組各CpG位點甲基化狀態的差異構成了人類基因組DNA的甲基化模式，這是人類基因組的一個顯著特征。

基因組甲基化模式改變會直接或間接抑制基因轉錄：甲基化的CpG島會直接干擾轉錄因子與調控區DNA結合，抑制基因轉錄；另外，一些甲基結合蛋白能與甲基化DNA發生特異性結合阻止轉錄激活因子與DNA結合，間接抑制基因轉錄。同時，因為5-mC不穩定，常自發脫氨基發生C→T突變，也影響基因表達。許多研究顯示，啟動子CpG島高甲基化與基因的轉錄抑制相關。細胞可以通過啟動子CpG島甲基化程度的高低調控某一組織特異性基因表達，CpG島甲基化程度越高，基因越沉默，反之CpG島甲基化程度越低，基因越表達。

動脈粥樣硬化形成過程中整體基因組發生低甲基化。早在20世紀80年代，Lehmann等就報道高脂血癥可影響染色體結構的穩定性。而后在20世紀90年代末，Newman第一次報道了動脈粥樣硬化中整體基因組DNA呈現低甲基化水平，其機制與蛋氨酸（methionine，Met）循環有關，當體內缺乏葉酸、維生素B ₆、維生素B ₁₂時，血漿同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸抑制Met轉化為S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）。SAM為體內甲基化反應的主要甲基供體；SAM不足可使DNA甲基化能力降低，出現DNA低甲基化。動脈內膜細胞DNA低甲基化，導致平滑肌細胞（SMC）增殖，出現動脈斑塊。動脈粥樣硬化斑塊形成過程中中膜平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）發生遷移和增殖是關鍵事件。Hiltunen 等對嚴重動脈粥樣硬化病變患者和apoE 基因敲除鼠的研究表明，該事件的關鍵環節是基因組CpG島發生低甲基化，整體基因組5-mC 百分含量明顯減少。另外，大鼠和兔動脈粥樣硬化病變資料也顯示MT mRNA 表達下調，基因組出現低甲基化，提示基因組低甲基化可能影響動脈粥樣硬化病變中的相關基因表達。最近Lund 等采用DNA 指紋法、體外甲基接受分析、5-mC 定量分析等多種技術相結合對apoE 敲除小鼠動脈粥樣硬化動物模型研究發現，基因組低甲基化現象出現在動脈粥樣硬化病理表現之前，提示基因組低甲基化可能是動脈粥樣硬化形成的早期標志物，而且還有可能是動脈粥樣硬化發生的原因。可見，基因組DNA的低甲基化與動脈粥樣硬化的形成密切相關。

動脈粥樣硬化甲基化異常改變除了基因組廣泛低甲基化外，還存在局部CpG島的異常。近來的研究提示一些特異性基因的甲基化也可能會影響動脈粥樣硬化的發生發展，這些基因包括增殖抑制基因、細胞周期調節基因、腫瘤轉移和浸潤抑制基因、DNA修復基因、激素受體基因、血管形成抑制基因、炎癥反應基因等。

雌激素受體α基因（estrogen receptor，ERα）表達下調與基因啟動子區CpG島甲基化有關。ERα CpG島甲基化引起ERα基因沉默最初是在胸腺癌中發現的，ERα在正常胸腺上皮中是非甲基化的，而在胸腺癌的瘤組織中呈現高度甲基化，ERα CpG島高甲基化導致ERα轉錄受抑，最終ER失活。最近對動脈粥樣硬化患者的主動脈、大隱靜脈、胸主動脈和右心房等多種組織進行研究，發現在這些組織中ERα啟動子甲基化水平高于正常，并且在動脈粥樣硬化斑塊中ERα甲基化程度明顯高于周圍動脈。這是第一次將CpG島甲基化和動脈粥樣硬化聯系起來。為了進一步確定在動脈粥樣硬化發生過程中血管平滑肌細胞和雌激素受體甲基化的關系，Ying 等將從正常人體主動脈分離得到的平滑肌細胞（代表收縮表型）和體外培養的平滑肌細胞（代表體內的合成表型）進行比較，發現在收縮表型的平滑肌細胞中ERα啟動子CpG島是非甲基化的，而在合成表型的平滑肌細胞中則是高甲基化的。這些研究說明，在血管平滑肌細胞表型改變過程中，發生了ERα的甲基化修飾。正常生理條件下，雌激素對心血管系統的保護作用是通過作用于心血管平滑肌細胞中的雌激素受體來實現的。雌激素與特異性雌激素受體結合后，通過提高一氧化氮合酶基因表達增加NO含量，抑制血管平滑肌細胞的遷移、增殖以及調節脂代謝等來延緩動脈粥樣硬化發生。在動脈粥樣硬化發生過程中，ERα啟動子CpG島的異常高甲基化，引起ERα表達抑制，導致血管平滑肌細胞中雌激素受體α數目減少，使雌激素與雌激素受體結合后的生物學效應大大降低，致使雌激素對心血管的保護作用減弱或消失。這可能是動脈粥樣硬化發生的重要機制之一。

細胞外超氧化物歧化酶（extracellular superoxide dismutase，EC-SOD）基因是Marklund 在1982 年發現的一種糖蛋白，主要由血管SMC 和巨噬細胞產生，釋放到細胞外后與細胞表面的硫酸乙酰肝素結合。研究表明體內70% SOD 的活性都由EC-SOD 執行，其最重要的功能是防止胞內蛋白、LDL以及NO 等分子被超氧陰離子氧化。研究顯示，在動脈粥樣硬化發生過程中EC-SOD 基因啟動子發生低甲基化。采用生物化學和原位雜交技術研究發現在動脈粥樣硬化形成早期，動脈壁內EC-SOD mRNA 表達和酶活性增加，這種表達增高使胞外超氧陰離子含量下降，從而阻止超氧陰離子的有害損傷。Laukkanen 等以遺傳性高脂血癥兔（WHHL）為動脈粥樣硬化動物模型，采用甲基特異PCR 法檢測到動脈弓病變斑塊中EC-SOD 基因啟動子CpG二核苷酸甲基化明顯減少，整體基因組5-mC 百分含量也減少，提示EC-SOD 基因低甲基化影響其轉錄表達，這可能與動脈粥樣硬化發生有關。

除了控制增殖的基因ER、p53外，參與脂質代謝、細胞內外環境穩定以及炎癥等的基因也可能通過甲基化參與到了動脈粥樣硬化的發生發展過程中，如LDLR、15-LO、IFN-γ、PDGF-α、MMP-9、MMP-2、MMP-7、TIMP-3、ICAM-1等。但這類基因在動脈粥樣硬化形成過程中甲基化水平的高低是如何發揮影響的，具體機制還有待進一步確認。

DNA 與組蛋白（H3、H4、H2A、H2B 和H1）結合，參與染色體多級折疊過程。研究表明，組蛋白并不是處于靜態結構，它們在翻譯后發生修飾，為其他蛋白與DNA 的結合提供識別標識，最終產生協同或拮抗效應。該過程為動態轉錄調控，也稱之為組蛋白密碼（histone code）。組蛋白通過乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化、糖基化以及羰基化發生共價修飾，構成組蛋白密碼的多樣性。組蛋白單一氨基酸殘基的修飾往往不能獨立起效應，需要多個不同共價修飾形成一個修飾級聯，彼此協同或拮抗來發揮最終作用。

目前對組蛋白修飾的研究主要集中于組蛋白的乙酰化修飾，催化組蛋白乙酰化的酶是組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferase，HAT），包括PCAF /Gcn5、p300 /CBP、MYST、SRC、TAFII250、HAT-1 以及ATF-2 家族。在同一家族內，序列相似，但在不同家族間，序列不同。不同HAT 蛋白的乙酰轉移酶結構域以及底物特異性不同，但它們在進行乙酰化修飾時都必須形成多蛋白復合體。去乙酰化則由組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）催化，該家族包括18個成員，分為4 類。Ⅰ、Ⅱ類序列相似，活化時需要Zn ²⁺。第Ⅰ類包括HDAC-1、2、3、8，在各種細胞類型中廣泛表達，由于只含有核定位信號序列而無核輸出信號序列，通常位于細胞核內（HDAC-3 除外），主要調節細胞的增殖和存活；第Ⅱ類包括HDAC-4、5、6、7、9、10，既含有核定位信號序列又含有核輸出信號序列，故能穿梭出入胞質和胞核，主要調節細胞的分化過程；在人類中第Ⅲ類HDAC 包括SIR-2（silent information regulator-2）的7種同源物，分別為SIRT-1～SIRT-7，活化時需要煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD ⁺），序列不同于Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ，其作用機制也不同，主要參與單個核細胞凋亡的調控；第Ⅳ類為新發現的HDAC-11。

AS 是一種具有慢性炎癥反應特征的病理過程，核轉錄因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）在調節炎癥基因表達中起著核心作用。白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）促進NF-κB 的p65 亞基和CBP（p300 /CREB binding protein）結合，誘導組蛋白乙酰化，從而上調NF-κB 介導的炎癥基因表達，促進炎性細胞的招募以及在斑塊中的活化。注射粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）誘導組蛋白H4 的乙酰化，上調GM-CSF 的表達，抑制NF-κB介導的炎癥信號途徑，降低患者以及球囊損傷大鼠血管新內膜形成，抑制動脈粥樣硬化的進展。此外，p300 增加血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）誘導的大鼠血管平滑肌細胞IL-6 的表達，SSAT-2（spermidine /spermine N1-acetyltransferase-2）和CBP以及PCAF 協同作用，增加TNF-α 誘導的NF-κB 活性。HDAC 調節NF-κB 的去乙酰化，促進其與抑制蛋白IKB-α 的作用，促進NF-κB 從胞核進入胞質，從而抑制NF-κB 的活化以及介導的炎癥基因表達。研究發現，HDAC-1 和HDAC-2 表達于正常血管內皮細胞，而在AS 斑塊處的內皮細胞HDAC-2 的表達和活性均降低，HDAC 抑制劑Trichostatin A 則進一步加重Ldlr ^-/-小鼠AS 病變。Zampetaki 等研究發現，在血流紊亂區域，HDAC-3 通過上調Akt活性以維持內皮的完整性，當HDAC-3 表達下調時apoE ^-/-鼠發生嚴重的AS病變。進一步研究發現，oxLDL 通過LOX-1-ERK1/2信號通路促進組蛋白乙酰化酶CBP /p300 募集并抑制HDAC與內皮細胞炎癥相關基因il8 以及人單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）基因啟動子的結合，誘導il8 以及mcp1基因組蛋白H3-Lys-14的乙酰化，從而上調炎癥基因il8 及mcp1的表達。而他汀類藥物則誘導HDAC-1 和HDAC-2 與il8 及mcp1基因啟動子的結合，從而抑制il8 及mcp1 的表達。將HDAC 抑制劑Trichostatin A 注射喂飼高脂飲食的Ldlr ^-/-小鼠，結果發現Trichostatin A 能通過增加CD36 的表達及CD36 啟動子區域的乙酰化而顯著加速動脈粥樣硬化的生成。

PGC-1α（PPARγ coactivator-1 alpha）是PPARγ 的一個重要的輔助子，且能被SIRT-1 激活。Stein 等發現給予致AS 飲食的apoE ^-/-PGC-1 ^-/-小鼠體重及內臟脂肪含量顯著減少從而延緩AS 的發展過程。巨噬細胞抗原提呈給T 淋巴細胞通常認為是AS 過程中引發慢性炎癥反應的首要步驟。研究發現，在RAW264.7 以及THP-1 巨噬細胞中HDAC-2下調Ⅱ型反式激活因子（class Ⅱ transactivator，CⅡTA）基因的轉錄活化，抑制HDAC-2 的表達以及活性則明顯上調CⅡTA 的表達。此外，Ⅰ類HDAC能抑制LPS 誘導的RAW264.7 巨噬細胞Cox-2 啟動子的活性及基因的表達。有研究表明炎癥信號通過TNF-α 促進組蛋白H4 乙酰化，誘導p65 結合于趨化因子Eotaxin 啟動子，誘導轉錄，從而促進斑塊內炎癥細胞的招募和活化。Findeisen 等的研究表明，β干擾素（interferon-β，IFN-β）通過HDAC-1作用于基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）啟動子，抑制MMP-9 啟動子組蛋白H3 的乙酰化，從而抑制AP-1 的結合，最終抑制MMP-9 的轉錄。平滑肌細胞介導的血管重塑是AS 的發生、發展過程的重要環節，組蛋白乙酰化修飾亦調節著該過程。研究表明，在絲裂原的刺激下，平滑肌細胞HDAC 表達水平明顯增加，抑制HDAC-1、2、3 能抑制平滑肌細胞的增殖，此外，HDAC 抑制劑能完全抑制CDK/Cyclin 誘導的Rb 磷酸化，導致轉錄因子E2F下游的靶基因表達降低，調控G1-S 關卡，從而調節細胞的增殖。對球囊損傷大鼠的研究表明，HDAC-1、2、3 的siRNA 明顯抑制SMC 的增殖、新生內膜的形成以及周期蛋白D1 的表達。此外，乙酰轉移酶可能通過直接對p53 乙酰化修飾，活化p21waf1啟動子內的p53 反應增強子原件，從而抑制SMC 的增殖。但對HDAC-7 的研究表明，HDAC-7 siRNA 促進受損大鼠血管平滑肌細胞增殖、內膜增生。Rayner 等研究亦表明，HDAC 抑制劑Trichostatin A（HDAC-1 以及HDAC-2 抑制劑）通過下調Thioredoxin-1，從而活化Akt 依賴的信號通路，促進PDGF 誘導的小鼠血管平滑肌細胞增殖。HDAC抑制劑及siRNA 對炎癥反應和平滑肌細胞增殖的不同影響可能與抑制劑的結構以及HDAC 種類的多樣性相關，其具體機制還有待于進一步探討。總之，目前關于HDAC 在動脈粥樣硬化過程中作用的整體動物實驗較少，有待進一步深入和加強。

微小RNA（micro RNA，miRNA）是一類內源性、大小約22 個核苷酸、不能編碼蛋白質的單鏈小分子RNA，可以通過特異性靶基因沉默來調控基因表達。其作用機制為通過其反義鏈與靶mRNA分子的3′端非編碼區域（3′-untranslated region，3′UTR）完全互補結合或者不完全互補結合、切割同源性靶mRNA分子或抑制其翻譯，導致特異性靶基因沉默來調控基因表達。miRNA 在物種間具有高度的保守性、細胞或組織特異性、時序性和位相性。在人類目前有超過500個miRNA 得到鑒定，估計人類總miRNA數超過1000個，約占整個基因組的2%，調節大約30%的人類基因。

大量的研究表明miRNA在心血管系統中高度表達，與心血管疾病密切相關。研究發現，多種miRNA在內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞中特異性表達，參與AS發病過程。研究表明，包括miR-122、miR-33、miR-370、miR-378、miR-335、miR-125a-5p在內的多個miRNA參與脂質代謝，其中miR-122在肝中高表達，幾乎占總miRNA 表達量的70%。對miR-33的研究表明，ATP結合盒轉運體A1（ATP-binding cassette A1，ABCA1）的3′UTR含有3個非常保守的miR-33 結合位點，miR-33直接抑制ABCA1 mRNA和蛋白的表達。功能學的研究表明，巨噬細胞過表達miR-33減少膽固醇外流至apoA1，而抑制miR-33上調ABCA1 蛋白表達，并且增加膽固醇外流至apoA1。在體研究表明，抑制miR-33可上調循環血液中的HDL 水平。有趣的是，miR-33 基因敲除小鼠血液中的大HDL 顆粒增加，而小HDL 顆粒無影響。此外，Niemann-Pick C1（NPC1）3′UTR 含有2個miR-33結合位點，高表達的miR-33 抑制NPC1蛋白表達，提示miR-33 可能是細胞內膽固醇代謝的關鍵調節子。Santovito 等在apoE ^-/-的鼠模型中發現apoE ^-/-miR-33 ^-/-鼠與apoE ^-/-miR-33 ^+/+鼠相比，miR-33 ^-/-能升高HDLC的水平，促進膽固醇通過ABCA1 和ABCG1 從巨噬細胞中流出，從而阻止AS 的發展。

Horie 等發現高血壓患者頸總動脈AS斑塊中miR-145的表達水平顯著高于正常人，提示高血壓可能通過上調miR-145 的表達，從而介導AS 的發生發展。Shin 等研究發現，miR-513a-5p在人臍靜脈內皮細胞中通過下調XIAP而調節TNF-α 和LPS誘導的凋亡。Wang等發現miR-152 能夠下調DNA甲基轉移酶1，抑制ER-α基因啟動子區域的甲基化，使ER-α的表達增加，而抑制AS。最近，Huang 等發現oxLDL 上調巨噬細胞miR-155的表達，內源性miR-155 負反饋調節巨噬細胞的炎癥反應以及脂質的蓄積，抑制miR-155 明顯，促進巨噬細胞內脂質聚集以及炎癥因子IL-6、IL-8 及TNF-α的表達，其作用機制與NF-κB通路有關。進一步的研究發現，miR-155 下調巨噬細胞上清道夫受體如SR-A和CD36等的表達，抑制巨噬源性泡沫細胞的形成，從而延緩動脈粥樣硬化進程。Donners等在LDLR ^-/-鼠中通過敲除miR-155 基因形成miR-155 缺陷鼠，發現miR-155 缺陷鼠動脈粥樣硬化斑塊的穩定性降低及炎癥狀態更加明顯，說明高脂血癥狀態下miR-155 具有抑制動脈粥樣硬化以及抗炎作用。而Nazari-Jahantigh 等在apoE ^-/-鼠中發現，缺失miR-155 能減少單核細胞趨化蛋白1 的表達并能直接抑制Bcl-6（抑制NF-κB 信號的轉錄因子），進而促進AS 的發生、發展。因此，miR-155 通過多個信號通路對AS 起著多重調節作用，其具體作用還有待進一步的探討。

另有研究顯示，miR-126 通過抑制血管細胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達而抑制白細胞與內皮細胞間的黏附，提示miR-126 能通過調節黏附分子的表達進而調節血管炎癥。此外，miR-126 還能抑制CXCL-12 的表達，減少斑塊中巨噬細胞和凋亡細胞的數量因而減少病變面積和炎癥程度。最近研究發現miR-127（SIRT-1 的內源性抑制劑）在AS 斑塊內高表達，其抑制SIRT-1 的表達而促進內膜的衰老，促進AS 的進展，因此通過抑制miR-217 的表達而降低內皮細胞的衰老可能為防治動脈粥樣硬化提供了新的途徑。隨著對miRNA 研究的深入，更多在AS 發生、發展過程中起調控作用的miRNA 將會被發現，其作用機制將會得以闡明，并且將可能為AS 的防治提供新的靶點和策略。

表觀遺傳通過DNA 甲基化、組蛋白尾部修飾、miRNA 調節著AS 的發生、發展過程。然而，在AS病變過程中，表觀遺傳發生改變的前因和后果到底是什么？ AS 中的表觀遺傳這個遺傳信息是怎樣遺傳下去的？ 哪些環境因素或后天因素對表觀遺傳有影響，進而影響動脈粥樣硬化的發生發展？ 是炎癥導致表觀遺傳調控異常還是表觀調控異常導致炎癥？ 這些問題還亟待深入研究。DNA 甲基化在腫瘤方面的研究取得較快進展，但其在AS 中所扮演的角色尚未明確。現有的研究充分表明，AS 的發生發展過程中伴隨DNA 甲基化異常，然而，外周血中DNA 甲基化的狀態可否作為AS 發生的早期標志還有待證實。相信隨著對DNA甲基化研究的深入，可能會為AS 的預防、早期診斷和治療提供一個新的途徑。目前已有抑制HATs 和HDACs 的藥物應用于腫瘤的臨床治療。近年來，研究認為HDACs 也可能是心血管疾病治療的靶點。然而，由于HATs 及HDACs 底物的廣譜性，這些藥物可能導致非特異性的基因活化或抑制，它們既可能作用于疾病靶細胞，也可能作用于正常細胞，產生副作用。雖然臨床研究表明HDAC 抑制劑具有良好的臨床耐受性，但深入探討動脈粥樣硬化發生、發展過程中的表觀遺傳調控機制，開發具有特異性及低副作用的心血管藥物，依然是我們未來需要重點關注的方向。

在與動脈粥樣硬化性疾病的斗爭過程中，有關病因的遺傳因素并沒有被充分利用。隨著人類基因組計劃的全面完成以及后基因組時代的開啟，隨著研究方法的改進和基因檢測費用的降低，利用遺傳學信息進行家族性預防治療的時代一定會在不久的將來成為現實——應用多位點基因型分析評估危險性或篩選人群中動脈粥樣硬化性疾病易感個體；使用預測性基因測定方法，有針對性地進行個體化咨詢、個性化治療（藥物遺傳學）；或許最重要的一點就是遺傳學研究可以揭示發病機制為臨床提供新的治療觀念和方法。

雖然通過預防和控制動脈粥樣硬化性疾病的主要危險因素，可以有效地延緩甚至逆轉疾病的發生發展。但對于有主要危險因子個體的識別和治療仍存在巨大的挑戰。幸運的是，動脈粥樣硬化性疾病的臨床表現出現較晚，臨床癥狀出現前幾十年即可有疾病征兆，所以可以做早期預防。DNA檢測能夠評價生命早期的危險因素，遠遠超前于成年人危險因素表現型的測定。人群篩查的方法可以確定高危險性個體，并對其進行針對性治療。隨著基因識別技術的日益發展、操作性強和價格適宜的檢測手段的應用，人群篩查識別危險性個體的手段將被提到議事日程。

雖然目前用于危險性評價的常規指標明顯有遺傳的因素，但特異性基因檢測還沒有成為臨床常規。由于傳統的危險因子只能解釋50%的危險度，因此有必要將影響動脈粥樣硬化致病通路基因的變異作為常規檢測。此外，一些如 apoE、LPL和IL-6的基因變異表現出與特定環境因素的相互作用，如吸煙；而遺傳與環境的協同作用又使這種相互作用的總危險度要超過兩者之和。因此，如果增加了影響動脈粥樣硬化性疾病的關鍵SNPs和單體型基因，Framingham危險評分所用的預測模型準確度可能會大為提高。可以想象：基因型信息能夠改變動脈粥樣硬化性疾病的危險評分值，并有望成為常規臨床檢測項目用于指導疾病的預防和治療。

另外，基因變異對于預測動脈粥樣硬化性疾病的特異性并發癥也有作用，例如PDE4D基因多態性與卒中有特異性關聯。Wang等用基因連鎖研究發現遺傳因素可能與心肌梗死特異相關，而不是和動脈粥樣硬化斑塊大小相關。對小鼠模型的研究明確了遺傳因素可以影響病變在血管不同位置的分布；例如，Teupser 等觀察到動脈竇病變的發展程度在C57BL/6和FVB株有明顯不同，但在腹部大動脈中則沒有區別。小鼠實驗也清楚地顯示影響動脈粥樣硬化斑塊大小的遺傳因素與影響血管動脈瘤的遺傳因素有所不同。

或許遺傳研究對醫學最重要的作用與開展治療有關。一個突出的例子是對家族性高膽固醇血癥（FH）的遺傳性研究，確定β-羥基β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑（statins）為治療FH患者的首選藥物。

1980年在意大利北部的一個村莊中發現了apoAⅠ的自然變異個體，命名為apoAⅠMilano。對該基因的研究引出了HDL的潛在治療作用，這種變異蛋白可用于抗動脈粥樣硬化治療。apoAⅠ Milano蛋白與正常apoAⅠ蛋白不一樣，其173位點上的arg被cys取代。與正常apoAⅠ相比，這種cys取代物有不同的特點，它能與其他apoAⅠ Milano分子或HDL蛋白（如apoAⅡ）通過二硫鍵形成二聚體。重組apoAⅠ Milano與磷脂結合模擬新生HDL的特性（ETC-216，Pfizer）。對小鼠和家兔試驗性動脈粥樣硬化的研究表明重組 apoA-Ⅰ Milano/phospholipid 復合物單次注射后，能快速降低動脈粥樣硬化斑塊中的脂質和巨噬細胞的含量。最近有一項臨床試驗研究，給急性冠心病患者短期靜脈注射重組 apoAⅠ Milano/phospholipid 復合物，觀察對動脈粥樣硬化（粥瘤）的影響。靜脈注射apoAⅠ Milano 5次，間隔為1周，與基礎測量值相比在靶區域用血管內超聲可以測出有統計學意義的冠狀動脈粥樣硬化粥瘤體積減小。生理鹽水對照組則沒有改變。與正常apoAⅠ相比，apoAⅠ Milano是否有獨特的、更好的抗動脈粥樣化潛能，這種在特定人群中首次發現的令人振奮的結果能否被大規模的隨機臨床試驗證實，還有待大樣本人群研究加以澄清。

藥物遺傳學研究機體的遺傳因素對藥物代謝和藥物反應的影響，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應。基因多態性可能通過藥物動力學的相互作用、藥效學基因與藥物的相互作用（包括受體編碼基因和疾病致病通路上的相關基因）這類機制影響藥物應答，并改變藥物的療效。降低血脂水平可以延緩動脈粥樣硬化的進展，甚至有逆轉作用。但是與其他疾病藥物療效相比，動脈粥樣硬化患者應用藥物治療后血脂變化的程度很不同。最近發現幾種在降脂治療中起不同作用的基因多態性，可能預測降脂藥物治療的個性化成功。幾項研究顯示個體的apoE基因型與他汀類藥物治療后血漿脂蛋白的變化明顯相關。相對于E4等位基因攜帶者，E2或者E3等位基因攜帶者對他汀類藥物治療的反應性更強，總膽固醇和LDL膽固醇水平的降低更顯著。他汀類藥物對疾病影響的不同程度也與基因多態性相關。另外，他汀類藥物的療效還與膽固醇酯轉運蛋白基因多態性有關。REGRESS（Regression Growth Evaluation Statin Study）試驗經血管造影證實為動脈粥樣硬化的人群中大約16%的個體為膽固醇酯轉運蛋白B2B2 基因型，他汀類藥物對這類患者的動脈粥樣硬化演進沒有任何療效，但對沒有這種基因型的個體則顯示出了良好的療效。REGRESS試驗中患者隨機服用普伐他汀（pravastatin）后，出現臨床事件的危險性與基質金屬蛋白酶——基質酶Ⅰ的基因啟動子區常見多態性有關。而且這些效應獨立于普伐他汀對脂質水平的調節。

基因測定可以評價膳食干預的效果。5-LO患者攝入膳食花生四烯酸后可以顯著增強5-LO 變異體的促動脈粥樣硬化效應，攝入 n-3 多不飽和脂肪酸則可減弱這種效應。因為n-3多不飽和脂肪酸可以通過與花生四烯酸競爭5-LO的作用底物而減少白三烯的形成。這些發現提示n-3 多不飽和脂肪酸的抗動脈粥樣硬化作用可能僅限于5-LO活性顯著增強的基因型個體。

目前對于動脈粥樣硬化患者或有動脈粥樣硬化患病風險的個體采取的治療方法有矯正不良的生活方式并聯合應用心血管保護性藥物。對動脈粥樣硬化遺傳基礎的進一步認識，將為臨床醫生根據患者基因型而采取相似的疾病不同的個體化治療方案提供依據。