血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）是緊貼血管壁的單層細(xì)胞，在血管穩(wěn)態(tài)平衡中有重要作用，易受到炎性細(xì)胞和循環(huán)因子損害，誘導(dǎo)ECs活化和損傷。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）與ECs之間關(guān)系密切，ECs損傷是AS形成的早期始動(dòng)環(huán)節(jié)。內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）又稱成血管細(xì)胞或血管內(nèi)皮干細(xì)胞，是一種具有高增殖潛能的前體細(xì)胞，在一定條件下可誘導(dǎo)分化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，EPCs在生理及病理生理?xiàng)l件下的血管重建過(guò)程中發(fā)揮重要作用。缺血或血管損傷可動(dòng)員骨髓中EPCs向外周循環(huán)遷移、歸巢至缺血或血管損傷部位，并分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管的形成，從而緩解組織缺血或修復(fù)血管損傷。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心血管系統(tǒng)中最常見(jiàn)的疾病。EPCs的數(shù)量減少及功能受損與AS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并可作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。本章就與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系進(jìn)行論述。

正常情況下，動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞呈單層扁平鱗狀排列，細(xì)胞界限清晰，表面可見(jiàn)微絨毛，長(zhǎng)軸與血流方向一致；在動(dòng)脈分支、分叉或拐彎處血流受到阻力，管壁內(nèi)皮細(xì)胞變成多角形，且排列無(wú)特別的朝向。在機(jī)械、化學(xué)、免疫等多種致動(dòng)脈粥樣硬化病理因素（如高血脂、高血糖、高血壓、香煙煙霧、雌激素水平低下、內(nèi)毒素、血流動(dòng)力學(xué)異常等）反復(fù)作用下，內(nèi)皮細(xì)胞間連接丟失，通透性增強(qiáng)，甚至出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及脫落，內(nèi)膜完整性破壞，大分子物質(zhì)如低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）進(jìn)入內(nèi)皮下間隙沉積并氧化進(jìn)而誘發(fā)泡沫細(xì)胞形成的一系列連鎖反應(yīng)和惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展。鑒于篇幅所限，僅從血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化低密度脂蛋白、體液免疫、同型半胱氨酸與血管緊張素Ⅱ等幾個(gè)方面進(jìn)行如下闡述。

目前普遍認(rèn)為，低剪應(yīng)力和長(zhǎng)粒子（如脂質(zhì)）滯留時(shí)間是動(dòng)脈疾病最危險(xiǎn)的血流動(dòng)力學(xué)因素。動(dòng)脈粥樣硬化與血流動(dòng)力學(xué)壁面剪應(yīng)力的高度相關(guān)性，引發(fā)了“壁面剪應(yīng)力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞影響”的大規(guī)模研究。流體力學(xué)的壁面剪應(yīng)力能從許多方面影響血管壁，其中一個(gè)重要的方面就是它對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的影響。壁面剪應(yīng)力使原本自由取向、多邊形鵝卵狀的動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，趨向于與流動(dòng)方向一致的排列。正常生理水平的動(dòng)脈壁面剪應(yīng)力（15～70dyne/cm ²）能夠減少內(nèi)皮細(xì)胞的翻轉(zhuǎn)，增加內(nèi)皮細(xì)胞排列的致密度，而在低壁面剪應(yīng)力（0～4dyne/cm ²）的情況下，內(nèi)皮細(xì)胞的翻轉(zhuǎn)率很高。此時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞之間的縫隙將會(huì)形成一個(gè)可能的通道，使LDL進(jìn)入內(nèi)皮下間隙。同時(shí)，低水平壁面剪應(yīng)力（<5dyne/cm ²）還能夠通過(guò)激活生物合成酶來(lái)增加內(nèi)皮細(xì)胞超氧陰離子的含量，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用和動(dòng)脈粥樣硬化的易感性。所以，壁面剪應(yīng)力可以通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞的通透性、分子黏附性等一系列功能，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞的增生和硬化；另外，除壁面剪應(yīng)力的大小外，壁面剪應(yīng)力的方向隨時(shí)間改變，即交變的壁面剪應(yīng)力對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能也有較大的影響。

近年來(lái)通過(guò)對(duì)剪應(yīng)力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究表明：內(nèi)皮細(xì)胞腔側(cè)質(zhì)膜上的分子可能是潛在的機(jī)械刺激感受器，這些稱為“機(jī)械受體”的膜結(jié)構(gòu)主要包括離子通道、G蛋白連接受體、酪氨酸激酶及整合素家族。其中酪氨酸激酶受體通路的研究已闡明了蛋白-絲氨酸/蘇氨酸激酶途徑，而離子通道和G蛋白連接受體激活后的改變則涉及細(xì)胞內(nèi)Ca ²⁺水平的變化。剪應(yīng)力的改變可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca ²⁺水平的變化，且Ca ²⁺濃度（細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)因素之一）在剪應(yīng)力作用數(shù)十秒內(nèi)即可見(jiàn)顯著增高。由于內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶為Ca ²⁺/Mg ²⁺依賴性，因此Ca ²⁺濃度的異常增高可能導(dǎo)致該酶被迅速激活并水解DNA，從而加速內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)，氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）是動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞免疫反應(yīng)中最主要的自身抗原。血管內(nèi)皮細(xì)胞以MHCⅡ類分子限制性方式將抗原呈遞給淋巴細(xì)胞，并可通過(guò)B7/CD28、CD40/CD40L等途徑提供正性共刺激信號(hào)激活T淋巴細(xì)胞，同時(shí)也表達(dá)負(fù)性共刺激因子限制T淋巴細(xì)胞過(guò)度激活。經(jīng)受體途徑吞噬降解的oxLDL片段被巨噬細(xì)胞以抗原肽-MHC分子復(fù)合物方式呈遞給鄰近的T細(xì)胞和B細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用、分泌細(xì)胞因子以及產(chǎn)生抗體等一系列特異性免疫反應(yīng)。血管內(nèi)皮經(jīng)oxLDL刺激后，釋放多種黏附分子、趨化因子，致使白細(xì)胞滾動(dòng)、黏附，促發(fā)炎癥反應(yīng)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞——內(nèi)皮細(xì)胞皺縮，細(xì)胞連接不清晰，胞質(zhì)內(nèi)嗜鋨物增加，糖原和三磷腺苷減少，胞質(zhì)空泡變性，進(jìn)而內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞，內(nèi)皮屏障作用損傷并丟失。已有的研究還顯示，高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂時(shí)高表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的植物血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1活化并與oxLDL結(jié)合促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素，可進(jìn)一步誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。

此外，作為氧自由基的攜帶者oxLDL還可能通過(guò)某些信號(hào)通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。綜合目前已有研究，oxLDL可從以下三個(gè)通路影響內(nèi)皮細(xì)胞凋亡：①Fas/FasL途徑；②TNF-α途徑；③線粒體細(xì)胞色素C途徑。在以上三條途徑中尤以線粒體途徑最為重要。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露于致毒劑量的oxLDL時(shí)，細(xì)胞色素C可經(jīng)線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)孔釋放到胞質(zhì)中，進(jìn)而導(dǎo)致電子傳遞、氧化磷酸化、ATP合成中斷以及凋亡蛋白酶活化因子1構(gòu)象改變與凋亡酶體復(fù)合物的形成。該復(fù)合物形成可激活caspase9，從而啟動(dòng)凋亡蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終引起DNA被切割降解，細(xì)胞凋亡。

體液免疫貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，其中抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體與補(bǔ)體系統(tǒng)在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷過(guò)程中作用顯著。抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（anti-endothelial cell antibodies，AECA）是一組針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面構(gòu)成性抗原的異質(zhì)性抗體，其組成成分為IgG、IgA及IgM，以IgM居多。在多種血管炎性疾病（如動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕性血管炎等）中均有AECA的存在。AECA產(chǎn)生機(jī)制還不太明確，可能與各種原因造成的血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面構(gòu)型改變有關(guān)，也可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后的功能障礙有關(guān)。相關(guān)研究顯示，AECA通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原的識(shí)別與結(jié)合以及補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用而損傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，并進(jìn)一步增強(qiáng)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，加重內(nèi)皮功能的紊亂。

補(bǔ)體系統(tǒng)可在機(jī)體局部或全身病理狀態(tài)下被激活，通過(guò)經(jīng)典途徑、旁路途徑及血清蛋白甘露糖結(jié)合凝集素途徑參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、免疫復(fù)合物清理、調(diào)理作用和炎癥反應(yīng)。各種補(bǔ)體激活途徑中的末端補(bǔ)體成分（C1q 和C5a除外）都會(huì)形成膜攻擊復(fù)合體（membrane attack complex，MAC）結(jié)合在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面發(fā)揮激活損傷作用。在動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)下，由于單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)、氧自由基和蛋白酶等物質(zhì)，MAC得以激活并聚集于上述物質(zhì)的周圍，參與炎癥反應(yīng)及對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。在正常生理情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)分泌多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及細(xì)胞因子來(lái)抑制補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。例如，CD59與C5b-8結(jié)合可阻斷其溶細(xì)胞作用及MAC的形成、抑制C5b的形成或促使其從血管內(nèi)皮細(xì)胞表面脫落來(lái)抑制補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。但在動(dòng)脈粥樣硬化病灶血管內(nèi)皮細(xì)胞卻缺乏CD59的表達(dá)，因此也就增強(qiáng)了血管內(nèi)皮損傷的易感性。

人群調(diào)查顯示，同型半胱氨酸的輕中度升高可導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性的肱動(dòng)脈擴(kuò)張明顯下降，口服蛋氨酸負(fù)荷所致急性一過(guò)性同型半胱氨酸升高也可損害內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。家族性高膽固醇血癥患者口服葉酸使其正常水平的血清總同型半胱氨酸水平降低可明顯改善受損的內(nèi)皮功能。整合相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，同型半胱氨酸主要通過(guò)以下幾個(gè)方面損傷內(nèi)皮細(xì)胞：①損傷內(nèi)皮細(xì)胞的屏障與再生功能。同型半胱氨酸可通過(guò)羧基甲基化、膜活性和P21 ^ras活性降低，從而在G ₁-S或其前抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞周期，內(nèi)皮再生能力降低，內(nèi)皮層的選擇性通透功能障礙，脂蛋白和膽固醇易于在血管壁沉積。②損害內(nèi)皮依賴性舒張功能。同型半胱氨酸可通過(guò)自身氧化產(chǎn)生一系列活性氧中間產(chǎn)物如過(guò)氧化氫、超氧陰離子及羥自由基，導(dǎo)致膜脂質(zhì)過(guò)氧化，內(nèi)皮依賴性一氧化氮（nitric oxide，NO）生成減少；同型半胱氨酸還可引起抗氧化物酶活性降低，活性氧清除障礙，NO更易氧化失活。內(nèi)皮依賴性NO生成減少而滅活增加必然導(dǎo)致NO依賴性血管舒張功能受損。③可增加內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞的黏附。④損害內(nèi)皮抗凝與纖溶功能。同型半胱氨酸抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)及活性，從而抑制蛋白C的激活，影響對(duì)Ⅴa、Ⅷa和凝血酶的滅活，同時(shí)抑制纖溶酶激活物與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合而干擾內(nèi)皮纖溶活性。

血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可促進(jìn)血管壁氧化應(yīng)激水平，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和功能異常，促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，參與血管損傷與修復(fù)過(guò)程。AngⅡ通過(guò)細(xì)胞膜AT1、AT2 受體及胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引發(fā)細(xì)胞各種生物學(xué)效應(yīng)。Northern blot和RT-PCR分析方法已經(jīng)證實(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞存在AT1和AT2 受體。然而目前對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞AngⅡ的信號(hào)途徑所知甚少，實(shí)驗(yàn)研究主要集中在AngⅡ-AT1受體引發(fā)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：①激活MAPK，包括ERK、JNK和p38MAPK，參與內(nèi)皮細(xì)胞的分化與增殖；②激活NADPH氧化酶和活性氧信號(hào)，增加內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，抑制內(nèi)皮細(xì)胞活力；③激活非受體酪氨酸激酶通路包括Src通路、JAKSTAT通路和FAK通路，參與對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和運(yùn)動(dòng)性的影響；④激活受體酪氨酸激酶通路，抑制清道夫受體啟動(dòng)子活性，降低其在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)。

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是一個(gè)多層次、多因素、多細(xì)胞成分相互影響的瀑布式發(fā)展過(guò)程。血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血液與血管壁間的重要屏障，一方面，擔(dān)負(fù)著感受器的功能，通過(guò)感受不同的機(jī)械和化學(xué)刺激來(lái)調(diào)節(jié)血管張力、保持機(jī)體穩(wěn)態(tài)；另一方面，當(dāng)眾多致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞使其結(jié)構(gòu)功能和代謝發(fā)生異常后，內(nèi)皮細(xì)胞屏障作用丟失并分泌大量的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等生物活性物質(zhì)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞（如單核細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞等）的黏附與浸潤(rùn)、低密度脂蛋白膽固醇的沉積、平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)向以及內(nèi)皮下膠原的暴露和血液高凝狀態(tài)等一系列病理進(jìn)程的發(fā)生。人體研究顯示，血漿膽固醇水平增高100mg/dl對(duì)動(dòng)脈壁膽固醇含量的影響僅為內(nèi)皮細(xì)胞損傷所造成影響的2%；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)即使血漿膽固醇水平正常甚或降低至50mg/dl的動(dòng)物，如果對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的物理?yè)p傷達(dá)到了足夠影響其功能的范圍和持續(xù)時(shí)間，仍然可以導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁膽固醇的沉積，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病灶的形成。由此可見(jiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的早期關(guān)鍵事件和病變演進(jìn)的重要推手。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展意義重大。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷或發(fā)生凋亡后，細(xì)胞間連接丟失，接觸性抑制狀態(tài)解除，內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能損傷，并進(jìn)而產(chǎn)生如下后果：①內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)血漿LDL至內(nèi)皮下間隙功能增強(qiáng)；②內(nèi)皮損傷所致內(nèi)皮下膠原的暴露，使血小板黏附于其上，聚集和釋放各種生物活性物質(zhì)如5-羥色胺、ADP、組胺等，進(jìn)一步增加血管壁的通透性，使得血液中的LDL等大分子物質(zhì)更多地進(jìn)入內(nèi)皮下間隙；③促進(jìn)單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙形成泡沫細(xì)胞。例如，受損的內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞因子如血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）以及炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1等的大量產(chǎn)生，這些物質(zhì)都可以作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面相應(yīng)的受體，激活NF-κB引起白細(xì)胞黏附分子如VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素以及化學(xué)趨化細(xì)胞因子如MCP-1等的表達(dá)增加。其中，ICAM-1參與白細(xì)胞-白細(xì)胞、白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用，誘發(fā)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等的跨內(nèi)皮遷移。VCAM-1與受體α ₄β ₁整合素結(jié)合可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)信號(hào)使其變形，介導(dǎo)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的黏附。E-選擇素參與內(nèi)皮細(xì)胞表面的早期白細(xì)胞聚集即白細(xì)胞滾動(dòng)與捕獲，還通過(guò)增強(qiáng)血小板與白細(xì)胞之間，或白細(xì)胞之間、血小板之間的相互作用，增強(qiáng)聚集反應(yīng)。MCP-1促進(jìn)循環(huán)血液中單核細(xì)胞向內(nèi)皮下的聚集與黏附以及中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)皮下間隙的遷移。以上所有黏附分子總的作用就是吸引單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，并經(jīng)其表面的清道夫受體和Fc受體的介導(dǎo)，源源不斷地?cái)z取已進(jìn)入內(nèi)膜發(fā)生氧化的脂質(zhì)如oxLDL，形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

內(nèi)皮細(xì)胞受損或功能障礙時(shí)，NO、前列環(huán)素I ₂（prostaglandin I ₂，PGI ₂）及其他舒張因子減少或活性降低，而內(nèi)皮素（endothelin，ET）、血栓素A ₂（thromboxane A ₂，TXA ₂）等收縮因子釋放增加。正常生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞源性NO具有調(diào)節(jié)血管張力、心肌收縮力，抑制血小板聚集及黏附，維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性、通透性及調(diào)控血管細(xì)胞增生等多重功能，因此NO可有效抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。但是，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能障礙時(shí)，由于有大量超氧陰離子的產(chǎn)生，使得NO被迅速降解，NO生物活性喪失；另外，由于單核細(xì)胞的黏附以及單核細(xì)胞的可溶性物質(zhì)可以下調(diào)內(nèi)皮源性一氧化氮合酶表達(dá)，導(dǎo)致有生物活性的NO釋放減少，因此兩方面因素共同導(dǎo)致NO所介導(dǎo)的血管舒張功能被抑制，平滑肌增生與血小板聚集以及單核細(xì)胞的黏附進(jìn)一步增強(qiáng)。與NO功能相對(duì)應(yīng)的另一重要內(nèi)皮源性生物多肽物質(zhì)內(nèi)皮素，則可強(qiáng)烈收縮血管，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增生及血小板聚集。內(nèi)皮紊亂后內(nèi)皮素釋放增加，對(duì)循環(huán)中的單核細(xì)胞具有強(qiáng)烈的化學(xué)誘導(dǎo)和激活吞噬功能，這進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮并導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生，加劇動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。已有的研究顯示，ET-1是體內(nèi)已知的作用最強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間最久的縮血管物質(zhì)，其血漿水平與動(dòng)脈粥樣硬化病變呈正相關(guān)。冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙及早期動(dòng)脈粥樣硬化患者的冠狀動(dòng)脈中均有免疫活性內(nèi)皮素增高，提示內(nèi)皮素系統(tǒng)可能在內(nèi)皮功能障礙參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能紊亂發(fā)生后血液循環(huán)中NO的基礎(chǔ)釋放和活性均降低，而血漿內(nèi)皮素濃度則明顯升高。這種NO與ET之間平衡的破壞，是動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損的顯著特征，其直接后果是更進(jìn)一步加速了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

除了NO/ET平衡的失調(diào)，血管內(nèi)皮受損后TXA ₂與PGI ₂的平衡也被打破。TXA ₂具有強(qiáng)烈收縮血管和促進(jìn)血小板聚集作用，PGI ₂則是強(qiáng)烈的血小板聚集抑制劑，也是一種強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑。動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程伴有血小板、內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的改變以及血脂濃度升高，這一方面影響到血小板及內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂與膽固醇比例的改變，另一方面脂質(zhì)過(guò)氧化的參與使血小板分泌TXA ₂增多，黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，血小板聚集形成血栓。內(nèi)皮功能的低下或損傷脫落，分泌PGI ₂相對(duì)或絕對(duì)減少，客觀上為血小板聚集提供了條件，致使血小板聚集進(jìn)一步加重。TXA ₂/PGI ₂ 失衡進(jìn)而導(dǎo)致血管緊張度失調(diào)、血小板聚集、炎癥因子釋放等一系列病理生理變化。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷后會(huì)導(dǎo)致多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)例如IL-1、IL-6、IL-8、PDGF、bFGF、TNF-α、M-CSF、MIF等分泌紊亂。這些細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)彼此誘導(dǎo)、相互調(diào)節(jié)，在白細(xì)胞黏附浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積與降解、斑塊破裂、血栓形成等方面發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用，并與內(nèi)皮細(xì)胞的其他活性物質(zhì)聯(lián)系起來(lái)構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同影響著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。目前在動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞因子研究中，M-CSF、MIF和PDGF所受關(guān)注較多，簡(jiǎn)述如下。

當(dāng)單核細(xì)胞遷移到血管內(nèi)皮下間隙后，需要經(jīng)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）誘導(dǎo)而分化為巨噬細(xì)胞。人體內(nèi)的M-CSF主要由內(nèi)皮細(xì)胞、活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核細(xì)胞、纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等產(chǎn)生，然后以自分泌或旁分泌的形式釋放，被鄰近或自身的M-CSF受體識(shí)別并激活受體酶發(fā)揮作用。M-CSF對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用主要包括以下兩點(diǎn)：一方面，M-CSF能促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞攝入膽固醇，形成動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)核心；另一方面，M-CSF能激活巨噬細(xì)胞，使后者釋放大量細(xì)胞因子，刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖。由此可見(jiàn)，M-CSF介導(dǎo)的反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生程中一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是體內(nèi)一種多功能細(xì)胞因子，能夠抑制巨噬細(xì)胞在體內(nèi)移動(dòng)，并通過(guò)對(duì)炎癥因子的調(diào)控而影響動(dòng)脈粥樣硬化的演變。在正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠分泌少量的MIF，而當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮受到損傷時(shí)，可以觀察到MIF在受損傷的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)。MIF可以與相關(guān)的炎癥因子共同參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，對(duì)斑塊的形成起促進(jìn)作用，且大量的MIF可以在動(dòng)脈粥樣硬化的后期削弱斑塊的纖維帽，從而促進(jìn)斑塊的破裂。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷后還可釋放血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）。PDGF由兩條肽鏈通過(guò)大量二硫鍵連接的二聚體，即PDGF-A和PDGF-B。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞主要表達(dá)PDGF-B，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移與增殖。作為一種強(qiáng)力促有絲分裂因子，PDGF還促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，刺激微粒體產(chǎn)生彈性硬蛋白、膠原和黏多糖體，最后導(dǎo)致斑塊的纖維組織發(fā)展。此外，PDGF亦可趨化巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，加速花生四烯酸代謝，并可通過(guò)增加LDL受體使LDL與細(xì)胞結(jié)合增加進(jìn)而提高膽固醇合成增加細(xì)胞攝粒作用。最近發(fā)現(xiàn)PDGF是一種強(qiáng)有力的血管活性物質(zhì)，作用甚至較血管緊張素Ⅱ還要強(qiáng)，當(dāng)PDGF 由內(nèi)皮細(xì)胞受刺激后激活而釋放時(shí)發(fā)生強(qiáng)烈的縮血管活性。

損傷的內(nèi)皮細(xì)胞具有促凝活性，主要表現(xiàn)為組織因子表達(dá)增強(qiáng)，血栓調(diào)節(jié)素表達(dá)減弱和凝血酶活性增加。組織因子在細(xì)胞表面表達(dá)后可以促使Ⅶa因子介導(dǎo)的Ⅸ、Ⅹ激活。細(xì)胞膜血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)下降一方面抑制蛋白C的激活，另一方面還表現(xiàn)在抑制凝血酶的作用減弱。凝血酶具有諸多促凝活性，如使纖維蛋白原沉淀，Ⅴ和Ⅶ因子激活，蛋白S滅活，促進(jìn)內(nèi)皮PAI-1及血小板激活因子的表達(dá)。此外，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可分泌vW因子。vW因子與血小板激活因子共同促進(jìn)血小板的黏附與聚集。除了促凝促血小板聚集外，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂還可導(dǎo)致PAI-1/t-PA的比值明顯升高，從而抑制了纖溶系統(tǒng)的作用。綜合這三方面的因素，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮下膠原暴露后，血液的凝血纖溶狀態(tài)就會(huì)發(fā)生變化，血栓形成的易感性增加。

血管內(nèi)皮細(xì)胞是位于血液與內(nèi)皮下組織間的一層半透膜屏障，具有感知和分泌功能，可以通過(guò)產(chǎn)生效應(yīng)分子來(lái)調(diào)節(jié)血栓形成、炎癥反應(yīng)、血管張力和血管重建。衰老的內(nèi)皮細(xì)胞大而扁平、胞質(zhì)空泡化，對(duì)脂蛋白和其他血漿成分的通透性增加，NO分泌減少，細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）分泌增加，核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB表達(dá)增加，細(xì)胞處于促炎和促凋亡狀態(tài)。

引起內(nèi)皮細(xì)胞衰老的原因主要可以分為兩類，細(xì)胞復(fù)制性衰老（replicative senescence）和應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞早衰（stress-induced premature senescence）。

細(xì)胞復(fù)制性衰老以細(xì)胞端粒縮短為特征，是細(xì)胞老齡化的重要標(biāo)志。端粒是位于真核生物染色體末端的DNA蛋白質(zhì)復(fù)合物，保護(hù)染色體末端，使其免受降解和末端融合。在DNA復(fù)制的過(guò)程中，因?yàn)镈NA聚合酶不能復(fù)制染色體的最末端以致端粒不能被完全復(fù)制。當(dāng)端粒縮短至臨界狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞不能繼續(xù)分裂，生長(zhǎng)停滯，此過(guò)程即細(xì)胞的復(fù)制性衰老。引起細(xì)胞復(fù)制性衰老的原因有很多，除了在細(xì)胞分裂過(guò)程中引起的端粒縮短外，遺傳因素、DNA損傷、氧化應(yīng)激等加速端粒縮短的因素均可導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制性衰老。

在內(nèi)膜組織中，內(nèi)皮細(xì)胞的更替率極低，體內(nèi)是否會(huì)出現(xiàn)衰老的內(nèi)皮細(xì)胞便引起了廣泛的爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血管分支或分支點(diǎn)易受血流動(dòng)力學(xué)剪切和拉伸變化的影響，產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞的慢性損傷。這些部位的內(nèi)皮細(xì)胞為了維持其自身形態(tài)和功能的完整性而提高細(xì)胞更替率，易出現(xiàn)衰老內(nèi)皮細(xì)胞的聚集。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度隨著年齡的增長(zhǎng)而縮短，在易發(fā)粥樣硬化部位縮短程度更加明顯。

環(huán)境中的細(xì)胞分裂素、炎癥分子、血管緊張素Ⅱ、氧化劑和抗氧化劑、NO、高糖、高級(jí)糖化產(chǎn)物、線粒體功能障礙等均可以通過(guò)改變細(xì)胞外氧化應(yīng)激產(chǎn)物的濃度來(lái)調(diào)節(jié)端粒的長(zhǎng)度。8-羥基脫氧鳥苷（8-oxodG）是DNA遭受氧化應(yīng)激損傷后產(chǎn)生的一種敏感的生物標(biāo)記物，其水平能夠反映DNA遭受氧化應(yīng)激損傷的程度。研究發(fā)現(xiàn)，暴露于同樣的氧化應(yīng)激條件下，端粒部位的8-oxodG水平高于其他部位。同時(shí)，由于端粒對(duì)氧化應(yīng)激損害的修復(fù)能力弱于染色體其他部位，所以細(xì)胞外活性氧的水平對(duì)端粒的長(zhǎng)度有十分嚴(yán)重的影響。

出生時(shí)個(gè)體間端粒的長(zhǎng)度差異很大，這種差異與性別無(wú)關(guān)，與遺傳及胚胎時(shí)的環(huán)境相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，動(dòng)脈粥樣硬化患者后代端粒的長(zhǎng)度短于健康人的后代，這也部分解釋了動(dòng)脈粥樣硬化具有遺傳易感性。絕經(jīng)前女性的端粒長(zhǎng)于同齡男性，人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)女性體細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性更高，端粒損耗率更低。

由外源性或內(nèi)源性應(yīng)激原引起的細(xì)胞早衰即為應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞早衰，細(xì)胞通常在幾小時(shí)到幾天內(nèi)即表現(xiàn)出衰老表型。應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞早衰與復(fù)制性衰老最明顯的區(qū)別在于，復(fù)制性衰老與端粒縮短和端粒酶的活性降低相關(guān)，而應(yīng)激誘發(fā)的早衰與這些事件無(wú)必然聯(lián)系，但可能對(duì)端粒和端粒酶產(chǎn)生不利影響。

氧化應(yīng)激除了通過(guò)端粒依賴途徑引起內(nèi)皮細(xì)胞衰老外，還可以通過(guò)端粒非依賴途徑。陷窩蛋白-1可作為體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平以及應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞早衰的標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，從粥樣硬化病變部位分離的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)陷窩蛋白-1水平明顯高于正常部位的內(nèi)皮細(xì)胞，證明病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生了氧化應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞早衰。

對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙組與非吸煙組相比，粥樣硬化病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)更高水平的陷窩蛋白-1和p53基因，而ATM基因的表達(dá)卻低于非吸煙組，說(shuō)明吸煙組病變部位內(nèi)皮細(xì)胞的端粒處于較穩(wěn)定的狀態(tài)，細(xì)胞衰老主要由應(yīng)激所誘發(fā)。

高糖環(huán)境下培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）3天內(nèi)即出現(xiàn)了端粒酶活性的降低，4周后端粒明顯縮短，并伴隨著p53基因表達(dá)的增加以及衰老標(biāo)志蛋白-30（SMP30）表達(dá)的降低，證明細(xì)胞同時(shí)發(fā)生了復(fù)制性衰老以及應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞早衰。高糖環(huán)境與糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖水平相近，說(shuō)明糖尿病患者粥樣硬化病變處的內(nèi)皮細(xì)胞衰老同時(shí)存在復(fù)制性衰老和應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞早衰。

循環(huán)中骨髓來(lái)源的EPCs有助于血管的修復(fù)和重建，加速內(nèi)皮組織的再生，從而阻止粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。循環(huán)中的EPCs水平反映了血管的修復(fù)能力，可以預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生率。但EPCs的修復(fù)能力目前亦存在爭(zhēng)議，小鼠動(dòng)脈損傷實(shí)驗(yàn)證明，循環(huán)中的EPCs并不參與損傷動(dòng)脈內(nèi)皮組織的修復(fù)，而主要依賴損傷部位周圍正常內(nèi)皮細(xì)胞遷移修復(fù)。故EPCs的損傷修復(fù)功能還需進(jìn)一步證實(shí)。

絕經(jīng)前女性心血管事件的發(fā)病率明顯低于男性，而絕經(jīng)后女性心血管事件的發(fā)生率明顯升高，說(shuō)明雌激素對(duì)心血管有潛在的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)表明，在體外培養(yǎng)的HUVECs中加入生理劑量的雌二醇，能顯著減少其衰老率，而同時(shí)給予NO拮抗劑則該效應(yīng)減弱。這說(shuō)明雌激素能夠增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）依賴的NO合成來(lái)拮抗內(nèi)皮細(xì)胞的衰老，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。雌激素還能通過(guò)增加端粒酶活性來(lái)增加端粒長(zhǎng)度延緩內(nèi)皮細(xì)胞的衰老。

地中海飲食是以蔬菜、水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食風(fēng)格。對(duì)年長(zhǎng)者的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期地中海飲食可以提高內(nèi)皮細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激的能力，延緩內(nèi)皮細(xì)胞衰老。地中海飲食可以減少細(xì)胞外活性氧化產(chǎn)物的堆積，從而減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷。限制卡路里攝入可以增加NO合成，改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，同時(shí)還可以增加沉默信息調(diào)節(jié)因子（silent information regulator 1，SIRT1）的表達(dá)來(lái)延緩內(nèi)皮細(xì)胞的衰老。

內(nèi)皮細(xì)胞衰老的機(jī)制包括復(fù)制性衰老和應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞早衰，衰老的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。一些因素可以阻止或延緩內(nèi)皮細(xì)胞的衰老，在一定程度上阻礙粥樣硬化病變的進(jìn)展。目前，大多數(shù)研究結(jié)果來(lái)自于體外試驗(yàn)，尚需體內(nèi)試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

細(xì)胞凋亡又被稱為細(xì)胞程序化死亡，是指機(jī)體細(xì)胞在正常生理或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種主動(dòng)、高度有序、基因控制、一系列酶參與的程序化死亡過(guò)程，以細(xì)胞皺縮、細(xì)胞膜起泡和染色質(zhì)凝聚為特征。與其他類型細(xì)胞相似，ECs 有兩種基本信號(hào)途徑調(diào)節(jié)凋亡過(guò)程：一是死亡受體途徑，又稱外源性凋亡途徑，指被胞外信號(hào)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑。特異性死亡受體與相應(yīng)的細(xì)胞表面受體結(jié)合，活化下游信號(hào)途徑，通過(guò)死亡區(qū)域的相互作用聚集銜接分子，誘發(fā)天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶8（cysteine-containing aspartate-specific proteases，caspase8）前體活化，導(dǎo)致下游效應(yīng)者caspase3 激活，切割細(xì)胞內(nèi)底物使DNA 降解，最常見(jiàn)的這類信號(hào)途徑的介質(zhì)是Fas/FasL 系統(tǒng)。二是線粒體途徑，又稱內(nèi)源性凋亡途徑，線粒體膜完整性喪失，線粒體細(xì)胞色素C（cytochrome C，cytC）和其他促凋亡分子釋放到細(xì)胞質(zhì)中，cytC與凋亡蛋白酶活化因子-1、ATP/dATP 形成凋亡體，活化caspase 9 前體，激活效應(yīng)器caspase，導(dǎo)致DNA裂解。

AS病理過(guò)程中的各種環(huán)境和內(nèi)在因素如機(jī)械應(yīng)力、氧化應(yīng)激、輻射、活性氧（ROS）或氮介質(zhì)、脂質(zhì)和感染因子、炎性細(xì)胞因子、免疫因素和生長(zhǎng)因子等，都可介導(dǎo)ECs 凋亡，并促進(jìn)AS 病變發(fā)展。

AngⅡ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一種重要血管活性肽，收縮血管，降低一氧化氮（NO）生物利用度，增加氧化應(yīng)激和ROS 產(chǎn)生，是ECs 損傷和凋亡的重要介質(zhì)；上調(diào)細(xì)胞黏附分子、炎性細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)，增加血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，促進(jìn)新生內(nèi)膜形成和加速AS 病理進(jìn)程；Ang Ⅱ還可促進(jìn)斑塊破裂和高凝血栓狀態(tài)形成，增加AS 的急性并發(fā)癥。AngⅡ誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）凋亡，NO 供體或同時(shí)給予AngⅡ 1 型和2 型受體阻滯劑預(yù)處理后可抑制此作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)AngⅡ可活化ECs 內(nèi)源性凋亡信號(hào)途徑，降低Bcl-xL mRNA 半衰期，減少抗凋亡蛋白Bcl-xL 表達(dá)。Rossig等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AngⅡ通過(guò)上調(diào)MAP 激酶磷酸酶-3（MKP-3）mRNA 水平，介導(dǎo)ERK1 /2 脫磷酸化，降低抗凋亡蛋白Bcl-2 水平，促進(jìn)ECs 凋亡。AngⅡ或者選擇性2 型AngⅡ受體刺激ECs后，激活caspase3，執(zhí)行細(xì)胞凋亡過(guò)程。AngⅡ可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的ECs 老化，降低細(xì)胞增殖，并且在衰老細(xì)胞中凋亡改變?cè)黾樱崾炯?xì)胞凋亡參與了AngⅡ誘導(dǎo)ECs 衰老的生理病理過(guò)程。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑抑制AngⅡ產(chǎn)生，增加緩激肽改善NO 生物利用度，調(diào)節(jié)氧化還原調(diào)節(jié)酶的活性；降低細(xì)胞內(nèi)促凋亡信號(hào)途徑p38 MAPK；減弱促凋亡蛋白Bax 或Bcl-XS 活性，減少ECs 凋亡。

oxLDL與AS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，ECs、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過(guò)植物血凝素樣oxLDL受體-1（LOX-1）、清道夫受體［SR-AⅠ和（或）SR-AⅡ］攝取oxLDL，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成；oxLDL 可抑制AS 病變處凋亡細(xì)胞殘?bào)w的清除，增加斑塊的發(fā)展和不穩(wěn)定性。oxLDL 能夠誘導(dǎo)ECs 凋亡，其機(jī)制可能為oxLDL 內(nèi)的中性脂質(zhì)部分作用，以超氧化物依賴形式激活細(xì)胞膜鞘磷脂酶，增加神經(jīng)酰胺產(chǎn)生和活化caspase1和caspase3。

正常情況下，血管ECs 可對(duì)抗Fas 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但oxLDL 可促進(jìn)粥樣硬化病變，在誘導(dǎo)HUVECs 凋亡的實(shí)驗(yàn)中觀察到oxLDL 可增加細(xì)胞對(duì)Fas 介導(dǎo)的凋亡途徑的敏感性。LOX-1 是oxLDL 的主要受體，介導(dǎo)oxLDL 誘導(dǎo)的HUVECs 凋亡，并且ROS 產(chǎn)生NADPH 氧化酶可能在oxLDL 誘導(dǎo)的ECs凋亡中有重要作用。oxLDL 處理ECs 后導(dǎo)致p42 /44 MAPK和NF-κB 活化，繼之多種凋亡基因表達(dá)，激活caspase9 和caspase3 凋亡信號(hào)通路，降低抗凋亡蛋白如抑制凋亡蛋白-1 和Bcl-2 水平，用反義引物阻止LOX-1 作用和caspase9 抑制劑可阻礙oxLDL 誘導(dǎo)的ECs 凋亡。L5是LDL中一種負(fù)電荷成分，在血脂紊亂的血清中含量豐富。在牛主動(dòng)脈ECs 培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，L5可上調(diào)LOX-1 表達(dá)，損傷Akt 介導(dǎo)的生長(zhǎng)和存活信號(hào)途徑，抑制Bcl-2 和Bcl-xL 表達(dá)以及內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）磷酸化作用，但增加Bax、Bad和TNF-α 水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。用LOX-1 特異性小干擾RNA 轉(zhuǎn)染牛主動(dòng)脈ECs 使基礎(chǔ)LOX-1 產(chǎn)生至最低水平，可抑制L5 誘導(dǎo)的LOX-1 上調(diào)及細(xì)胞凋亡。

ROS 在血管生理和病理中有重要作用，主要包括NO、 、過(guò)氧化氫（H ₂O ₂）、過(guò)氧亞硝酸鹽陰離子（ONOO ^-）。低劑量的ROS 在ECs 中可作為一種信號(hào)分子，上調(diào)氧化還原調(diào)節(jié)子硫氧還蛋白，有抗細(xì)胞凋亡作用，而高濃度的ROS可促進(jìn)ECs 功能障礙，甚至細(xì)胞凋亡。NO、 相互反應(yīng)生成ONOO ^-，可調(diào)節(jié)脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)硝化作用。脂質(zhì)過(guò)氧化可能導(dǎo)致細(xì)胞滲透性改變，心磷脂過(guò)氧化，cytC從線粒體膜上釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活caspase9 和caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。S-亞硝基谷胱甘肽通過(guò)ROS-線粒體途徑誘導(dǎo)ECs 凋亡。有實(shí)驗(yàn)提示H ₂O ₂通過(guò)活化JAK2誘導(dǎo)ECs凋亡，TNF 可刺激HUVECs 產(chǎn)生大量的ROS，小GTP 酶Rac1 在TNF 誘導(dǎo)ECs 產(chǎn)生ROS 中有重要調(diào)節(jié)作用，并且Rac1依賴產(chǎn)生的ROS 可對(duì)抗TNF 誘導(dǎo)ECs 死亡，而線粒體源ROS促進(jìn)TNF 誘導(dǎo)ECs 凋亡。NO是NOS氧化L-精氨酸產(chǎn)生的一種疏水和高度擴(kuò)散的自由基。根據(jù)濃度和細(xì)胞類型的不同，NO 對(duì)細(xì)胞凋亡的作用有差別。NO 可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）凋亡，在正常動(dòng)脈壁，eNOS 產(chǎn)生生理水平的NO，阻止caspase3 活化或降低線粒體內(nèi)膜滲透性而減少cytC 釋放，抑制ECs凋亡；巨噬細(xì)胞中iNOS 產(chǎn)生大量的NO，可誘導(dǎo)氮介質(zhì)反應(yīng)，促進(jìn)氧化損傷和cytC釋放，上調(diào)p53 表達(dá)和活化Bcl-2 依賴途徑。用高濃度的NO 培養(yǎng)ECs，可降低Bcl-2 水平和增加促凋亡蛋白Bax 表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。NO 可增加Bcl-2、硫氧還蛋白、熱休克蛋白-70、熱休克蛋白-32表達(dá)，抑制線粒體cytC 和凋亡誘導(dǎo)因子的釋放。NO 活化cGMP 和cGMP 依賴的蛋白激酶可增加一種主要的細(xì)胞內(nèi)抗凋亡蛋白。在正常血管壁，ECs 通過(guò)兩種NO 依賴機(jī)制保護(hù)自身免受凋亡：由ECs 的eNOS 產(chǎn)生的低水平的NO 通過(guò)cGMP依賴和cGMP 獨(dú)立途徑對(duì)抗細(xì)胞凋亡；另外一種機(jī)制可能是eNOS 對(duì)caspases 的S-亞硝基化作用，可抑制TNF-α誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡。NO 對(duì)同型半胱氨酸S-硝基化作用下調(diào)p53依賴的Noxa 表達(dá)，抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)的ECs 凋亡。生理學(xué)上，剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的抗凋亡信號(hào)途徑涉及Akt /PKB、NO釋放和抑制caspase3 活化。給予NO 供體L-精氨酸處理ECs 后，可抑制caspase3、8 活化，阻礙細(xì)胞凋亡，其中部分也因L-精氨酸有抗氧化作用。

AS 是一種慢性炎癥性疾病，炎性細(xì)胞因子參與其所有病理階段。CD40 /CD40L 可刺激HUVECs增加基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-9 分泌，激動(dòng)JNK 和p38 活化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TNF-α 培養(yǎng)的ECs 可增加胞內(nèi)H ₂O ₂和過(guò)氧化物產(chǎn)生，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性降低，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生丙二醛，誘導(dǎo)ECs 凋亡，而蛋白激酶C-β2（PKCβ2）抑制劑CGP53353 可延緩這些改變，提示PKCβ2活化參與TNF-α誘導(dǎo)的ECs 凋亡作用。γ干擾素（IFN-γ）以呈劑量和酪氨酸蛋白激酶依賴方式誘導(dǎo)ECs 凋亡，并且TNF-α 可增加IFN-γ 誘導(dǎo)的ECs 凋亡作用。白細(xì)胞介素-4（IL-4）和IL-13 可激活信號(hào)傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物6，減弱ECs 活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

ECs 的生長(zhǎng)因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管生存素-1 和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（bFGF-2）。VEGF 是ECs 活性和功能的重要調(diào)節(jié)子，慢性VEGF 療法可抑制TNF 誘導(dǎo)的ECs 凋亡。在牛主動(dòng)脈ECs 培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，VEGF 增加細(xì)胞凋亡X 連鎖抑制劑表達(dá)，促進(jìn)eNOS的釋放和NO 產(chǎn)生，抑制TNF 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。脂多糖可誘導(dǎo)ECs 凋亡，提高caspase3、1 活性，增加促凋亡蛋白Bax 和p53 表達(dá)，而VEGF 預(yù)處理的ECs 可抑制這些作用。VEGF通過(guò)誘導(dǎo)ECs 的抗凋亡蛋白Bcl-2 和A1 表達(dá)阻止細(xì)胞凋亡，整聯(lián)蛋白與VEGF 連接促進(jìn)ECs 生存；血管生存素-1 與ECs 特異的酪氨酸激酶受體Tie-2連接，通過(guò)PI3K-Akt 信號(hào)途徑表現(xiàn)出抗凋亡效應(yīng)；bFGF-2 可通過(guò)Bcl-2 依賴和獨(dú)立途徑抑制血清因素誘導(dǎo)的ECs 凋亡。ECs 凋亡對(duì)AS 病變發(fā)生發(fā)展的作用大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)ECs存在于易病變的區(qū)域，且該部位AS 病理改變優(yōu)先發(fā)展，以ECs 更新率增加為特征，提示ECs更新和凋亡與粥樣硬化斑塊發(fā)展有重要聯(lián)系。凋亡加速使ECs 更新增加，從而改變ECs 功能，導(dǎo)致血管舒張功能調(diào)節(jié)失常、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、血液凝固，誘發(fā)AS 發(fā)生發(fā)展。

在猴類的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)ECs 凋亡與內(nèi)皮舒張功能損傷相關(guān)。心肌梗死患者循環(huán)凋亡細(xì)胞殘?bào)w微粒增加，可選擇性損傷內(nèi)皮NO 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙。小鼠體內(nèi)注射代謝綜合征患者的凋亡微粒可損傷內(nèi)皮依賴的舒張功能和降低eNOS 表達(dá)。凋亡細(xì)胞殘?bào)w、微粒可直接誘導(dǎo)ECs 損傷，并且也有數(shù)據(jù)提示在ACS 患者中循環(huán)的ECs 凋亡微粒增加，激活ECs，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。維護(hù)ECs 的完整性是防止AS 發(fā)生發(fā)展和其他血管疾病的關(guān)鍵所在。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是真核細(xì)胞的骨髓源細(xì)胞群，參與血管修復(fù)和穩(wěn)態(tài)平衡。對(duì)于細(xì)胞因子刺激和缺血反應(yīng)，EPCs 從骨髓中動(dòng)員，定位到缺血組織，作為修復(fù)細(xì)胞，維護(hù)血管的完整性。ACS 患者EPCs 數(shù)量減少，功能減弱。受損的內(nèi)皮單層細(xì)胞由損傷的EPCs 再生可能導(dǎo)致ECs 功能障礙，增加炎性改變，促進(jìn)粥樣硬化病變形成，再者EPCs 也趨于凋亡，減少內(nèi)源性再生能力。

細(xì)胞凋亡的相對(duì)數(shù)量與粥樣斑塊的發(fā)展密切相關(guān)，在進(jìn)展期病變中普遍較高。血管細(xì)胞凋亡可促進(jìn)斑塊破裂、閉塞性血栓和栓子形成，以及增加ACS 發(fā)生率。細(xì)胞凋亡對(duì)這些事件的作用可能包括削弱纖維帽、擴(kuò)大斑塊的壞死中心，最重要的是加速粥樣斑塊中的血栓形成。在粥樣斑塊中可檢測(cè)到ECs凋亡，這可能是穩(wěn)定粥樣斑塊向侵蝕斑塊、血栓形成轉(zhuǎn)變的一個(gè)重要步驟。ECs 凋亡可增加血管滲透性、VSMCs 增殖和促進(jìn)血液凝固性。有研究顯示C反應(yīng)蛋白可顯著抑制ECs增殖，誘導(dǎo)ECs 凋亡和促炎性介質(zhì)產(chǎn)生，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性，促進(jìn)斑塊破裂。Xu 等對(duì)球囊損傷的AS 家兔動(dòng)物模型研究提示，細(xì)胞凋亡分?jǐn)?shù)與血栓指數(shù)呈線性相關(guān)，ECs 凋亡可能是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血栓性侵蝕斑塊的形成過(guò)程中ECs 凋亡增加，可能誘導(dǎo)ECs剝脫和血栓形成。病理學(xué)研究顯示相比于破裂和穩(wěn)定斑塊，在侵蝕斑塊與血栓形成的界面有大量的MMP聚集。血管腔ECs 凋亡是斑塊侵蝕和血栓形成的機(jī)制之一，對(duì)斑塊切片縱面分析提示ECs 凋亡占斑塊的60%。正常血管壁ECs 具有一定抗凝特征，可釋放血小板聚集抑制劑前列環(huán)素，當(dāng)暴露于炎性和致AS 因素環(huán)境中可誘導(dǎo)血液凝固性活性增加。在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，EC 表面暴露磷脂酰絲氨酸，組織因子（TF）活性增加，血小板活化，促進(jìn)血栓形成。凝血連鎖反應(yīng)的啟動(dòng)子TF 可能為ECs 凋亡和血栓形成提供了重要聯(lián)系。同時(shí)ECs 凋亡的殘?bào)w微粒，可作為局部或系統(tǒng)性促凝底物，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

ECs 凋亡是AS 形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AS 發(fā)病過(guò)程中的危險(xiǎn)因素可誘導(dǎo)ECs凋亡，而ECs 又可促進(jìn)AS 病變發(fā)生發(fā)展，形成惡性循環(huán)，增加心血管事件的發(fā)生。深入研究ECs 凋亡與AS 病理過(guò)程的關(guān)系及其具體分子機(jī)制，將有助于理解和完善AS 的發(fā)病機(jī)制；將細(xì)胞凋亡作為治療靶點(diǎn)，干預(yù)凋亡信號(hào)途徑，為研發(fā)新藥物和基因治療提供理論基礎(chǔ)。

內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）又稱成血管細(xì)胞或血管內(nèi)皮干細(xì)胞，是一種具有高增殖潛能的前體細(xì)胞，在一定條件下可誘導(dǎo)分化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，EPCs在生理及病理生理?xiàng)l件下的血管重建過(guò)程中發(fā)揮重要作用。缺血或血管損傷可動(dòng)員骨髓中EPCs向外周循環(huán)遷移、歸巢至缺血或血管損傷部位，并分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管的形成，從而緩解組織缺血或修復(fù)血管損傷。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心血管系統(tǒng)中最常見(jiàn)的疾病。EPCs的數(shù)量減少及功能受損與AS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并可作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。有研究報(bào)道將EPCs過(guò)繼性轉(zhuǎn)移至動(dòng)物模型中并用干細(xì)胞動(dòng)員劑ADM3100治療，能促進(jìn)血管修復(fù)，逆轉(zhuǎn)AS斑塊。多種藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)EPCs功能或數(shù)量進(jìn)而抑制AS的發(fā)展。本節(jié)就EPCs的生物學(xué)特性及其在AS中的作用作一綜述，并探討EPCs作為AS治療手段的可能性及存在的問(wèn)題。

現(xiàn)普遍認(rèn)為，EPCs與造血干細(xì)胞共同起源于胚胎期胚外中胚層的血島，兩者都來(lái)源于前體細(xì)胞成血管細(xì)胞。正常情況下，EPCs的數(shù)量極少，骨髓中所占比例最大，外周血中為2～3個(gè)/ml，臍血中的數(shù)量約為外周血的3.5倍。目前關(guān)于EPCs特征性的表面標(biāo)志尚無(wú)確切定論。研究認(rèn)為骨髓中存在兩種類型EPCs：早期EPCs和晚期EPCs。早期EPCs主要存在于骨髓，表達(dá)CD133（AC133）、CD34和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vein endothelial growth factors receptor-2，VEGFR-2/KDR/Flk1）3種祖細(xì)胞分子標(biāo)志。CD34是EPCs、成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血干細(xì)胞的共同標(biāo)志。VEGFR-2是血管系統(tǒng)形成最早出現(xiàn)的標(biāo)志，用VEGFR-2可以把EPCs與造血干細(xì)胞區(qū)分開(kāi)，但不能區(qū)分EPCs和成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞。CD133是造血干細(xì)胞的標(biāo)志，它選擇性地表達(dá)于20%～60%CD34 ⁺的早期造血干細(xì)胞，在造血干細(xì)胞分化過(guò)程中迅速下調(diào)，不表達(dá)于CD34 ^-細(xì)胞和成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞，CD34 ⁺與VEGFR-2 ⁺的EPCs都表達(dá)CD133，因此，CD133的丟失可能反映了循環(huán)EPCs向成熟內(nèi)皮樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，但EPCs丟失CD133的確切時(shí)間尚不清楚。

EPCs在AS血管內(nèi)皮損傷和修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮極其重要的作用，幾乎所有AS的危險(xiǎn)因素均伴有EPCs的數(shù)量減少和遷移能力下降，EPCs可能成為AS的重要預(yù)測(cè)因子。

高脂血癥是AS的主要危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)研究結(jié)果顯示高脂血癥通過(guò)增加氧化應(yīng)激水平，極大地降低EPCs遷移活性和黏附能力。另有文獻(xiàn)表明，在體外用不同濃度的膽固醇分別孵育載脂蛋白E基因敲除小鼠和野生型小鼠骨髓分離的EPCs，發(fā)現(xiàn)膽固醇對(duì)EPCs的遷移、黏附、增殖呈雙向作用（低濃度促進(jìn)，高濃度抑制）。其具體抑制可能為膽固醇劑量依賴性地抑制Notch1表達(dá)，Notch1表達(dá)的抑制程度不同，對(duì)EPCs的功能所起的作用也不同。低濃度膽固醇可導(dǎo)致Notch1表達(dá)輕度下調(diào)進(jìn)而使EPC的凋亡率下降，而高濃度膽固醇可導(dǎo)致Notch1表達(dá)過(guò)度抑制從而使凋亡率增加。這種雙向作用為膽固醇對(duì)EPCs功能調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新見(jiàn)解。當(dāng)然，該機(jī)制需要進(jìn)一步在不同的高脂血癥動(dòng)物模型中進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)需要進(jìn)一步在臨床中驗(yàn)證其相關(guān)性。與低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）不同，研究發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）可抑制EPCs凋亡，增加eNOS表達(dá)，促進(jìn)EPCs介導(dǎo)的內(nèi)皮修復(fù)，此種作用與磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（phosphoinositide-3-kinase/serine-threonine kinase，PI3K/Akt）/cyclin D1通路有關(guān)。最近的一項(xiàng)研究顯示，低濃度HDL能通過(guò)激PI3K/Akt/NO途徑促進(jìn)EPC管狀結(jié)構(gòu)形成；而高濃度HDL則通過(guò)激活Rho相關(guān)激酶（ROCK）和抑制I3K/Akt加速EPC衰老，抑制管狀結(jié)構(gòu)形成。

高血糖也是AS的高危因素，3/4的糖尿病患者都存在不同程度的AS。臨床研究發(fā)現(xiàn)，EPCs數(shù)量與2型糖尿病患者外周血管病變的程度顯著相關(guān)，并發(fā)外周血管AS的患者其EPCs的功能也顯著下降；研究者提出，EPCs計(jì)數(shù)可以作為2型糖尿病發(fā)生AS可靠的生物標(biāo)志物。已有研究報(bào)道高糖通過(guò)下調(diào) SIRT1表達(dá)，從而增強(qiáng)acetyl-FoxO1表達(dá)水平，導(dǎo)致EPCs數(shù)量減少。晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的重要因素，體外試驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)都證明了AGEs能降低EPCs的遷移、黏附和分泌功能。

非對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）為內(nèi)源性NOS抑制物。多項(xiàng)臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ADMA可作為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)研究納入了80例穩(wěn)定型心絞痛患者，并根據(jù)冠狀動(dòng)脈受累的數(shù)量將患者嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的血漿ADMA水平在冠狀動(dòng)脈AS患者中顯著增加并與患者冠狀動(dòng)脈受累的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與循環(huán)中EPCs數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。ADMA呈量效和時(shí)效性地減少EPCs的數(shù)目，并抑制其增殖和分化功能。

AS是一種炎癥反應(yīng)的理論自1999年以來(lái)備受重視。Denburg等認(rèn)為，炎癥反應(yīng)時(shí)釋放的炎癥遞質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞衍生因子（stromal cell derived factor-1，SDF-1）、VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2以及多種未知因素可以動(dòng)員骨髓中EPCs進(jìn)入外周循環(huán)，并遷移到達(dá)受損部位，修復(fù)血管內(nèi)皮，形成新生血管，恢復(fù)局部血流，促進(jìn)組織結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)。腫瘤壞死因子α（TNF-α）也可劑量依賴性地引起EPCs凋亡，其機(jī)制與激活絲裂原活化蛋白/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase kinase，ERK）/絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑進(jìn)而使caspase3活性升高有關(guān)。基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在EPCs的動(dòng)員中起關(guān)鍵作用。另外，鹽敏感性高血壓模型中，內(nèi)皮素-1（ET-1）激活ET（A）/NADPH氧化酶途徑導(dǎo)致的氧化應(yīng)激最終引起EPCs數(shù)量減少和功能障礙。

他汀類藥物是一種有廣泛心血管保護(hù)作用的強(qiáng)效藥物，除降血脂外，還具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗血栓、降低血液黏度、減少凝血酶生成、抑制血管平滑肌增殖和遷移等作用。體內(nèi)外研究表明他汀類藥物能通過(guò)激活PI3K/Akt途徑調(diào)節(jié)EPCs的動(dòng)員、增殖、遷移、黏附、分化、衰老和凋亡。阿托伐他汀不但能增加EPCs的數(shù)量，而且能減緩EPCs衰老，從而增加血管新生和改善預(yù)后，這種作用在離體實(shí)驗(yàn)及在體腦外傷小鼠模型均得到證實(shí)。辛伐他汀可濃度依賴性抑制TNF-α所誘導(dǎo)的EPCs分泌E-選擇素，這種作用與辛伐他汀促進(jìn)eNOS活性有關(guān)。辛伐他汀還能增加糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠的循環(huán)EPCs和NO水平。然而，不同劑量他汀類藥物治療可能對(duì)EPCs產(chǎn)生不同的作用。體外試驗(yàn)表明低劑量氟伐他汀增加EPCs的增殖和遷移，抑制凋亡，而高劑量則呈相反作用。一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，雖然給予心肌梗死患者80mg阿托伐他汀的強(qiáng)化治療比20mg的標(biāo)準(zhǔn)治療能升高EPCs計(jì)數(shù)，但高劑量服用他汀類藥物導(dǎo)致一些毒副作用的增加也必須予以重視，例如轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至更嚴(yán)重的橫紋肌溶解等。此外，長(zhǎng)期他汀類藥物治療對(duì)EPCs的功能和數(shù)量的影響尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入209例冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后患者的研究中，144例接受了長(zhǎng)于8周他汀類藥物治療，通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用他汀類藥物（40mg/kg）的患者外周血EPCs數(shù)量顯著減少，且EPCs功能也顯著下降。通過(guò)前瞻性隨訪分析發(fā)現(xiàn)，在服用他汀類藥物3個(gè)月后，引起患者EPCs數(shù)量的顯著減少，其具體機(jī)制尚不清楚。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）在AS所致的血管重構(gòu)中起重要作用。Ang Ⅱ可以通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)EPCs衰老，如激活NADPH氧化酶上調(diào)衰老相關(guān)基因klotho的表達(dá)等。此外，AngⅡ可減少小鼠EPCs的數(shù)量及抑制EPCs的遷移、黏附和增殖，此種作用與AngⅡ促氧化，激活caspase3促進(jìn)EPCs的凋亡有關(guān)。已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可以改善心血管重構(gòu)進(jìn)而改善患者預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)ARB類藥物——替米沙坦能增加EPCs數(shù)量，并且能改善血壓正常的冠狀動(dòng)脈AS患者的血管內(nèi)皮功能，此種作用并不依賴于其降壓作用。在自發(fā)性腦卒中高血壓大鼠，氯沙坦、纈沙坦和坎地沙坦均能通過(guò)抗氧化作用而改善EPCs的遷移及血管生成能力。臨床研究也證實(shí)，ACEI類藥物能增加新發(fā)高血壓患者循環(huán)中EPCs數(shù)量。

研究發(fā)現(xiàn)，二氫吡啶類鈣拮抗藥硝苯地平可通過(guò)上調(diào)錳超氧化物歧化酶（MnSOD）表達(dá)而改善EPCs的遷移和黏附能力。作者推測(cè)二氫吡啶類鈣拮抗藥能通過(guò)改善EPCs的功能而減少心血管事件的發(fā)生。硝苯地平可加速飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的血管修復(fù)，此種作用與硝苯地平抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)和增加EPCs數(shù)量有關(guān)。

噻唑烷二酮類藥物羅格列酮除具有激動(dòng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）產(chǎn)生降糖作用外，還具有抗氧化應(yīng)激損傷作用。研究證實(shí)，羅格列酮能顯著改善H2O2、AGEs及TNF-α等引起的EPCs數(shù)量下降以及功能受損。其機(jī)制可能通過(guò)ERK/MAPK及NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)，也可能與其抑制Akt磷酸化進(jìn)而增加eNOS活性使NO生成增加有關(guān)。有研究表明，吡格列酮能提高早期和晚期EPCs的生存能力和形成管狀樣結(jié)構(gòu)的能力，此作用可能是通過(guò)激活PPAR-γ進(jìn)而減少EPCs黏附分子和TNF-α表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

一些中藥，如銀杏葉提取物、葛根素、丹參素能顯著促進(jìn)外周血EPCs擴(kuò)增，改善EPCs的黏附、遷移、增殖和體外血管生成能力。研究顯示，丹參素能改善氧化低密度脂蛋白（oxLDL）所致的EPCs增殖和黏附能力受損，這種作用與丹參素抑制EPCs釋放白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α有關(guān)。另外，不僅內(nèi)源性雌激素能提高EPCs水平和功能，植物雌激素——大豆異黃酮也能增加循環(huán)中的EPCs，從而提高內(nèi)皮修復(fù)功能。

阿司匹林廣泛應(yīng)用于心血管疾病的初級(jí)和二級(jí)預(yù)防。2008年，一項(xiàng)體內(nèi)研究證實(shí)低劑量阿司匹林促進(jìn)EPCs遷移和黏附，并延遲其衰老。2010年，有研究結(jié)果表明阿司匹林對(duì)循環(huán)中EPCs的作用可能更加依賴于暴露的時(shí)間而非劑量。此外，β受體阻滯劑塞利洛爾能增加自發(fā)性高血壓大鼠循環(huán)中的EPCs數(shù)量，刺激EPCs集落形成和遷移，減緩衰老，提示β受體阻滯劑也能提高EPCs的數(shù)量和功能。

EPCs與AS的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，多種AS的危險(xiǎn)因素如高血脂、高血糖、高血壓等能降低循環(huán)中EPCs數(shù)量并抑制EPCs的功能，從而抑制受損內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，加速AS進(jìn)程。因此循環(huán)中EPCs除了可作為AS病程的可靠標(biāo)志物，還可作為治療靶點(diǎn)。目前已有多種藥物可以通過(guò)影響EPCs功能進(jìn)而抑制AS的發(fā)展。然而，針對(duì)EPCs研究的方法比較復(fù)雜且尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待解決的問(wèn)題還很多，如EPCs的定義和表型沒(méi)有完全明確；分離純化EPCs還有一定難度；EPCs數(shù)量有限，需要有較好的體外擴(kuò)增的方法。要將EPCs作為AS的治療手段用于臨床，還要加強(qiáng)有關(guān)的基礎(chǔ)研究及運(yùn)用大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)以證實(shí)EPCs在AS治療中的有效性。

此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞作為體內(nèi)最大的代謝器官，在調(diào)節(jié)血液循環(huán)功能及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境方面有重要作用，尤其在維持正常的血管壁通透性、血管舒縮功能、血液凝血纖溶活性等方面意義深遠(yuǎn)。內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能與正常代謝一旦發(fā)生異常就有可能迅速促發(fā)血管壁的損傷，引發(fā)脂質(zhì)沉積及泡沫細(xì)胞形成，并最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。因此，針對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的研究可以進(jìn)一步完善動(dòng)脈粥樣硬化形成學(xué)說(shuō)，對(duì)內(nèi)皮源性生物活性物質(zhì)的深入探索也必將帶動(dòng)心血管系統(tǒng)藥物的創(chuàng)新，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病防治方面出現(xiàn)更大的突破。