應激所致神經內分泌變化錯綜復雜，但主要是應激系統（stress system）的激活與改變，特別是腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的激活。應激反應典型的神經內分泌改變包括應激后數秒內出現的從自主神經系統（autonomic nervous system）和腎上腺髓質（adrenal cortex）分泌的兒茶酚胺，主要是腎上腺素和去甲腎上腺素明顯增加，以及隨之而來的HPA軸與相應靶腺體功能異常。

多種急、慢性應激均可通過激活HPA軸，促使下丘腦室旁核（paraventricular nucleus）神經元分泌促腎上腺皮質激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF），增進腺垂體（anterior pituitary）合成和釋放促腎上腺皮質激素（adreonocorticotropin，ACTH），以促進腎上腺皮質合成、釋放糖皮質激素（glucocorticoid），導致皮質醇（cortisol，對人而言）或皮質酮（corticosterone，CORT，對嚙齒類動物而言）增多；當血漿糖皮質激素水平明顯持續增高時，則可直接損傷海馬神經元，特別是CA3區（CA3 region）錐體細胞，引發CNS神經興奮性改變，導致情緒不穩（emotional lability）、注意力分散（distractibility）、焦慮（anxiety）、失眠（insomnia）、抑郁（depression）及認知功能受損（cognitive impairment）等多種病理性應激效應。

HPA軸系統在應激反應調控中有重要作用。CRF是調節哺乳動物應激所致內分泌、自分泌和行為反應最重要的神經調質之一，除了對HPA軸的調節作用，CRF也參與自主神經的調節、喚醒與焦慮樣行為改變、免疫功能調節、進食行為調控等。研究發現，PTSD樣行為異常大鼠下丘腦CRF和AVP表達上調，CRF在精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）的協同下調節糖皮質激素的水平，PTSD大鼠下丘腦內CRF和AVP的表達變化可能與海馬神經元鹽皮質激素受體（MR）和糖皮質激素受體（GR）變化相關。PTSD患者腦脊液CRF含量也明顯持續高于對照人群，雖然缺乏精確的神經解剖來源依據，但腦脊液中CRF濃度可反映下丘腦CRF活性，持續增高的CRF活性在PTSD的某些特征性臨床表現，如對恐懼的條件反應和驚恐反應增強、易激惹性和易驚醒等高警覺癥狀形成中可能有重要意義。雖然目前這方面的研究結果仍存在較多的差異和爭論，但多數的研究發現PTSD患者CRF較正常人明顯升高，PTSD患者可能存在CRF的脫抑制，而CRF能激活藍斑去甲腎上腺素能系統，增加交感神經系統活性，控制CRF水平可能對PTSD高警覺癥狀的治療有意義，而這也促使了CRF受體抗體在PTSD治療中的研究和應用。

糖皮質激素系統在HPA軸調控中亦有重要作用，其中皮質醇可能有明顯的“抗應激”（antistress）效應。糖皮質激素分泌增多與HPA軸功能失調是人類應激相關障礙，特別是焦慮及抑郁等情感障礙的一個重要標志，但通過捕食應激（predator stress）所引發的大鼠血漿皮質酮改變與束縛應激（immobilization stress）、社會隔離（social isolation）、母體應激（maternal stress）及其他多種急慢性應激所致糖皮質激素釋放增多與HPA軸功能增強不同：應激后1小時應激大鼠血漿皮質酮水平明顯升高，1天時逐漸回落，1周時降至正常水平，而1個月后反而持續降低，至4個月時仍明顯低于對照組。導致上述雙向變化的原因尚不明確，但進一步探討血漿CORT與實驗動物情感行為間的關聯顯示，雖然血漿CORT水平與實驗大鼠曠場爬越行為、開臂次數百分比及開臂滯留時間百分比等焦慮不安狀態及主動運動活性間并無明確關聯，但與大鼠后肢性站立和拒俘反應性等探究行為、警覺水平及易激惹沖突特性改變間明顯負相關；因此，推測血漿CORT雙向改變一方面可能與捕食行為所致嚴重心理應激的特殊性有關：實驗動物面對嚴重威脅其生命的應激時，起初高水平的皮質酮對于應激的適應是必需的，但隨著應激損傷效應的持續累積，其主動性運動逐步減少，并以被動性運動為主要行為特征，而此前的高CORT亦同時全面衰減，導致糖皮質激素水平下降。

另一方面，由于海馬可通過其多突觸環路（polysynaptic circuit）抑制室旁核神經元而參與調節HPA軸功能，而糖皮質激素對海馬則有明顯的抑制作用；但有趣的是，正常生理狀態下糖皮質激素似可增強海馬在認知行為等多種生理功能中的作用，并促進它對HPA軸的抑制效應，最終可增強糖皮質激素對HPA軸的負反饋抑制作用。同時，急性應激后皮質醇水平降低還可能干擾了CNS整合信息和對非相關刺激的鑒別能力，提高了患者的警覺水平和易激惹程度。因此推測，嚴重心理應激可能通過CNS中某些特殊的神經抑制機制，特別是通過影響海馬多突觸環路而引發了與一般應激反應不同的糖皮質激素反應；同時，當糖皮質激素水平持續降低時，還可能減弱了它對海馬的抑制作用，這一方面可能影響海馬在認知功能中的調節作用及相關生理功能，另一方面也可增強海馬對HPA軸的抑制作用，導致糖皮質激素水平進一步降低及較長時間的神經內分泌調控紊亂，最終可能參與了捕食應激所致實驗大鼠持續性情緒喚醒水平障礙及短期認知功能受損；但其具體機制仍待繼續探討。

對患PTSD的退伍老兵與健康對照及患其他疾患者群的對比研究也顯示，PTSD患者血、尿中的皮質醇含量下降。在對大屠殺幸存者、難民和被虐待者的研究同樣顯示，PTSD患者24小時尿平均皮質醇含量明顯減少，血漿基礎皮質醇水平降低，淋巴細胞內糖皮質激素受體數目增加，可通過改變應激激素的有效性反饋調節HPA軸的小劑量地塞米松抑制試驗和美替拉酮試驗，均顯示患者HPA軸負反饋敏感性提高，抑制作用增強，推測急性創傷應激后或慢性應激狀態時，持續性低皮質醇反應和HPA軸負反饋抑制作用增強，可能通過影響機體整合創傷經歷的能力，最終導致PTSD。前瞻性研究還顯示，創傷性事件后皮質醇水平降低者出現PTSD癥狀者更多見，提示低皮質醇水平可能是PTSD發生發展的危險因素。而創傷性事件后給予氫化可的松可預防精神創傷暴露者發展至PTSD，通過氫化可的松調節糖皮質激素晝夜節律的治療對于改善PTSD患者的臨床表現有效。

雖然近年來越來越多的研究揭示，不同于一般的應激反應和其他精神疾病，PTSD患者存在上述明顯的HPA軸負反饋抑制作用增強和持續性低皮質醇反應；但也有相反的研究報道，相關結果存在較多爭議。Yuhuda等認為，結果不一致的原因可能與檢測PTSD患者皮質醇水平的時間不統一，以及不同研究對象的應激原不同有關。Adamec則通過動物實驗發現：5分鐘的捕食應激后第8天，Hooded大鼠血漿皮質酮水平明顯增高，而Wistar大鼠雖有下降趨勢，但與對照組比較并無顯著性差異，因此認為血漿皮質酮改變與實驗動物的種屬有關。

糖皮質激素的上述作用主要通過與其受體結合而介導。糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）和鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）是CNS皮質類固醇受體（corticosteroid receptors）的兩種主要亞型，MR主要分布于邊緣系統和腦干運動神經核（brainstem motor nuclei），而GR則廣泛分布于大腦皮層（cerebral cortex）、邊緣系統（limbic system）、腦干單胺能神經元（brainstem monoaminergic nuclei）等處。近來研究還發現，PTSD患者淋巴細胞GR數量顯著增多，且增加的幅度似與患者臨床癥狀的嚴重程度明顯正相關，提示GR在PTSD癥候學中有重要意義。

動物實驗進一步顯示，捕食應激后1天，海馬與額葉皮層GR陽性免疫反應信號均較對照組顯著增強，而MR則明顯降低，且GR以海馬結構的改變更明顯，顯示嚴重心理應激所致應激調控紊亂可能存在選擇性海馬結構易損性改變的特點。進一步對海馬GR/MR的蛋白質免疫印跡檢測還發現，實驗后1天~4個月應激大鼠海馬GR表達明顯增高，MR表達則于實驗后1小時~1個月顯著降低，且二者的變化與血獎皮質酮的水平并不同步；同時，海馬GR表達與實驗動物警覺水平及易激惹沖突特性改變正相關，與曠場行為及焦慮樣行為改變明顯負相關，而海馬MR表達與情感行為間呈現了基本相反的相關性；顯示應激大鼠存在以海馬為主的、與實驗動物情感行為異常明顯相關的、表達趨勢基本相反的GR/MR不同反應性，表明CNS皮質類固醇受體系統除了介導糖皮質激素相關的作用外，其自身的平衡紊亂在捕食應激所致持續性情緒喚醒障礙中可能也有重要意義。

GR過量增強可通過引發電壓門控Ca ²⁺通道改變而促進Ca ²⁺內流，強化興奮性氨基酸的興奮毒性作用；而MR則可引發基本相反的生物學效應；二者間的相互交匯作用在海馬齒狀回神經興奮性雙向調節、神經元受損、突觸長時程增強與學習和記憶形成中均有重要意義。因此，捕食應激所致實驗動物血漿皮質酮的雙向變化及CNS，特別是海馬GR/MR失衡與不同的變化規律，可能參與了以海馬結構為主的神經興奮性改變和神經元功能受損，在捕食行為所致嚴重心理應激引發的實驗大鼠持續性情緒喚醒障礙中可能有重要作用。

但是，目前有關深入探討HPA軸不同層次功能紊亂的調控機制與PTSD易感素質、個體遺傳背景差異，以及不同創傷性事件及應激原間的相互關系的研究甚少，對HPA軸及相關神經內分泌改變在PTSD診斷、預防及治療中的作用與意義仍不確定，有待進一步探討。

兒茶酚胺（catecholamine）類遞質在應激所致神經精神異常反應中有至關重要的作用，主要包含由酪氨酸衍生的一大類神經遞質。兒茶酚胺合成的限速酶是酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase），可將酪氨酸轉化為二羥苯丙酸（hydrocaffeic acid），并通過多巴脫羧酶（dopa decarboxylase）轉化為多巴胺（dopamine，DA）。去甲腎上腺素（noradrenaline）能神經元中多巴胺羥化酶（dopamine hydroxylase）將多巴胺轉化為去甲腎上腺素。

大部分中樞神經系統的去甲腎上腺素主要來源于前額葉皮質、杏仁核、下丘腦、海馬、中腦導水管周圍灰質和丘腦神經元，而去甲腎上腺素能神經元也廣泛分布于腦組織神經核團，其中最重要的是藍斑核（loeus caeruleus，LC），含有大量的去甲腎上腺素能神經元。

去甲腎上腺素是中樞神經系統與應激反應的重要中介。藍斑核通過其自身不同的傳入系統處理相關的感覺傳入信息，并通過其傳出網絡在焦慮樣行為改變，以及恐俱相關的骨骼運動、心血管反應、神經內分泌改變和認知功能調控中有重要意義。通過藥物作用或電刺激藍斑核可以增加去甲腎上腺素在中樞神經系統多個腦區的釋放，特別是杏仁核、海馬和額葉等處，并明顯減少恐懼相關行為。而這些腦區都涉及認知、判斷、記憶及對潛在威脅性刺激的反應能力。在嚴重應激條件下，雙側藍斑核均可戲劇性地減少恐懼樣行為和去甲腎上腺素的釋放。

研究顯示，CRF和去甲腎上腺素可相互作用以促進不良應激時驚恐狀態下情感記憶的編碼，增強警覺反應，并可整合應激所致神經內分泌改變和自主神經反應，而糖皮質激素則可抑制這一級聯反應。同時，應激還可引發腎上腺髓質釋放去甲腎上腺素和腎上腺素（adrenalin），促進交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，并通過調節突觸后α ₁、β ₁和β ₂腎上腺素能受體，促使不同器官/組織血液重新分布，使機體處于最佳應激反應狀態，以最佳狀態和策略應對應激；同時還可通過作用于突觸前α ₂腎上腺素能受體自我調控去甲腎上腺素釋放。

研究還揭示，與其他精神疾病患者相比，PTSD患者24小時尿平均去甲腎上腺素、腎上腺素排出量明顯增高，腦脊液中去甲腎上腺素水平持續升高，對應激的反應性增強。血小板α ₂-腎上腺素能受體則代償性下調，α ₂-腎上腺素能受體介導的腺苷酸環化酶信號轉導途徑異常降低。前瞻性研究還顯示，當暴露于創傷性事件時心率增快和尿中腎上腺素、去甲腎上腺素排出量的增多往往預示著將來發展為PTSD的幾率增加。給PTSD患者注射育享賓（yohimbine，一種α-腎上腺素能受體阻滯劑）則可明顯誘發患者驚恐發作（panic attacks）（70%）和閃回發作（flashbacks）（40%），顯示兒茶酚胺類遞質在PTSD發生發展中可能有重要意義。

在創傷性事件所致PTSD患者中，用于直接抑制去甲腎上腺素能高反應性的干預措施，包括應用可樂定（clonidine，α ₂腎上腺素能受體激動劑）、胍法辛（guanfacine，α ₂腎上腺素能受體激動劑）、哌唑嗪（prazosin，α ₁受體阻滯劑）以及普萘洛爾（propranolol，β受體阻滯劑）等，在PTSD防治中顯示了一定的療效。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素能受體拮抗劑，可作用于β ₁和β ₂受體，暴露于心理創傷后立即給予普萘洛爾可減輕PTSD的臨床癥狀，減少對創傷性事件的回憶，雖然這并未防止暴露者進展為PTSD的幾率，但卻可影響創傷性記憶的形成和鞏固，減輕PTSD臨床表現的嚴重程度，或防止發展為慢性PTSD；在兒童及退伍老兵PTSD患者的開放性試驗中已有報道，它可減少PTSD患者的夢魘、沖動行為、驚嚇反應以及過度警覺癥狀。

可樂定是α ₂腎上腺素能受體激動劑，它通過作用于突觸前自身受體而抑制去甲腎上腺素的釋放；還可作用于突觸后α ₂受體改善前額葉皮質的功能。在參戰的退伍老兵、柬埔寨難民以及兒童的試驗中均有報道：可樂定對PTSD相關的覺醒增強、嚴重失眠、睡眠剝奪、嚴重的驚嚇反應、夢魘、易激惹以及攻擊行為等癥狀均具有一定的改善作用。胍法辛是α ₂腎上腺素能受體激動劑，與可樂定具有相似的作用，但其鎮靜作用及低血壓不良反應更小。哌唑嗪是α ₁腎上腺素能受體拮抗劑，它可減輕PTSD的癥狀，特別是改善參戰軍人的噩夢現象。

同時，PTSD患者尿中的多巴胺及其代謝產物排泄量也明顯增加，多巴胺在CNS中涉及獎賞過程和驚恐反應的條件作用，雖然目前多巴胺系統在PTSD發生發展中的具體作用和機制還不清楚，但多巴胺系統的遺傳變異涉及PTSD的慢性化風險。

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，serotonin，5-HT）是由色氨酸合成的單胺類神經遞質，介導了CNS精神行為抑制系統，在睡眠、食欲、性行為、沖動攻擊行為、運動功能、痛覺感知、神經內分泌調控、情感調節和應激反應中均有重要作用，特別是參與了情緒調節和情感障礙的病理生理過程。

PTSD常與抑郁癥及其他精神障礙共病（comorbidity），顯示了某些共同的致病機制，而5-HT及其受體功能改變在其中有重要作用。動物實驗顯示，慢性應激可誘發5-HT _1A受體下調和5-HT ₂受體上調。5-HT _1A受體敲除小鼠可出現應激反應性明顯增強，表現為明顯的情感行為異常。在協調情感和調節應激反應中，5-HT系統和CRF及兒茶酚胺系統相互交匯作用，其功能紊亂可顯著增強PTSD患者的易激惹性、興奮性與好斗性等情感行為異常，導致其環境適應能力明顯下降，在PTSD特征性臨床表現中有重要意義。

選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）治療PTSD有效，可有效緩解其臨床表現；通過PET觀察未發現PTSD患者與對照人群在中樞神經系統5-HT _1A受體的結合方面存在區別，但改變5-HT的傳導效能可以促發或加重PTSD的癥狀，如警覺增高、驚嚇反射增強、沖動行為與闖入性記憶等，而注射5-HT激動劑可促發患者驚恐發作和閃回表現，顯示5-HT參與了PTSD致病過程。

興奮性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）與抑制性氨基酸（inhibitory amino acids，IAAs）是中樞神經系統中最重要的兩大類神經遞質，其中，谷氨酸（glutamic acid，Glu）是最重要的一種中樞神經系統興奮性遞質，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）則是最重要的中樞神經系統抑制性遞質，二者間相互交匯作用、相互制約平衡在維持中樞神經系統基本生理功能中有重要意義。

Glu可促進腦內絕大部分快速興奮過程中點對點的突觸傳遞，在覺醒和應激狀態下可快速釋放。Glu與興奮性氨基酸受體，特別是其中最重要的一類受體N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體相互作用，參與了許多中樞神經系統重要生理功能和病理生理致病過程，在突觸可塑性、行為調控、長時程增強（long-term potentiation，LTP）與學習和記憶能力形成中有非常重要意義，Glu相關的海馬神經元損傷在嚴重創傷后PTSD發病中可能也有重要作用。

靜息狀態下，興奮性Glu的突觸傳遞受腦內抑制性神經遞質GABA的調節。盡管應激可誘導Glu釋放增加，引發皮質和皮質下信息傳遞，在機體應激反應調控中意義重大，但它并不能調節和控制由Glu能神經激活所導致的細胞內Ca ²⁺變化以及興奮毒性作用，甚至細胞死亡。為了保護腦組織不受到應激狀態下由Glu等興奮性氨基酸釋放過多所引發的自身興奮毒性作用，在應激反應中通常會通過釋放GABA等抑制性氨基酸以對抗相關毒性作用。因此，GABA除了在非應激狀態對多個腦區產生抑制作用外，機體在應激過程中為了對抗Glu的興奮毒性作用而增加GABA的分泌。

使用NMDA受體拮抗劑拉莫三嗪（lomotragine）可通過減少突觸前Glu的釋放而減輕分離癥狀、認知受損等表現，而早期應用拉莫三嗪治療可減輕創傷闖入性記憶和持續性情感反應異常的癥狀。同時，NMDA受體拮抗劑D-環絲氨酸（D-cycloserine，DCS）可改善嚙齒類動物驚恐樣與焦慮樣行為異常。因此，創傷性事件后早期使用拉莫三嗪等NMDA受體拮抗劑類藥物可能可以保護創傷幸存者免受Glu相關的損傷，防止PTSD的發生發展。

同時，興奮和抑制過程的平衡更有利于大腦皮質和周圍神經網絡間的信息傳遞，但這種平衡不僅僅依賴Glu和GABA的相互作用，而且也受到其他許多神經調質的影響，如神經肽Y、單胺類物質、神經內分泌激素等。在覺醒或應激狀態下，中腦來源的多巴胺可調節前額葉的活動以及運動皮質的反應；同時，非腎上腺素能和5-HT能纖維可投射至大腦皮質、丘腦、杏仁核和海馬等處，以調節應激相關的認知功能與學習和記憶過程。

近年來研究還顯示，GABA/苯二氮 類（benzodiazepines，BZ）受體系統在調節中樞神經系統興奮/抑制平衡，發揮抗焦慮作用和對抗應激性不良刺激所致病理性反應和行為異常中有重要意義。對于創傷性事件后急性應激障礙患者，使用興奮性氨基酸Glu拮抗劑，或GABA激動劑或GABA再攝取抑制劑均可有效減輕PTSD的焦慮癥狀，改善睡眠狀態，減少急性期PTSD表現，顯示GABA/BZ系統可能參與PTSD的病理生理過程，但苯二氮 類藥物并不能防止PTSD的發生，甚至有研究發現早期或更長時間應用苯二氮 類藥物似與后來PTSD發生率增高有關。因此，GABA/BZ系統在PTSD癥狀表現中有意義，但在PTSD發病中的作用仍待進一步明確；而對于PTSD患者的治療，雖然可使用苯二氮 類藥物治療過度覺醒、失眠和焦慮等，但使用療程與方法應有一定的限制。

神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種由36個氨基酸組成的神經遞質，和去甲腎上腺素共同儲存于大部分交感神經的末梢，廣泛分布于藍斑、杳仁核、海馬、中腦導水管周圍灰質、扣帶回、杏仁核和前額葉皮質等多個參與應激反應的腦區。研究表明，在外周和和中樞神經系統，NPY可抑制與其位于相同部位的其他神經遞質的釋放。臨床前的研究發現，NPY可抑制藍斑神經元的放電頻率，并通過與突觸后NPY受體的作用而抑制去甲腎上腺素、CRF的釋放，發揮抗焦慮樣行為改變的作用；并通過參與興奮性氨基酸、單胺類物質、阿片肽、神經內分泌激素等神經遞質的調節，在PTSD發病中可能有重要意義。

內源性阿片肽通過降低CRF、去甲腎上腺素、多肽類物質等應激相關的神經調質活性，在CNS神經可塑性調節、學習和記憶形成與行為調控中發揮重要的作用。研究表明，應用嗎啡可引發藍斑中去甲腎上腺素能神經元阿片受體超極化，減少藍斑神經元的放電頻率和去甲腎上腺素的釋放。阿片肽還可通過抑制杏仁核神經元對應激刺激的反應性；在學習行為后立即給予阿片肽可通過減少杏仁核去甲腎上腺素的釋放而引起長時程記憶障礙，而應用阿片肽拮抗劑可通過增加去甲腎上腺素的釋放而增強記憶。因此，在創傷性事件后早期應用阿片肽可能可通過減少去甲腎上腺素能神經元活性，阻斷警覺性增高相關的聯合記憶，減少與過度覺醒和閃回癥狀相關的兒茶酚胺類遞質系統的敏感性。

近來研究還發現，急性應激后可導致實驗動物中樞神經系統乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）釋放短暫增多，當乙酰膽堿酯酶活性下降或被抑制時，可促使Ach在突觸間持續作用，在毒蕈堿類乙酰膽堿受體介導下，觸發相關核轉錄基因啟動，誘導c-Fos等產生，導致可持續更長時程的神經可塑性改變，最終可能引發實驗動物PTSD樣精神與行為異常。

同時，近年來分子遺傳學研究還進一步揭示，PTSD可能與5-羥色胺轉運體（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）基因、多巴胺受體（DRD2）基因、多巴胺轉運體（DAT）基因、糖皮質激素受體基因、GABA受體基因、載脂蛋白E（apolipoproteins E，Apo E）基因、腦源性神經營養因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）基因和神經肽Y基因等有關。

上述研究揭示，HPA軸神經內分泌改變與興奮性氨基酸及NMDA受體、GABA及GABA _A受體、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）及CCK _β受體、多巴胺能系統、腎上腺素與去甲腎上腺素等兒茶酚胺類遞質、糖皮質激素及其受體、鹽皮質激素及其受體，以及其他一些CNS神經遞質和內源性活性肽及其受體，相互交匯，互為制約、協同，共同參與了許多CNS重要生理功能和病理生理過程，在PTSD的發生發展中有重要意義，但這些神經內分泌改變可能只是眾多引發、促使或導致PTSD發生、發展或加重機制“網”中的某些環節、途徑，甚至結果，相關具體作用與機制仍待進一步探討和明確。