第八節 創傷后應激障礙動物實驗模型的不足與前景
一、創傷后應激障礙動物模型的特點和不足
心理應激是指機體通過認知、評價而感覺到應激原的威脅時引起心理生理功能改變的過程。心理應激與疾病的關系以及心理應激的發生機制是當前醫學界研究的熱點,國內外各學科各專業的科研人員對此從許多方面進行了探討和總結,取得了一定的進展和成果。然而,由于心理應激的強度和特征取決于個體對環境或信息的評價以及由此而引起的情緒反應,因此在動物模型的設計和評價方面存在較大的難度。
利用實驗動物模型對心理應激機制及其對人體免疫和神經內分泌、對學習記憶及對各類心身疾病發病的影響進行研究,已成為公認。在實驗動物的選擇上,目前在醫學心理學研究中常被選用制作模型的動物主要有小鼠、大鼠、猴等,其中又以Wistar大鼠、SD(Sprague-Dawley)大鼠為主。這是因為大鼠行為表現多樣,情緒反應靈敏,適應環境能力強,可人為喚起或控制其動、視、觸、嗅等感覺,神經系統反應方面與人有一定相似,從而適宜作為行為學及行為異常的研究。
由于人類疾病創傷后應激障礙的病因和發病機制復雜而多樣,缺乏有效的診治對策,動物模型有很大的用武之地。但選擇和應用動物模型必須要了解,模型動物中患有自發或人工誘發的創傷后應激障礙疾病,其疾病與人類對應的病種有某些相似之處,但兩者永遠不可能完全相同。因此,判明其相似之處和相異之處,并給予科學解釋和驗證,其結果有益于人類疾病的診治。另外,創傷后應激障礙疾病模型是相對于動物健康生理模型而言的,研究者需要熟悉動物生理模型的研究結果,才可能對模型承載的創傷后應激障礙加以明確的界定,不至于模棱兩可、似是而非,令人難以定論。
綜上可見,創傷后應激障礙動物模型已建立多種,每一種模型均不能完全模擬臨床創傷后應激障礙的癥狀、病理過程。在實驗中采用何種模型,可根據研究目的選擇適當方法制造創傷后應激障礙動物模型。實驗動物模型的開發、建立和應用在一定程度上影響創傷后應激障礙成果的確立和水平的高低,我們相信,隨著技術水平的發展,實驗動物模型也更理想,更加達到量化標準。
國內外的對于大小鼠創傷后應激障礙模型的應用,充分說明創傷后應激障礙模型構建的必要性。能夠模擬并且很好地反映創傷后應激障礙癥狀的動物模型,能夠為創傷后應激障礙的診治提供較為有利的研究工具。目前,動物模型仍沒有一個明確的界定,為此,創傷后應激障礙動物模型構建的研究任務,仍然需要研究者在目前模型的基礎上,開發更為理想的模型。
二、創傷后應激障礙動物模型的發展工作展望
創傷后應激障礙的臨床表現多種多樣,主要包括創傷經歷再體驗、情感麻木與回避行為、過度覺醒、易激惹等癥狀。由于臨床癥狀在創傷后應激障礙的發病機制、診斷與治療研究中有至關重要的作用,因此建立較好的反應創傷后應激障礙臨床表現的動物模型具有重要意義。理想的創傷后應激障礙模型的要求是:①表象上的有效性:短期應激原刺激可誘導相應癥狀產生,具有劑量依賴性,可持續存在甚至隨著時間而增強,同時具有對創傷線索的反應性增強,過度覺醒以及情感麻木和社會回避等表現的創傷后應激障礙的核心特征,可根據此特征判斷動物的損傷或恢復情況。②可預測性:動物的核心癥狀可對普通藥物的治療產生反應。③實用性:所采用的應激原可在強度上進行系統調節,不會誘導產生適應性,同時可通過對動物進行反復的行為學檢測以區分是長時間消退改變還是長時間適應改變。但由于采用不同刺激條件制備的創傷后應激障礙動物模型其核心特征的表現形式和程度不完全相同,所以目前沒有一個創傷后應激障礙動物模型可以滿足以上所有的要求。
至今各種創傷后應激障礙動物模型紛紛在創傷后應激障礙研究中發揮著重要的作用,但為了推動實驗醫學和比較醫學的進步,以期待有效解決創傷后應激障礙所有的診治問題,此項工作仍有很大發展空間,我們要繼續的道路依舊漫長。根據現狀,我們對于今后創傷后應激障礙動物模型研究工作進展包含種種期望。
1.人類各種原因導致的創傷后應激障礙疾病都有適合的創傷后應激障礙動物模型 目前我們距離這一目標還很遠,有待于眾多研究者加強協作、共同努力。為此,我們應當考慮如何展開組織、協調、合作、規劃和規范化工作。盡管建立了創傷后應激障礙動物模型并不意味著能立即解決其診治問題,但擁有了模型是邁出了解決問題的第一步。
2.加大對非傷害刺激性創傷后應激障礙動物模型研究開發工作的力度 目前傷害性刺激模型的數量遠多于非傷害性刺激動物模型的數量,如電擊、饑餓等。兩者在應用上各有長處和短處,不應偏廢一方。
3.創傷后應激障礙動物模型不應僅僅局限在實驗室中常用的幾種品系的大鼠和小鼠上,雖然它們在研發和應用創傷后應激障礙模型工作中,已經給人類提供了大量的材料。我們應當擴大視野,關注更多的動物種類和品系,也許能有新的發現,提供新知與新的診治手段的可能性,也可能為發明新的創傷后應激障礙動物模型提供研制線索。面對工作難度的增大,更需要加強多方合作。
4.致力于研發中醫藥對創傷后應激障礙動物模型的診治作用。目前關于創傷后應激障礙動物模型的中醫藥學方面的研究太少,或許能從此方面獲得較大的突破。中醫學源于中國,我們具有本土優勢,應當在創傷后應激障礙動物模型方面的應用上投入更大精力。中醫藥的科學化、現代化并不等于全盤西化。如果我們艱苦求索,在這方面的的創新的可能性空間很大。中醫藥學中的整體觀和創傷后應激障礙模型研制與應用中的突出的整體性不謀而合,有利于兩者的進步。
5.創傷后應激障礙動物模型的研發工作應適應臨床疾病診治工作中的醫學模式的轉變,即從生物醫學模式轉向生物-心理-社會醫學模式。解決這一問題需要創新,目的是在研發和應用創傷后應激障礙動物模型時,利用社會化的動物種群,考慮到動物患病及其診治的心理和社會因素,才能全面切合人類疾病診治過程的實際。
關于創傷后應激障礙的研究,在國內外都備受關注。研究者們從不同角度各個方面不斷進行著探索,也得到了很多有實際指導意義的結果,對于其研究起到了一定的推動作用。但是,創傷后應激障礙發生發展的具體機制,尚不十分清楚。要明確其機制,還需要研究者在基礎研究方面不斷深入,充分把握現有的模型資源及研究技術,發覺更多更令人振奮的結果,為臨床工作者提供更多、更細致的關于其發生、發展的機制,進而為這方面的臨床診治提供強有力的基礎支持。動物行為學模型的建立能夠為研究者提供良好的在體研究模型,這類模型應該能夠模擬創傷后應激障礙的部分癥狀,令研究者充分把握創傷后應激障礙的表型,進而利用此類模型深入的研究疾病發生、發展的內在機制。目前,存在的創傷后應激障礙動物模型,在不同層面上各領風騷,如何才能將這些模型很好的結合起來為此類疾病的研究搭建更為廣闊的研究平臺,是各位研究者們面臨的嚴峻問題。這就涉及神經內分泌及影像學、分子生物學等手段的充分應用,這些研究手段的應用,讓研究者在深層次上理解其發生、發展的緣由,只有讓這些研究手段成為研究者手中強有力的探索工具,才能讓該領域的研究不斷深入,從微觀到宏觀,又從宏觀來把握微觀,得到的研究結果環環相扣,真實可靠,才能給創傷后應激障礙患者的康復提供美好的前景。在未來,隨著各種研究技術的不斷進步發展,對于創傷后應激障礙的研究將會越來越深入,其發生、發展的機制將會在研究者的不懈努力中,逐漸呈現在各位面前,結合臨床醫生對于患者的把握,相信,創傷后應激障礙的基礎研究,將會為其診療及防治提供強有力的數據保證,為患者重新回歸社會搏來黎明前的曙光。
(郁 可 吳海靜 王慶松)