人類疾病動物模型是現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展過程中出現(xiàn)的一個里程碑式的重大進步。動物模型是指為生物醫(yī)學建立的，具有人類疾病模擬性表現(xiàn)的動物疾病模型和相關的模型系統(tǒng)材料。動物模型是用生物醫(yī)學或者生物工程手段在動物身上造成或模擬疾病的相關狀態(tài)，它可以系統(tǒng)全面地反映疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，也可以體現(xiàn)某個系統(tǒng)或局部的特征變化。

人類疾病動物模型主要的特征是對人類疾病某些功能、代謝、結構、行為、病理等特征進行模擬。建立各種人類疾病的實驗模型是比較醫(yī)學中重要的研究手段，特別是對于那些在人體上無法完成的實驗更有價值。動物模型或模型系統(tǒng)具有人類疾病模擬性表現(xiàn)，可提供有實驗研究價值的替代物，包括整體動物、細胞、各種培養(yǎng)物以及實驗動物模型的計算機模型系統(tǒng)。

回顧人類的醫(yī)學發(fā)展史，疾病動物模型在醫(yī)學發(fā)展中的貢獻非常突出。18世紀英國人Jenner報道了人類通過感染牛痘后能避免感染天花；19世紀法國人Pasteur成功利用狂犬疫苗保護人類免受狂犬病毒襲擊，德國人Koch利用炭疽小鼠提出了疾病的病原學理論“Koch法則”；20世紀初Ellerman和Bang通過實驗性雞紅細胞增多癥提出了腫瘤的轉染因子學說。直至20世紀60年代，“動物模型”這個概念正式提出，各國研究工作者在國際上成立了各種團體，致力于動物模型的開發(fā)與研究。動物品系、自發(fā)性動物模型和誘發(fā)性動物模型不斷得到開發(fā)，大型動物的小型化研究，特別是針對遺傳性疾病、腫瘤等方面的研究的動物模型取得了巨大的進展，大大促進了醫(yī)學及生物學的發(fā)展。僅1982年《動物模型錄》記錄的自發(fā)性疾病動物模型近1300種，誘發(fā)性動物模型達到2700種。隨后轉基因技術不斷發(fā)展，轉基因小鼠、轉基因兔、轉基因豬等紛紛出現(xiàn)，利用轉基因技術可以復制出人類疾病模型，并將顯性致病基因分離并明確其功能。雖然目前轉基因技術還有局限性，但相信隨著日益完善，各類人類疾病模型均可在實驗動物中得到復制。

我國的人類疾病動物模型研究起步較晚，但目前國內各高校和醫(yī)療研究機構均相繼成立了實驗動物研究機構，實驗動物疾病模型研究得到了迅速發(fā)展，現(xiàn)在已積累了超過2000種以上的人類疾病動物模型。

人類疾病動物模型是現(xiàn)代醫(yī)學、生物學研究領域的一個重要工具。利用動物模型能使科研工作者深刻的認識疾病的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律，并為防治疾病提供十分重要的實驗材料，對人類疾病的診斷、預防、治療和明確發(fā)病機制都有著極其重要的作用。

人類疾病的發(fā)展非常復雜，以人本身作為研究對象來探討疾病的發(fā)展機制，推動醫(yī)學的進步是非常緩慢的，而且臨床經(jīng)驗的積累不僅受時間空間局限，也受倫理和道德的約束。而借助于動物模型的間接研究，可以有意識地改變那些在自然條件下不可能或不易排除的因素，在較短的時間內獲得大量具有可比性，并能得到從人體不易獲得的有價值的疾病材料，以便更準確地觀察模型的實驗結果并與人類疾病進行比較研究，有助于更方便，更有效地認識人類疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律。長期以來，醫(yī)學的研究往往依賴于使用動物模型作為實驗假說和臨床假說的基礎。通過應用動物模型復制出人類的各種疾病及生命現(xiàn)象，進而推論到人類，探索人類生命的奧秘，控制人類的病痛與衰老，延長人類的壽命。因此，動物模型的應用是現(xiàn)代醫(yī)學研究中的極為重要的實驗方法和手段，其在醫(yī)學研究中發(fā)揮著巨大的作用，越來越受到研究者們的重視。

現(xiàn)代醫(yī)學研究中，動物模型作為人的替身，可以在人工設計的條件下進行實驗，并對研究結果進行全面評價和分析，以了解疾病因素在人體身上可能引發(fā)的反應。例如各種治療藥物、生物制品和日常化妝品等在正式使用前，都需要在動物身上完成安全性評價及“三致”試驗，以保證使用人的安全。同時臨床上某些如中毒、外傷、腫瘤等疾病以及行為學和心理學等研究，由于社會道德倫理方面的原因，不能在人體進行試驗，可選擇相應的動物模型開展研究。除了克服人類疾病研究中常遇到的倫理道德和法律限制外，還可采用某些不能用于人類研究的方法，由動物承擔實驗風險，進而為人類疾病的診斷和治療服務，進一步提高人類的健康水平。

平時臨床少見的放射病、烈性傳染病、戰(zhàn)傷等疾病，可根據(jù)實驗目的要求，在實驗室隨時復制出該類疾病的動物模型，滿足研究所需。還有一些代謝性、免疫性疾病在臨床上發(fā)病率低，研究人員可有意識的選用發(fā)病率高、類似人類疾病的動物種群制作動物模型以供研究工作。另外面對腫瘤、類風濕等發(fā)展速度緩慢、潛伏期長、病程漫長的疾病，如果以人類為模板，需要兩代或幾代人的觀察研究，因此可以選擇生命周期較短的動物，可在短時間內進行兩代或幾代的觀察。通過動物模型可有效克服研究上述人類疾病的不足之處。

臨床上的疾病大多數(shù)都是比較復雜的，患者通常同時患有幾種疾病，即便是僅患一種疾病，也存在年齡、性別、體質、遺傳與社會因素的差異，進而導致不同的疾病發(fā)生、發(fā)展形式。而動物模型研究過程中，根據(jù)動物品種、性別、年齡以及復制的時間、方法、途徑等進行選擇和分組，選擇單一的影響因素，排除其他因素的干擾，使得實驗的結果更加準確。

面對臨床上很難在短期內獲得大量某種疾病的定性材料的困難，動物模型不僅在群體數(shù)量上可以滿足要求，而且還能通過藥物或移植細胞的方法，限制可變因素，在短時間內獲得大量能夠再現(xiàn)疾病演變過程，具有較強可比性，擁有良好可重復性的實驗材料。

臨床從病患身上獲取疾病的相關資料，在數(shù)量和種類上都有著很大的局限性。而動物模型作為人體疾病的“模型”，除了可以非常貼切的再現(xiàn)人體疾病的各種特征外，還有利于簡化操作過程，按時采集研究所需的各種與疾病相關的樣品，如組織器官、細胞、血液、尿液，甚至是基因等，甚至可通過及時或分批處死動物后完成采集，以便了解疾病模型動物異常反應的全過程，達到實驗的目的，這明顯優(yōu)于臨床研究。另外，小型動物模型具備個體小、生命周期短、對疾病治療反應靈敏等特征，實驗動物向小型化發(fā)展的趨勢，進一步便于研究者的實驗操作和管理。

目前許多致病因素不僅導致人類發(fā)生疾病，也能引起動物發(fā)病，其臨床表現(xiàn)各有特點。通過兩者間的比較研究，可觀察到同一致病因素在不同機體上引起的各種損傷，并進行類比推演。因此，動物模型可以使研究工作升華到立體水平來揭示某種疾病的本質，更有利于解釋在人體上所發(fā)生的一切病理變化，更有利于對疾病本質獲得全面的認識。臨床研究難免帶有一定的局限性，而動物模型可以細微觀察環(huán)境和遺傳因素對疾病形成、發(fā)展的影響，對全面認識疾病的本質有重要意義。因此，利用動物模型研究人類疾病，可克服人體作為醫(yī)學研究對象的局限性，如倫理道德限制、耗時長、投資多、研究難度大、干擾因素多等缺陷，成為醫(yī)學科學研究中必不可少的重要研究方法和手段，也是實驗研究、比較醫(yī)學研究的核心內容。

動物模型的最終目的是為了防治人類疾病，因此模型研究結果的可靠性取決于模型與人類疾病的相似或可比擬的程度。因此一個理想的人類疾病動物模型應具備以下特征。

復制的動物模型應盡可能的和人類疾病具有相似性，并有人類疾病的病理變化，最好能找到與人類疾病相同的動物自發(fā)性疾病；其次在復制動物模型的實驗方法上不斷探索改進，尋找最相似的構建模型的方法；另外在觀察指標方面也應加以周密的設計。動物模型與人類疾病的相似性，是判斷動物模型實用價值的基礎，即動物所表現(xiàn)出的病態(tài)與人類的病理變化相比較，兩者越相似，研究結果則越可信。

理想的人類疾病動物模型應該是可重復的，也應該是可標準化的，否則無法進行應用研究。為了增強動物模型復制的可重復性，在設計的時候應盡可能選用標準化實驗動物，同時在標準化動物實驗設施內完成動物模型復制工作。同時在其他的因素上也應當保持一致性，包括選用動物的品種、品系、年齡、體重、健康狀況、飼養(yǎng)管理等；實驗環(huán)境及條件、季節(jié)、晝夜節(jié)律、應激、實驗方法和步驟等；試劑和藥品的廠家、批號、純度、規(guī)格；給藥的劑型、劑量、途徑和方法；所用儀器的型號、靈敏度等；甚至還包括實驗者的操作技術、熟練程度等因素。

設計復制人類疾病動物模型，應盡量考慮能在臨床應用和便于控制其疾病的發(fā)展，以便開展研究工作。例如有些因素可對動物起作用，但對人類無效；或者有些動物對于致病因素特別敏感，極易死亡，這些都不適于用作復制動物模型。設計動物模型時，應盡量考慮該模型的普遍適用性，如既可研究機制，也可用于研究治療手段。同時動物模型的可控性不僅能控制模型發(fā)生程度的強弱，還能控制動物模型發(fā)生的典型性，在建造模型的時候，可人工控制某些條件，突出疾病的主要矛盾加以研究。

復制的動物模型應力求可靠地反映人類疾病，特異的反映該種疾病或某種結構、代謝、功能的變化，同時具備該種疾病的主要癥狀和體征，并可通過檢測得以證實。易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應病變的動物、易產生與復制疾病相混淆的疾病或臨床癥狀的動物都不宜選用。另外動物的背景資料要完整，實驗動物合格，生命周期要滿足實驗要求。

設計復制動物模型，應盡量做到方法易于執(zhí)行和合乎經(jīng)濟原則。許多小動物如大鼠、小鼠等可以復制出十分近似人類某些疾病的動物模型，并且容易做到遺傳背景明確，微生物等級可控，性狀顯著且穩(wěn)定，種類可任意選擇，數(shù)量大，來源方便，價格低廉又便于飼養(yǎng)管理，因此在模型設計、選擇模型復制方法和檢測指標上，應盡可能的選擇小動物。

美國精神障礙診斷統(tǒng)計分類手冊（第4版）將創(chuàng)傷后應激障礙（posttraumatic stress disorder，創(chuàng)傷后應激障礙）分為3個月以內的急性型與3個月以上的慢性型，以及延后半年以上才出現(xiàn)的伴延遲起病型。這些癥狀主要表現(xiàn)為對創(chuàng)傷過程的選擇性遺忘和情感麻木，對創(chuàng)傷過程的病理性重現(xiàn)、創(chuàng)傷線索的回避和持續(xù)性的高喚醒。由于創(chuàng)傷后應激障礙患者的痛苦具備長時間、難治愈等特征，尋找解決這類焦慮障礙的方法凸顯重要。

目前對創(chuàng)傷后應激障礙的診斷多采用問卷調查和心理咨詢，而治療則通常采用暴露療法為主的心理治療和SSRI為主的藥物治療，但無法達到很好的預期效果。對于創(chuàng)傷后應激障礙的產生和發(fā)展，以及通用性的治療手段缺乏相關的研究，醫(yī)學界認為這可能與目前對創(chuàng)傷后應激障礙的神經(jīng)生物學機制研究不足有關，人們迫切需要著手解決這個問題。

創(chuàng)傷后應激障礙動物模型是人類疾病動物模型中的一種，建立人類創(chuàng)傷后應激障礙動物模型有利于我們更好的認識創(chuàng)傷后應激障礙的生物學機制和找到高效的治療手段。創(chuàng)傷后應激障礙動物模型主要通過給予動物嚴重的創(chuàng)傷應激，測試動物的行為和生理變化，這些動物在受到創(chuàng)傷應激后表現(xiàn)出與創(chuàng)傷后應激障礙患者相似的行為生理特征，可用于相關生物學機制的研究。其主要表現(xiàn)在下丘腦-垂體-腎上腺軸系統(tǒng)（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）負反饋抑制增加、聽覺驚嚇反應（acoustic startleresponse，ASR）增強、條件性恐懼反應（conditioned fear response）持續(xù)保存、空間記憶受損等。

理想的創(chuàng)傷后應激障礙動物模型應該具備以下特征：①短暫的應激原可以誘導創(chuàng)傷后應激障礙生物和行為后遺癥。②應激原可在劑量依賴行為中誘導創(chuàng)傷后應激障礙樣癥狀。③應激原可誘導隨著傳代可持續(xù)或變得更加顯著生物學變化。④應激原可誘導具有雙向表達潛能的生物行為學改變。⑤對于應激原反應的個體差異可以通過實驗和遺傳學的功能表現(xiàn)，也可以通過兩者之間的相互作用表現(xiàn)。⑥具有合理的理論基礎，對于藥物反應的預測性。

另外，對于創(chuàng)傷后應激障礙動物模型的觀測方法主要通過傳統(tǒng)的行為學觀察。這類方法主要通過直接觀察動物習性改變，人工記錄等方式進行，但直接觀察和手工記錄存在客觀性差，標準量化不夠準確，對實驗人員素質要求高、標準不統(tǒng)一及費時費力等缺陷，同時對數(shù)據(jù)結果的統(tǒng)計分析過程中，對各指標間的相互影響和內在關系也不能充分揭示，特別是在應激性精神創(chuàng)傷等方面的研究中，行為學檢測容易造成實驗動物的“二次干擾應激反應”。因此，理想的動物觀察應該是①減少觀察過程中的干擾性；②自動化程度高，增加工作效率；③可根據(jù)情況同步記錄多種定量化的行為學指標；④對采集數(shù)據(jù)進行深入分析，易于發(fā)現(xiàn)新穎有說服力的行為學新指標；⑤容易建立檢測標準，排除人為主觀因素的干擾；⑥可以將生理參數(shù)與行為學指標結合起來同步記錄分析。